Способ получения производных хинолиндиона Советский патент 1991 года по МПК C07D215/22 A61K31/47 A61P29/00 

Изобретение относится к способам получения новых производных хинолиндионов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения - синтез новых соединений в ряду производных хинолиндиона, по своим жаропонижающим, обезболивающим и противовоспалительным свойствам превосходящих структурный аналог, обладающий теми же свойствами.

Пример 1. 1-Фенил-7,8-дигидро- 2,5(1 Н,6Н)-хинолиндион.

а) Сложный этиловый эфир 1-фенил-7,8- дигидро-2,5(1Н,6Н)-хинолиндион-3-карбон - свой кислоты.

43 г (0,2 моль) 2-фениламиноМетилен- циклогексан-3,3-диона растворяют при 80°С в 150 мл сухого диметилформамида. После добавки 29,2 г сложного этилового эфира циануксусной кислоты каплями прибавляют в течение 10 мин раствор 20 г (1,78x0,2 моль) гидроокиси калия в 200 мл абсолютного этанола, причем реакционная смесь нагревается дро начала кипения. При этом образовавшийся промежуточный тет- рагидрокумаринон взаимодействует с первичным амином, отщепляемым в результате реакции диона с эфиром циануксусной кислоты. Затем дополнительно перемешивают в течение 5 мин при 80°С, охлаждают до 15°С, вливают в 1000 мл воды и добавлениО

о о ел

00

со

м концентрированной соляной кислоты усанавливают значение рН 1,0. Выдерживат в течение ночи v получают розовые ристаллы, которые отсасывают и высушивают.

Т. пл. 254°С (разложение), выход 36,9 г 59,3% оттеор.}.

б)1-Фенил-7,8-дигидро-2,5(1Н,6Н)-хи- ноликдион-3-карбоновая кислота.

61,7 г (0,2 моль) сложного этилового фира 1 фенил-7,8 дигидро-2,5(1Н,6Н)-хи- нолиндион-3-карбоновой кислоты в 750 мл н. соляной кислоты в течение 43 ч перемешивают при комнатной температуре. Белый кристаллизат отсасывают от немного флуоресцирующего раствора и высушивают.

Т, пл. 270°С, выход 52,2 г (92,1% от теор.),

в)1-Фенил-7,8-дигидро-2,5(1 Н,6Н)-хи- нолиндион.

К 33,0 г (0,12 моль) 1-фенил-7,8-дигидро- 2,5(1 Н,6Н)-хинолиндион-3-кар6оновой кислоты добавляют порошковую медь и декарбоксилируют при 140°С в среде хино- лина, К реакционной смеси прибавляют 800 мл петролейного эфира и выделившийся серо-бурый продукт реакции отсасывают и подвергают хроматографии па колон нес си- лмкагелем, используя в качестве элюента сложный этиловый эфир уксусной кислоты.

Т. пл. 147-149,2°С, выход 21,3 г (76,6% от теор.).

Пример 2, 1-(4-Хлорфенил)-7,8-дигид- ро-2,5(1 Н,бН)-хинолиндион,

Продукт получают аналогично примеру 1 путем этерификации 2-(4-хлорфенил)-ами- нометилен-циклогексан-1,3-диона и последующего омыления и декарбоксилирования полученного таким образом сложного этилового эфира 1-(4-хлорфенил)-7,8-дмгидро- 2,5(1Н,6Н)-хинолиндион-3-карбоновой кислоты.

Т. пл. 196-199,5°С, выход 60,4% от теор.

Пример 3, 1-(4-Метилфенил)-7,8-ди- гидро-2,5(1 Н,6Н)-хинолиндион.

Продукт получают аналогично примеру 1 путем этермфикации 2-(4-метилфенил)- аммнометилен-циклогексан-1,3-диона и по- следующегоомыленияи

декарбоксилирования полученного таким образом сложного этилового эфира 1-(4-ме- тилфеиил)-7,8-дигидро-2,5(1Н,6Н)-хинолин дион-3-карбоновой кислоты,

Т. пл. 192-194°С, выход 53,3% от теор.

Пример 4.1-(4-Метоксифенил)-7,8-ди- гидро-2,5(1Н,бН}-хинолиндион.

Продукт получают аналогично примеру 1 путем этерификации 2-(4-метоксифенил)- аминометален-ц(/ клогексан-1,3-диона и последующегоомыленияи

декарбоксилирования полученного таким образом сложного этилового эфира 1-(4-ме- токсифенил)-7,8-дигидро-2,5(1Н,6Н)-хинол индион-3-карбоновой кислоты. Т, пл. 164-166°С, выход 28,6% от теор.

Пример 5. 1-(2-Метоксиэтил)-7,8-ди- гидро-2,5(1 Н,6Н)-хинолиндион.

а)Сложный этиловый эфир 7,8-дигидро- 5-оксо-(6Н)-кумарин-3-карбоновой кислоты.

0 33,6 г (0,3 моль) 97%-ного 1,3-циклогек- сандиона растворяют в 500 мл диметилфор- мамида и, охлаждая льдом, прибавляют 33,7 г (0,3 моль) трет-бутилата калия. Затем в течение 20 мин добавляют 50,75 г

5 (0,3 моль) сложного этилового эфира этоксиметиленциануксусной кислоты, растворенного в 100 мл диметилформамида, - причем температуру поддерживают между 15 и 20°С. Этот раствор в течение ночи пе0 ремешивают при комнатной температуре, затем подают на смесь 750 г льда и 320 мл 2н. соляной кислоты и в течение 20 мин перемешивают. Затем экстрагируют 5 раз 100 мл сложного этилового эфира уксусной

5 кислоты. Органическую фазу 5 раз промывают насыщенным раствором хлорида натрия и сгущают.

Выход 65,9 г (93% от теор).

б)Сложный этиловый эфир 1-(2-меток- 0 сиэтил)-7,8-дигидро-2,5(1Н,6Н)-хинолинди-он-3-карбоновой кислоты.

23,6 г (0,1 моль) сложного этилового эфира 7,8-дигидро-5-оксо-(5Н)-кумарин-3-кар- боновой кислоты растворяют в 40 мл

5 этанола и при комнатной температуре каплями прибавляют 7,5 г (0,1 моль) 2-метокси- этиламина, растворенного в 20 мл этанола. Выделяется осадок, который в течение дальнейших 2 ч перемешивают. Реакционную

0 смесь сгущают, осадок отсасывают, растворяют в 500 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и фильтруют на колонне с силикагелем,

Выход 14,3 г масла (48% от теор.).

5 в) 1-(2-Метоксиэтил)-7,8-дигидро- 2,5(1Н,6Н) -хинолиндион.

21,9 г (0,375 моль) тонкопорошкового хлорида натрия суспендируют в 2,7 мл воды и 60 мл диметилсульфоксида. Затем порци0 ями добавляют 11,0 г (0,375 моль) сложного этилового эфира 1-{2-метоксиэтил)-7,8-ди- гидро ДШ.бЬО-хинолиндион-З-карбонов ой кислоты. Реакционную смесь в течение 6 ч перемешивают в горячей (190°С) масляной

5 бане. По окончании выделения двуокиси углерода суспензию подают на 300 г льда. Затем раствор трижды экстрагируют 150 мл хлороформа. Органические фазы 5 раз промывают 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и

упаривают на ротационном испарителе. Затем хроматографируют на колонне с силика- гелем (растворитель: сложный этиловый эфир уксусной кислоты - метанол в соотношении 15:1).

Т. пл. 119-121°С, выход 3.0 г (36% от теор.).

Аналогично примерам 1-5 получают также следующие соединения:

1-{2-Оксиэтил)-4-метил-7,8-дигидро-2,5 (1Н,6Н)-хинолиндион, т. пл. 111-112°С;

1-{2-Метоксиэтил)-4-метил-7,8-дигидр- о-2,5(1Н,6Н)-хинолиндион,т. пл. 105-107°С;

1-Изопропил-4-метил-7,8-дигидро-2,5 (1Н,6Н}-хинолиндион, т. пл. 89,5-90,5°С;

1-н-Бутил-4-метил-7,8-дигидро-2,5(1Н, 6Н)-хинолиндион, т. пл. 58,5-60°С;

1-Метил-4-трифторметил-7,8-дигидро- 2,5(1 Н,6Н)-хинолиндион, т. пл. 98-99°С;

4-Этил-7,8-дигидро-2,5(1Н,6Н)-хиноли- ндион, т. пл. 218-220°С;

1-Метил-4-этил-7,8-дигидро-2,5(1Н,6Н) -хинолиндион, т. пл. 102-103°С;

4-Фенил-7,8-дигидро-2,5(1Н,6Н)-хино- линдион, т. пл. 278-281°С;

1-Метил-4-фенил-7,8-дигидро-2,5(1Н, 6Н)-хинолиндион, т. пл. 164-165°С;

1-Этил-4-метил-7,8-дигидро-2.5(1Н,6Н) -хинолиндион, т. пл. 97-98°С;

1-Пропил-4-метил-7,8-дигидро-2,5(1 Н, 6Н)-хинолиндион, т. пл. 108-109°С;

1-Изопропил-4-метил-7,8-дигидро-2,5. (1Н,6Н)-хинолиндион, т. пл. 89,5-90,5°С;

4-Этил-1-метил-7,8-дигидро-2,5(1Н.6Н) -хинолиндион, т. пл. 102-103°С;

1,4-Диэтил-7,8-дигидро-2,5(1 Н,6Н)-хи - нолиндион, т. пл. 65-70°С;

1-(2-Оксиэтил)-7,8-дигидро-2,5(1Н,6Н}- хинолиндион,т. пл. 145-148°С;

1-{3-Метоксипропил)-7,8-дигидро-2,5 (1Н,6Н)-хинолиндион, т. пл. 98-102°С;

1-Пропил-7,8-дигидро-2,5-(1Н,6Н)-хино- линдион, т. пл. 69-70°С;

1-Изопропил-7,8-дигидро-2,5(1 Н,6Н) - хинолиндион, т. пл. 110-112°С;

1-Бутил-7,8-дигидро-2,5(1Н,6Н)-хинол- индион, т. пл, 64-70°С;

1-(2-Метилпропил)-7,8-дигидро-2,5(1Н, 6Н}-хинолиндион, масло, значение ,65 (силикагельные пластинки марки SILG/UV 254 фирмы Махерей-Нагель, растворитель: хлороформ - этанол в соотношении 19:1);

1-Тетрагидрофурфурил-7,8-дигидро-2, 5(1Н,6Н)-хинолиндион, масло, значение ,58 (силикагельные пластинки марки SIL-G/UV фирмы Махерей-Нагель, растворитель: хлороформ - этанол в соотношении 19:1);

1-Циклогексил-7,8-дигидро-2,5(1Н,6Н) -хинолиндион, т. пл. 162-163°С;

1-Аллил-7,8-Дигидро-2,5(1 Н,6Н)-хинол - индион, т. пл. 115 117°С;

1-Пропаргил-7,8-дигидро-2,5(1Н,6Н)-хи нолиндион, т. пл. 208-210°С;

1-Метоксикарбонилметил-7,8-дигидро- -2,5(1Н,6Н)-хинолиндион,т. пл. 129 130°С:

1-Карбоксиметил-7,8-дигидро-2,5(1Н, 6Н)-хинолиндион. т. пл. 238-240°С (разложение);

1-Метил-7,8-дигидро-2,5(1Н,6Н)-хинол- индион, т. пл. 92-94°С;

4-Метил-7,8-дигидро- 2,5(1 Н,6Н)-хино- линдион, т. пл. 98-99°С.

1.Исследование действия против боли от воспаления у крыс осуществляли методом Рандалла и Селитто. Испытуемые вещества вводили с помощью желудочного зонда крысам-самцам весом 100-130 г в растертом в 1 %-ной метилцеллюлозе(1,0 мл/100 г животного) виде по истечении 90 и 135 мин соответственно после подкожного введения дрожжей. По истечении 90 и 45 мин соответственно после введения различных доз измеряли порог боли. По анализу линейной регрессии определяли эффективную дозу ЭДбо, т. е, дозу, которая обеспечивает повышение порога боли на 50%.

В табл. 1 приведены результаты опыта.

Сравнение данных табл. 1 свидетельствует о лучшей активности полученных соединений А-Б по сравнению с известными X-Z.

2.Испытание действия против тепловой боли у мыши осуществляли методом Чена и Бекмана. Мышам-самцам со средним весом 20 г с помощью желудочного зонда давали испытуемые вещества в растертом в 1 %-ной метилцеллюлозе (0,1 мл/10 г животного) виде. По установленному после введения веществ в различных дозах продлению индивидуального реакционного времени определяли путем анализа линейной регрессии эффективную дозу ЭДюо, т. е. дозу, приводящую к удвоению времени реакции.

В табл. 2 даны результаты опыта.

Сравнение данных табл. 2 свидетельствует о лучшей активности полученных соединений по сравнению с известными.

3.Испытание действия против механически вызванной боли осуществляли методом Хаффнера, заключающимся в приложении клеммы к хвосту. Мышам-самцам весом 19 и 24 г давали испытуемые вещества в растертом в 1 %-ной метилцеллюлозе (0,1 мл/10 г животного) виде с помощью желудочного зонда. После аппликации каждые 30 мин определяли число мышей, у которых отсутствовала реакция на приложение клеммы.

По процентам животных, которые при различных дозах не проявляли болевой реакции, рассчитывали эффективную дозу

ЭД50.

В табл. 3 представлены результаты опы- та,

Сравнение данных табл. 3 свидетельствует о лучшей активности полученных соединений по сравнению с известными.

4. Испытание действия на температуру тела осуществляли на нормотермических крысах весом 120-140 г. Испытуемые вещества давали в растертом в 1 %-ной метилцел- люлозе (1,0 мл/100 г животного) виде с помощью желудочного зонда. По установленному после введения веществ в различных дозах понижению температуры в прямой кишке путем анализа линейной ре- грессии рассчитывали дозу ЭД-1,, т.е. дозу, вызывающую понижение температуры тела на 1,5°С.

В табл. 4 даны результаты опыта.

Сравнение данных табл. 4 свидетельст- вует о лучшей активности полученных соединений по сравнению с известными.

Новые соединения формулы (I) относятся к категории малотоксичных веществ.

Формула изобретения

Способ получения производных хино- линдиона общей формулы

R, О 2 Л

Г

X

где Rt и R2 - водород, Ci-Сз - алкил;

X - метиленовая группа,40

отличающийся тем, что соединение общей формулыQ

У, о

II

где X имеет указанное значение;

YI - водород или вместе с водородом соседней СН-группы означает группу общей формулы

з

N-CR2

где R2 имеет указанное значение;

Ra - Ci-Cs-алкил,

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

R30-CO-CH-CN

где Рз - указанное значение;

Y2 - вместе с водородом соседней СН- группы означает группу формулы

R3o

/

а/

где Ra и Рз имеют указанные значения, когда YI - водород, или Ya - водород, когда YI вместе с водородом соседней СН-группы означает группу формулы

R3

R

,

3

где R2 и RS имеют указанные значения, и получаемое при этом соединение общей формулыR2 о

R3OOC.

О О

где R2. Ra и X имеют указанные значения подвергают взаимодействию с амином общей формулы

45

Н

н

4

где , с последующим гидролизом и де карбоксилированием.

Таблица t

Изобретение касается получения производных хинолиндиона, в частности соединений общей ф-лы CR₂ = CH - C(O) - NR₁ - C = C - C(O) - CH₂ - X - CH₂, где R₁-H или C₁ - C₃-алкил

R₂ (независимо) = R₁, X-метиленовая группа, обладающих жаропонижающим, обезболивающим и противовоспалительным действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений ф-л CH₂ - C(O) - CHY₁ - C(O) - CH₂ - X

R₃ - O - C(O) - CHY₂ - C = N, где Y₁ = H или вместе с атомом водорода соседней "CH"-группы группа ф-лы (R₃)₂N - CR₂*98

R₃-C₁ - C₅-алкил (независимый)

Y₂ = H или вместе с атомом водорода соседней "CH"-группы группа ф-лы R₃ - O - CR₂*98

R₂ и R₃ указаны выше, Y₁ = H или Y₁ вместе с атомом водорода соседней "CH"-группы группа ф-лы (R₃)₂ - N - CR₂*98, где R₂ и R₃ указаны выше. Затем полученный продукт обрабатывают амином ф-лы NH₂R₄, где R₄ = R₁, гидролизуют и декарбоксилируют. Новые вещества малотоксичны и более активны, чем известные. 4 табл.

Таблица 2

гэ

Таблица 3

Таблица А