Производные 2,6-диметил-1,4-дигидропири-диН-3-КАРбОТиОлОВОй или 3,5-диКАРбОТиОлОВОйКиСлОТ,пРОяВляющиЕ КОРОНАРОдилАТиРующуюАКТиВНОСТь Советский патент 1981 года по МПК C07D211/90 

Вещество формулы I, где , (П); R C2Hj; , получают конденсацией S-этилового эфира Ь -аминотиокротоновой кислоты с tJ -нитробензилиден--5-этиловым эфиром тиоацетоуксусной кислоты. Соединение формулы 1 при R C H4N02(n); , :ОС2Н синтезируют иэ этилового эфира fi -аминокротоновой кислоты и П -нитробензилиаен-5 -этилового эфира тиоацетоуксусной кислоты.

Конденсация 9 -замещенных эфиров Л- минотиокротоновой кислоты с pi -этилиден- и об -бензилиденпроизводными этилового эфира ацетоуксусной кислоты приводит к несимметричным эфирам 1,4-дигидропиридинов, где R , C,,

C HNOjCn); J , .; R sDCjHf. 5 -замещенные эфиры / -аминотиокротоновой кислоты до сих пор не были известны, но они получены по общей известной методике.

Изобретение иллюстрируется примера- IviH получения карботиоловых эфиров 2,6-димегил-1,4-дигидропиридивов.

Пример 1. Ди-5-этиловый эфир 2,6-аиметил-1,4-дигидропиридин-3,5-ди- карботиоповой кислоты.

Смесь 2,92 г (0,02 моль) S -этилового эфира тиоацетоуксусной кислоты, 1,38 г {0,06 моль) уротропина и 0,7 г ацетата аммония кипятят в 5 мл метанола 5 мин. Оставляют на 12 ч при СРС, Выпавший желтый осадок отделяют и кристаллизуют из метанола. Выход 2,1 г (74%), Т„д 142-14зОс.

Элементный анализ: Вычислено,%: С 54,70; Н 6,71; N 4,91; 9 22,47.

,.

Найдено,%: С 54,26; Н 6,86; W 5,04; 5 22,36.

Пример 2. Ди-5-бензиловый э4яр 2,6-диметил-1,4-дигиapoпиpидин-3,5- икapбoтиoлoвoй кислоты.

Синтез проводят аналогично примеру Выход 7О%, Т„д 1О9-11О С.

Элементный анализ:

Вычислено,%: С 67,45; Н 5,66; Н 3,42; 9 15,66.

°2 2Найаено,%: С 67,26; Н 5,54; Щ 4,09

S 14,97.

Пример 3. Ди-5-этиловый эфир 2,4,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3,5- -дикарботиоловой кислоты.

Смесь 2,92 г (0,О2 моль) 9 -этиловоло эфира тиоацетоуксусной кислоты и

0,92 г (О,015 Моль) альдегидаммиака кипятят в 10 мл этанола 1 ч. Затем выливают в воду, выпавшее желтое масло извлекают эфиром и сушат безводным сулфатом натрия. Оставшееся после удаления эфира масло очищают хроматографирова- нием на колонке с окисью алюминия (элю ент - хлороформ:гексан:ацетон-9:7:1). Растворитель удаляют, остаток кристаллизуют из смеси этанола и гексана. Выход

И6°С.

0,92 г (1О%), Т.

ПА

Элементный анализ: Вычисленг),%: С 56,15; Н 7,07; N 4,68; 9 21,41.

Ci4H2,M0252.

Найдено,: С 56,26; Н 7,16;N 4,65 5 20,95.

Пример 4. Ди-5-этиловый эфир 2,6-диметил-4-фенил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарботиоловой кислогы.

Смесь 4,38 г (О,ОЗ моль)в-этилового эфира тиоацетоуксусной- кислоты, 1,52 г (0,015 моль) бензальдегида и

1.5мл 25%-ной гидроокиси аммония кипятят в 5 мл этанола 6 ч. Затем выливают в воду, выпавшее желтое масло очищают хроматографированием как в примере 3. Выход 0,9 г (15%), Т

ПА 132-133С.

Элементный анализ: Вычислено, %: С 63,12; Н 6,41; 3.87; 9 17,75.

CtgH/j NO Sj.

Найдено,%: С 63,64; Н 6,78; К 4,05;916,90,

Пример 5. Ди-5-этиловый эфир 2,6-диметил-4м-пиридил-1,4-дкгидропиридин-3,5-ликарботиоловой кислоты.

Смесь 4,38 г (0,03 моль) б-этилового эфира тиоацетоуксусной кислоты,

1.6г(О,О15 моль) П -пиридинальдегида и 1,5 мл 25%-ной гидроокиси аммония кипятят в 5 мл этанола 6 ч. Выпавший при охлаждении желтый осадок кристалвыход 2,18 г (40%)

лизуют из этанола,

ТПА 24ic.

Элементный анализ:

N

Вычислено,%: С 59,64; Н 6,12; 7,73; 5 17,69CjgH jN .

НайденоД: С 59,06; Н 6,О4; N 7,74; 17,21.

Пример 6. Диэтиловый эфир 2,4,6-триметил-1,4-дигидропиридин-3-«арбоновой-5-карботиоловой кислоты.

2,98 г (0,О2 моль) S-этилoBoio эфира (5 -аминогиокротоновой кислогы и 3,12 г (О,О12 MOJib) OU - этилидо)1ацйтоуксусного эфира кипятят в 5 мл этанола 1 ч. При Охлаждении 12 ч при выпадает желтоватое вещество, ко торое кристаллизуют из смеси метанола и гексана. Выход 3,9 г (69%), Т 110-111 С. Элементный анализ: Вычислено,%: С 59,34; Н 7,47; N 4,84; S 11,31. С,4Н2,. Найдено,%: С 59,78; Н 7,62; N 5,27;S 10,82. Пример 7. З- -бенаиловый-5-ЭТШ1ОВЫЙ эфир 2,4,6-триметил--1,4-ди- гидропиридин-З-карботиоловой-5-карбоновой.кислоты. Аналогично примеру 6 из 4,12 г (О,О2 моль) 5 -бензилового эфира ft-«м нотиокротоновой кислоты и 3,12 р (0,02 моль) об -этилиденацетоуксусного эфира получают 3,8 г (55%) желтовато го вещества с 153 С. Элементный анализ: Вычислено,%: С 66,05; Н 6,71; N4,05; 9 9,28. C,,9 Найдено,%: С 66,19; Н 6,31; N 4,2 58,54. Пример 8. 3-5-бензиловый-5-этиловый эфир-4-фенил-2,6-аиметил-1,4-дигидропиридин -З-карботиоловой-5 -карбоновой кислоты. Аналогично примеру 6 из 4,12 г (0,02 моль) 5-бензилового эфира i -ам нотиокротоновой кислоты и 4,38 г (Oi02 моль) (х -бензилиденацетоуксусного эфира, нагревая 6 ч в 5 мл этанола, получают 3,1 г (38%) желтоватого ре щества с Тдд . Элементный анализ: Вычислено,%: С 70,73; Н 6,18; N3,44;97,87. . Найдено,%: С 69,98; Н 6,О7;К3,74; 96,98. Формула изобретения Производные 2,6-аиметил-1,4н1игидр(иридин-З-карботиоловой или 3,5-дикарбоиоловой кислот общей формулы Г де а) R -Н, R -Cj CjHj; б)R -,R-C2 f R -SCpiy; в)R , -CH2C Hf,R -OCjHj и г)R -СН, , R -CHj,, R -OCjHj, роявляющие коронародилатирующую активость. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Рубцов М. В. и Байчиков А. Г. Синетические химико-ч|)армацевтические преараты. 1971, с. 305.