Изобретение относится к усовер«- шенствованному способу получения (8)-карбоэтокси«КЗ«-фенилпро - пил-(8)-аланил г.1,4«-дитиа«1-7 -азаспиг ро(4,4)нонан-8-(8)-карбоновой кислог- ты, являющейся ингибитором для снижения высокого кровяного давления и кардиососудистых нарушений.
Цель изобретения - снижение грязнения окружающей среды, что дос«- тигается окислением 1«-карбобензйл« окси«-4етидрокси-(8)-пролина комплекс сом трехокись серы - пиридин в ди метилсульфоксиде в присутствии этиламина и двуокисью рутения в при«- сутствии гипохлорита натрияt
Пример 1. (1-(S)-Kap6o- этокси -3«-фенилпропил- (8) -аланил J«- 1,4p-njHTHa« 7 -a3acnHpo(4,4)HOHaH-8(S)- карбоновой кислоты.
1) „ 1«-Бензилоксикарбонил«14«-кето«- -(8)-пролин.
Способ а о 69,5 г 1г ензилоксикар«- бонилтранс«-4«-гидрокси- (8) -пролина растворяются в 94 мл диметилсульфок сида в атмосфере азота при перемети вании при комнатной температуре и в полученный раствор добавляют 188 мл триэтиламина, причем получается фазная смесь.
Затем в течение 40 мин при 20 г- 35°С суспензию в количестве 125 г
Os XI
(
со
U4
комплекса трехокись серы - пиридин добавляют в виде порций в 450 мл этилметилкетона таким образом, чтобы не превышалась температура 35 Со При точный сосуд дополнительно промывают еще с помощью 50 мл этилметилкетона
После того, как при добавлении комплекса трехокись серы «- пиридин возникает слабое нагревание,рекомён - дуется периодически охлаждать водой реакционный сосуд„ Затем в течение 5 ч осуществляют перемешивание при комнатной температуре. При последую - щей технологической операции реак«- ционный сосуд охлаждают ледяной во дои и при 5 «- 20°С при перемешивании в течение мин в этот реак«- ционный сосуд сначала добавляют 200 мл соляной кислоты (10%) и затем при комнатной температуре примешивав ют 200 мл водного раствора хлорида натрия (26%) о Для удаления образо - вавшегося диметилсульфида сильный поток азота пропускают в течение
около 20 мин через реакционный воро Фазы разделяются к нижнюю (водг- ную) фазу (эмульсию) перемешивают с 500 мл этилметилкетонао
В нижнюю (водную) фазу (эмульсию) вплоть до получения прозрачного раст вора добавляют воду и 500 мл этйлг метилкетона при перемешивании,, Этил метилкетоновые фазы соединяют и два раза промывают с помощью 300 мл на сыщенного водного раствора хлорида натрия и затем осушают через фильтг- рат магния, фильтруют и полностью выпаривают под вакуумоме Из получен ного Пг-Чэензилоксикарбонил г-кето
-(З)-пролина еще в течение 1 ч при 70°С/1 торр осуществляют удаление газов
Полученный продукт составляет 47,6 г (72,3% dlh)о Это соединение расплавляется при 95°С„
Способ б« 0,268 г двуокиси рутени при комнатной температуре вводят в колбу. Затем при перемешивании добав ляют 100 мл воды и 240 мл уксусного эфира, причем образуется серо-черная суспензия „ В нее при комнатной темг- пературе в течение 5 мин добавляют по каплям 33,6 мл водного раствора гипохлорита натрия и еще в течение около 30 мин осуществляют перемеши - вание При этом температура возрас« тает до 26°С и можно обнаружить сла бое выделение хлора„
Q Q 5
0 Q
5
5
0
После этого в течение 5 мин до«- бавляют по каплям 100 NUT серной кис«- лотьи В полученную смесь вливают раствор 74,5 г 1 бензилоксикарбонил - «транс -4 --гидрокси-(5)-пролина в 240 мл уксусного эфира (молочномут - ный раствор, который был получен при температуре ванны 50°С) и ойу ществляют еще дополнительную промыв - ку с помощью 120 мл уксусного эфира Затем осуществляют охлаждение с по«- мощью охлаждающей ванны лед - спирт до 2°С После этого при 2 «- 4°С Дог- бавляют по каплям 369,6 мл водного раствора гипохлорита натрия и полученную смесь дополнительно переме«- шивают в течение 3/4 ч при 2°Со Hat- конец, добавляют по каплям 32 мл водного раствора сульфита натрия в течение 10 мин при 2 «- 5°-С (рН 4,4)„ Охлаждающую ванну удаляют и реакг- ционную смесь в течение 1 ч нагре - вают до 1б°Со Реакционная смесь йв«- ляется двухфазным раствором Для раз«- деления загружают 8,0 г обесцвечи - вающего угля, смесь в течение 10 мин перемешивают и фильтруют На фильтре (нутче) осуществляется промывка с помощью 100 мл уксусного эфира и тем с помощью 200 мл воды0 Состоящий из двух фаз фильтрат разделяют на фазы
I
Водную фазу однократно экстраги«- руют с помощью 200 мл уксусного эфи«- ра„ Соединенные фазы уксусного эфира последовательно промывают один раз с помощью 200 мл воды и два раза с помощью соответственно 200 мл наськ щенного водного раствора поваренной соли. Затем к фазе уксусного эфира добавляют 4 г обесцвечивающего угля, в течение 10 мин осуществляют neper- мешивание к фильтрование через фильтр (нутч) с прокладкой из целлюлозных хлопьев„ На фильтре (нутче) осуществ - ляют дополнительное промывание с йог- мощью 120 мл уксусного эфира, фильт - рат сгущается на ротационном испари« теле при 50°С температуры ванны и при вакууме в 11 торр (вакуум, полу«- чаемый с помощью водоструйного на coca) и затем дегазируется при 1 ТОРР
1«-Бензилоксикарбонил -4 -кето-(5)- пролин с TO кти 95°С получают Со«- гласно этому способу с выходом 67,2% dlho
148°С, +24,8° (в метайск
716
пропил - (5)-аланинбенэилэфирполумаг- леат в виде белого твердого вещества с т гаи 127 - 128°С, 0° (в НjO).Р
7 г вышеуказанного полумалеата суспендируют в этилацетате и с мощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия устанавливают зйа чекие рН 80 Органический слой промьк- вают с помощью насыщенного водного раствора хлорида натрия, осушают рез сульфат магния, фильтруют и ВЬР- паривают под вакуумом при комнатной температуре в бесцветное маслос Это масло растворяют в 100 мл этанола, содержащем 0,7 г катализато ра палладий - уголь и при 1,3 атм давления водорода и комнатной температуре гидрируют в течение 2 ч0 Зате осуществляют отфильтровывание от ос«- татка и растворитель выпаривают под вакуумомо Получаются 4 г N-(1-(S)- -карбоэтокси З фенилпропил)-(8)-алаи на в виде твердого вещества с т0пл,. |47 - r. Z6
ле)
5) о N- l (З)-Этоксикарбонилг-Зг-фе - |Нилпропил -(З)-аланин сукцинимидилг- амид в виде масла,,
К раствору 8,9 г (S)-Kap6oc- этокси -З феннлпропил -(З)-аланина и 4,42 г N-гидроксисукцинимида в 64 мл сухого диметилформамида добавляют 7,3 г 1 (Зг-диметиламинопропия)г-З -этил карбондиимид-гидрохлорида и смесь перемешивают в течение 12 ч0 Реакционную смесь вводят в 320 мл ацетата, промывают с помощью 100 мл воды и 100 мл водного раствора ренной соли и осушают над безводным сульфатом магния После выпаривания под вакуумом получают N-Јl (З)-этокси кар б о нилпр опил - (S) -ал а ни н- -сукцинимидил амид в виде масла0
6)„ (5)-Карбоэтоксиг-3 фенил пролил-(3)-аланил1н, 4:-дитиar-7 -aзar cпиpo(4,4)кoнaн-8(S)-кapбoнoвoй кис ЛОТЫо
Полученный согласно стадии 5 Н-Г1-(3)-этоксикарбонилгиЗг-фенилпрог- (3)-алаь«Н -сукцинимидИл амид и 9,6 г полученного согласно стадии 3 1,4-дитка-7-азаспиро(4,4)нонак-8(8)- Р3вдроброг«гида карбоновой кислоты астворядат s 155 мл диметилформамида
и раствор охлаждают до С„ Затем по каплям добавляют 8,9 мл триэтилг- амнна в течение 5 мин и капельную йог
5
5
0
ронку промывают 5 мл диметилформамидас Смесь в течение 16 ч перемешивают при комнатной температуре, выпаривают под вакуумом до 50 мл и разбавляют с по«- мощью 150 мл воды„ Посредством бавления 1 нс соляной кислоты растг- вор устанавливают рН 4,00 Образовав шийся резинообразньй коричневьп1 док 4 раза экстрагируют каждый раз порцией 100 мл этилацетата, экстракты соединяют и затем промывают с помощью 20 мл воды и 20 мгт водного вора поваренной соли, Органическую фазу осушают через безводный сульфат магния и выпаривают, причем получают целевое соединение в виде коричнево го масла.
Для очистки сырьевой продукт (3,3 г) растворяют в 10 мл метанола, вводят в колонну Sephadex (2,5x5,5) и отсюда вымывают с помог- щью метанола Желательные фракции собирают, растворитель выпаривают и получают целевое соединение в виде белой пены Аналитически чистое со«- единение имеет о |± 29,5° (в ноле)„
Пример 2С Гидрохлорид 0 7-Јм-1 (5)-этоксикарбонил -Зг-фенилпрог- пил-(5)-аланилин ,4г-дитиа 7 азаспирог- -(4,4)нонан-8(5)-карбоновой кислоты
Сырой продукт, полученный согласно примеру 1, (27 г, 5,8 ммоль)у растворяют в ацетонитриле (18 мл), добавляют концентрированную соляную кислоту (0,5 мл, 6 ммоль) и помещают затравку После начала кристаллизаг- ции охлаждают в течение 10 ч0 Соби рают кристаллы, промывают холодным ацетонитрилом, затем эфиром и шивают с получением кристаллов, имекг- щих Топл0 176г-178°С (с разложением)
Для рекристаллизации указанного выше продукта растворяют кристаллы (0,5 г) в горячем метаноле (1 мл), разбавляют ацетонитрилом (5 мл) и помещали затравку Охлаждают в ние 10 ч, собирают кристаллы и
5
шивают их с получением соединения, названного выше,, Т пл 176г-178°С, С°0т) (этанол) (аналитичесг- ки чистое вещество)с
Пример 3t Полумалеат 7-TN- 1 (ЗЭ-этоксикарбонил Зг-фенилпропил- (S)-anaHmTj 1,4г дитиа -7«-азаспирог- (4,4)-нонан-8(8)-карбоновой кислоты.
Сырой продукт примера 1 (2,9 г 5,2 ммоль) и малеиновую кислоту
2)„ 7 Бензилоксикарбонил« 1, 4«-диг- тиа -7 -азаспиро(4,4)нонан -8(8)-карбос- новон кислоты
15,7 г 1г-бензилоксикарбонил« -4г- г-кето-(8)-пролин растворяют в 45 мл уксусной кислоты и 45 мл этилацетата и в раствор добавляют 6,2 г 1,2 -этанг- дитиола„ Полученную смесь перемеш№- вают в среде азота Затем добавляют редистиллированный бортрифторидэтерат и осуществляют перемешивание в ние 4 ч,
После этого реакционную смесь дят в смесь 175 мл воды, 120 мл этилацетата и 60 мл эфира
Органическую фазу промывают 3 раза с помощью соответственно 175 мл воды и 150 мл и 50 мл 1 наводного раство - ра бикарбоната натрия„
Водную фазу подкисляют с помощью концентрированной соляной кислоты до рН 1 и два раза экстрагируют с щью эфира (сначала 150 мл, затем 50 мл)о Органическую фазу промывают водным раствором поваренной соли, осушают через сульфат магния и выПаг- ривают под вакуумом, причем получает - ся 7 -бензилоксикарбонилН ,4 дитиа 7 г-азаспиро (4,4) нона н-8 (З)-карбоновой кислоты в виде масла0
3)0 1, 4; Дитиа -7 -азаспиро(4,4) (8)-гидробромид карбоновой кис«- лоты„
Получаемый согласно второй стадии 7с бензилоксикарбонил М , 4t-flHTHa 7 -S3a - спиро(4,4)нонан-8(5)-карбоновой лоты растворяют в 30 мл уксусной кислоты в атмосфере азота при пере мешиваниид Затем 50 мл 23% -ного растг- вора бромистого водорода добавляют в уксусную кислоту и смесь перемешивают в течение 3 ч и, наконец, в течение 5 мин разбавляют с 320 мл эфира0 06 разевавшийся осадок отфильтровывают, два раза промывают с помощью соот ветственно 150 мл эфира и осушают на воздухе, причем получается порошок пурпурного цвета0 Этот сырьевой дукт растворяют в 120 мл кипящего эТа нола, и в раствор добавляют 6 г дарко (Darco) (град )0 После этого осуществляют отфильтровывание в чем состоянии и два раза производят промывку с помощью соответственно 10 мл горячего этанола. Фильтрат бавляют с помощью 300 мл эфира и заг- тем выдерживают в течение 1 4J Обра зевавшийся осадок отфильтровывают и
два раза промывают с помощью ветственно 50 мл эфира и осушают на воздухе Получают 1, 4г дитиа«-7 -азаспи - ро(4,4)нонан-8(8)-гидробромид карбо - новой кислоты в виде кристаллов жевого цвета о
4). N-( 1 (5)-КарбоэтоксигиЗ«-фенил« пр опил-(S)-ала нин о
В пятилитровую колбу, снабженную
магнитной мешалкой, капельной ворон - кой и вводящей трубкой для азота, вводят 190 г S-аланин бензилэфир р толуолсульфоната и раствор 258 г
5 2«-оксо«-4«-фенилбутаноата в 1400 мл этанола Смесь перемешивают в течег- ние 2 ч в среде азота. Затем 17,7 г натрийцианоборгидрина добавляют в течение 90 мин при ервмешивании,
0 Раствор перемешивают в течение ночи и после этого выпаривают под вакуумом при комнатной температуре до полной осушки о Остаток распределяют между 500 мл воды и 2000 мл эфира0
5 Раствор эфира осушают с помощью сульфата магния и фильтруют Затем с помощью 1,3 М хлористого водорода в эфире устанавливают рН 40 Под ваг- куумом удаляют эфир и излишний хло«0 ристый водород при комнатной темпе - ратуре0 Остаток суспендируется в 250 мл эфира и суспензию разбавляют с помощью 750 мл гексана„
Затем надосадочную жидкость каптируют и осуществляют многократ - ную промывку порциями эфира в 300 мл Остаток перемешивают с 300 мл эфира и фильтруют в среде азота, причем получают твердый сырье 0 вой продукт Этот продукт суспенДи руется в эфире и с помощью насыщен-- ного водного раствора бикарбоната натрия устанавливают щелочное значе«- ние рН0 Органическую фазу осушают с
5 помощью сульфата магния, отфильтро - вывают и выпаривают под вакуумом при комнатной температуре, причем получают 135 г N-(l-карбоэтокси -З -фенйл - пропил)-(5)-аланинбензилэфира в виде
0 масла янтарного цвета
Это масло янтарного цвета раство - ряют в 510 мл этилацетата и к растр- вору добавляют горячий раствор 4С,5 г малеиновой кислоты в 895 мл этилаце с тата. Затем осуществляют охлаждение до комнатной температуры и образо«- вавшийся осадок отфильтровывают„После перекристаллизации из этилацетата получают N-JJ (8)-карбоэтокси-3 -фенил(0,7 г, 60 ммоль) растворяют в горяг- чем ацетонитриле (18 мл) и охлаждают в течение 10 ч„ Собирают кристаллы, промывают холодным ацетонитрилом и оставляют сушить с получением названного выше соединения в виде танниро«- ванных кристаллов (1,6 г), аналити«- чески чистое вещество имеет т„ пл„ 124Н26°С, -14,3° (этанол).
Формула из обретения
Способ получения (5)-карбо - этокси«-3 -фенштропил-(8)-аланил «-15
Н , 4«-дитиа 7«--азаспиро (4,4) нонан ЧЗи-хс- -(З)-карбоновой кислоты формулы I
EtOOC И СН3
5--
-г- СЯ
II СООН
о
или ее фармацевтически приемлемых
солей
окислением 1«-карбобензилоксиг 4 -гидрси-(8)-пролина формулы II
(5)-карбоновой кислоты формулы IV
s7 VcooH
XN7 COOBz
отщеплением карбобензоксигруппы бромистоводородной кислотой перевод дят в 1,4«-дитиаг-7«-азаспиро«--(484)нск нан-8(8)-карбоновая кислота-гидробромид формулы V
ГР
s(VcooH
XN7
I H-Br
последнюю обрабатывают М-П-(8)-эт6к«- сикарбонилс+ 3«-фенилпропил -(5)-аланйн«- -ч:укцинидиламидом формулы VI
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 7-[N-1-(S)-карбоэтокси-3-фенилпропил-(S)-аланил]-1,4 -дитиа-7-азаспиро (4, 4) нонан-8-Y-(S)-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей, являющихся ингибитором для снижения высокого кровяного давления и кардиососудистых нарушений. Цель - снижение загрязнения окружающей среды. Получение ведут окислением 1-карбобензилокси-4-гидрокси-(S)-пролина до 1-карбобензил-окси-4-кетопролин комплексом трехокись серы - пиридин в диметилсульфоксиде в присутствии триэтиламина, или двуокисью рутения в присутствии гипохлорита натрия. Полученное соединение обрабатывают этандитилом в присутствии трифторида бора с последующим отщеплением карбобензокси-группы бромистоводородной кислотой с получением 1,4 -дитиа-7-азаспиро(4,4)нонан-8-(S)-карбоновой кислоты - гидробромида, которую подвергают действию N-[1-(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропил-(S)-аланинсукцинидиламида.
НО
ч
ф-соон I
COOBz
до 1г-карбобензилоксиМ-кетопролин формулы III
К
О-соон N/
|
COOBz
который подвергают взаимодействию с этандитилом в присутствии трифторида бора, полученную 7 бензилоксикарбо«- ннл«-1,4«-дитйа 7 азаспирО -(4,4)но«-
IUUV,л
Н CH3U V-i Uu.-H к |
4Nx4CxN J I II Ј н n 0
i Н
отличающийся тем, что, с целью снижения загрязнения окружающей среды, окисление 1«-карбобеш- зилокси -4тидрокси-(5)-пролина форйу - лы II до 1 --карбобензилокси 4с-кето-8- пролин формулы III проводят комплёк сом трехокись серы «- пиридин в ди метилсульфоксиде в присутствии три«- этиламина или двуокисью рутения в присутствии гипохлорита натрия.
| Патент США № 4470972, кл„ 424г-177, 1984. |
