Способ получения конденсированных производных пиразола или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1991 года по МПК C07D491/06 A61K31/416 A61P37/02 

Изобретение относится к способу получения новых конденсированных производных пиразола, обладающих иммуно- модулирующеи активностью.

Цель изобретения - синтез новых соединений в ряду конденсированных производных пирозола, по своей активности превосходящих структурный аналог, обладающий тем же видом активности.

Пример 1. К суспензии 50% гидрида натрия (7,4 г) в безводном диоксане (50 мл) в атмосфере азота

добавляются при перемешивании при комнатной температуре раствор ди- этилоксалата (34,5 г) в безводном диоксане (20 мл), а затем раствор 2а, 5 3,4,5-тетрагидроаценафтен-1-она (20,4 г) в безводном дноксане (130 мл). Реакционная смесь выдерживается при перемешивании при 25-45°С в течение

4 ч, затем она разбавляется ледяной

водой (1500 мл) и подкисляется до фН 4 с помощью 2 н. НС1. Осадок от- фильтровывае тся, промывается водой, а затем очищается с помощью обработки метанолом, давая 2-этоксалил-2а, 3,4,5-тетрагидроценафтен-1-он (30,8 г т.пл. 92-94°С, который подвергается реакции с метилгидразином (5,7 г) в уксусной кислоте (300 мл) при 50°С в течение 1 ч.

После охлаждения смесь разбавляется ледяной водой, и осадок отфильтровывается на колонке из двуокиси кремния с использованием смеси гексана и этилацетата 90:10, а затем 80:20 в к честве элюента, давая 3-этоксикар- бонил-1-метил-Зв, 4,5,6-тетрагидро- -1Н-аценафтилено(1,2-е)пиразол (19,8 г), т.пл. 115-117°С. Данное соединение (3,2 г) затем подвергается взаимодействию с ацетонитрилом (48 мл) диоксане (22 мл) в присутствии 50% гидрида натрия (1,1 г) при перемешивании при 60°С в течение 45 мин. После охлаждения реакционная смесь разбавляется ледяной водой и подкисляется до рН 4 лимонной кислотой. Осадок отфильтровывается и промывается водой до нейтрального состояния. Кристаллизация из метанола дает 2,1 г 3-(1-метил-Зв, 4,5,6-тетра- гидро-1Н-аценафтилено)1,2-с(пира- зол-3-ил)-3-оксопропаннитрил, т.пл. 225-227°С.

С помощью аналогичных процедур могут быть получены следующие соединения: 3-(1-фенил-Зв,4,5,6-тетра- гидро-1Н-аценафтилено)1,2-с(пира- зол-3-ил)-3-оксопропаннитрил , т.пл. 143-1 46°С). 3-(9-метокси-1-ме- тил-3в,4,5,6-тетрагидро-1Н-аценафтилено ) 1 ,2-с(пиразол-3-ил)-3-оксо- пропаннитрил, т.пл. 230-233°С.

П р и м е р 2. 3-(1-метил-Зв, 4,5,6-тетрагидро-1Н-аценафтилено)1,2 -с(пиразол-3-ил)-3-оксопропаннитрил (1,95 г) подвергается взаимодействию с фенилизоцианатом (0,8 г) в присутствии триэтиламина (0,75 г) в

, 5 ).

10

15

20

30

)

а-25, -

6764534

диметилформамиде (20 мл) при перемешивании при 25-306С в течение 90 мин. Реакционная смесь разбавляется ледяной водой, подкисляется с помощью HCl, и осадок отфильтровывается и промывается водой. Кристаллизация из смеси дихлорметана и метанола дает 1,8 г 2-циано-З-(1-ме тил-Зв,4,5,6-тетра- гидро-1Н-аценафтилено)1,2-с(пиразол- -3-ил)-N- фенил-3-оксопропанамида, т.пл.267-270°С, ЯМР COTMCO-dg+ СДС13, о , млн.дол.: 3,61 (двойной дублет) (1Н, С-Зв протон), 4,18 (синглет) (ЗН, СН3) 6,9-7,7 (мультиплет) (8Н, ароматические протоны), 9,95 (широкий синглет) (1Н, -CONH-).

С использованием аналогичных приемов могут быть получены следующие соединения:

2-циано-З-(1-фенил-Зв,4,5,6-тетра- гидро-1Н-аценафтилено)1,2-е(пиразол- -3-ил)-№- фенил-3-оксопропанамид, т.пл. 250-252°С,

2-циано-З-(9-хлор-1-метил-Зв,4,5,6- -тетрагидро-1Н-аценафтилено)1,2-е(пиразол- 3-ил)-М-фенил-3-оксопропанамид, т.пл. 275-278°С,

2-циано-З-(9-метокси-1-метил-Зв, 4,5,6-тетрагидро-1Н-аценафтилено)1,2-с (пиразол-З-ил)-М-фе нил-З-оксопропана- мид, т.пл. 275-277°С.

П р и м е р 3. При выполнении процедур, аналогичных процедурам примера 2, с использованием подходящих изо- цианатов могут быть получены следующие со едине ния:

N-(4-хлорфенил)-2-циано-3-(1-метил- -Зв, 4,5,6-тетрагидро-1Н-аценафтилено) 1 , 2-е(пиразол-З-ил)-З-оксопропана- мид, т.пло 275-278 0, N-(3-хлорфенил)-2-циано-3-(1-метил- -Зв, 4,5,6-тетрагидро-1Н-аценафтилено) 1,2-с(пиразол-3-ил)-3-оксопропа- д5 намид, т.пл. 270-272°С,

2-циано-М-(4-фторфенил)-3-(1-метил- -Зв,4,5,6-тетрагидро-1Н-аценафтилено) 1,2-е(пиразол-3-ил)-3-оксопропана- мид, т.пл. 289-290°С, 2-циано-М-(4-метоксифенил)-3-(1-ме- тил-Зв ,,4,5,6-тетрагидро-1 Н-аценафтилено) 1,2-с(пиразол-3-ил)-3-оксопро- панамид, т.пл.258-261°С, 2-циано-3-(1-метил-Зв,4,5,6-тетрагидро -1Н-ацен афтиле но) 1 ,2-с(пиразол- -3-ил)-М-(З-трифторметилфенил)-З-ой- сопропанамид, т.пл.275-276°С, N-бутил-2-циано-З-(1-ме тил-Зв,4,5,6- -тетрагидро-1Н-аценафтилено)1,2-с(пи35

40

50

разол-3-ил)-3-оксопропанамид, т.пл, 300°С, разл.,

2-циано-Н-(3-нитрофенил)-3-(1-метил- -Зв,4,5,6-тетрагвдро-1Н-аценафтиле- но)1,2-е(пиразол-3-ил)-оксопропана- мид, т.пл.251-253°С, 2-циано-№-(3-ме тилфенил)-3-(1-метил-Зв ,4,5,6-те трагидро-1Н-аценафти- лено)1,2-е(пиразол-3-ил)-3-оксопропа- намид, т.пл. 245-250°С. №-бензил-2-циано-3-(1-метил-Зв,4,5,6- -тетрагидро-1Н-аценафтилено)1,2-е(пиразол- 3-ил)-3-оксопропанамид, т.пл. 266-268°С.

Приме р 4. Аденафтен-1-ин (IACS,62,432,1940) (4,1 г) подвергается реакции с диэтилоксалатом (4,2 г в безводном этаноле (280 мл), содержащем этилат натрия (из 0,66 г натрия) при комнатной температуре в течение 2 ч..Осадок отфильтровывается и промывается гексаном, затем растворяется в воде. Водный раствор подкисляется до рН 4 лимонной кислотой, и осадок отфильтровывается и промывается водой. Кристаллизация из смеси хлороформа и гексана дает 2-этоксалил аденафтен-1-он, т.пл. 101-1036С (5,1 г), который подвергается реакции с метилгидразидом (1,3 г) в уксусной кислоте (110 мл) при 60°С в течение 4 ч. После охлаждения реакционная смесь разбавляется ледяной водой и экстрагируется этилацетатом.

Органический раствор упаривается досуха в вакууме, и остаток очищается на колонке мгновенной хроматографии с использованием смеси 1:1 гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 3-этоксикарбонил-1-метил-1Н- -аценафтилено (1,2-с)пиразол, т.пл. 107-109°С (3 г), который гидролизует- ся с помощью нагревания с 1%-ным раствором КОН в 95%-ном этаноле (5,5 мл) при температуре дефлегмации в течение 30 мин. Реакционная смесь разбавляется ледяной водой и подкисляется до рН 3 с помощью 37%-ной НС1 . Осадок отфильтровывается, промывается водой и кристаллизуется из смеси хлороформа и этанола, давая 1-метил-1Н- -аценафтилено(1,2-с)пиразол-3-карбо- новую кислоту, т.пл.220°С разл. (2,4 г), которая подвергается реакции с тионилхлоридом (1,3 мл) в диок- сане (150 мл) при температуре дефлегмации в течение 2 ч. После охлаждения раствор упаривается досуха в ва-

5

0

кууме, давая 1-метил-IH-аценафтн К1- но (1,2-с)пиразол-3-карбонилхлорид (2,6 г). Неочищенный продукт растноряется в безводном диоксане (55 мл) и вводится в реакцию в течение 20 мин при перемешивании при комнатной температуре с цианоацетанилидным карба- нионом (1,7 г), полученным с помощью обработки 50%-ным гидридом натрия (0,62 г) в безводном диметнлфор- мамиде (30 мл) при комнатной температуре. Реакционная смесь затем разбавляется ледяной водой и подкисляется до рН 1 с помощью норм. HClo Осадок отфильтровывается и растворяется в хлороформе, затем органический раствор промывается норм.НС и водой до нейтрального состояния. Кристаллизация из смеси хлороформа и этанола дает 3,1 г 2-циано-3-(1-метил-1Н-аце- нафтилено П, 2-с }пиразол-3-нп)-Н-фе- нил-3-оксопропанамид, т.пл.275-278 С, ЯМР (СДС1з), Ј , млн.дол.: 4,30 (син5 глет) (ЗН,-СН3) 7,10-8,20 (мультиплет) (12Н), фенильные протоны +(-СОМН-), 16,5 (синглет) (1Н-ОН енол)„

С помощью проведения процесса аналогичным образом могут быть получены

0 следующие соединения: 2-циано-З-(1- -метил-Зв,4,5,6-те трагидро-1Н-аценаф- тилено)1,2-е(пиразол-3-ил)-М-фенил-3- -оксопропанамид, т.пл0267-270°С. Приме р 5. 2-циано-3-(1-ме, тил-Зв,4,5,6-тетрагидро-1Н-аценафти- лено)1,2-е(пиразол-3-ил)-М-фенил-3- -оксопропанамид растворяется путем обработки эквивалентным количеством этилата натрия в этаноле. Раствор

0 упаривается досуха и остаток обрабатывается изопропиловым эфиром и затем фильтруется, давая натриевую соль 2-циано-З-(1-метил-Зв,4,5,6-тетрагид- ро-1Н-аценафтилено)1,2-е(пиразол-35 -ил)-М-фенил-3-оксопропанамида, т.пЛоЗОО°С.

Действуя аналогичным образом, можно получить следующие соединения: 2-циано-З-(9-метокси-1-метил-Зв,

0 4,5,6-тетрагидро-1Н-аценафтилено)1,2- -с(пиразол-3-ил)-N-фе нил-3-оксопропанамид, т.пл. 290-295°С (разлож.).

Примерб. З-Этоксикарбонил-9- -метокси-1-нетил-4,5-дигидро-1И, Зв И-15 -бенэопирано(4,5,6-е,f)циклопентапи- разол (4,3 г), полученный согласно примеру 18, суспендированный в этаноле (160 мл), подвергается взаимодействию с раствором КОН (1,9 г) в воде

(12,5 мл). Реакционная смесь нагревается при температуре дефлегмации в течение 30 мин. После охлаждения раствор разбавляется ледяной водой и под- кисляется до рН 2 с помощью 2 н HCl. Осадок отфильтровывается и промывается водой до нейтрального состояния, затем сушится в вакууме, давая 9-ме- токси-И-метил-А -дигидро-Ш, Зв Н-1- -бензопирано (4,5,6-е,f)циклопентапира зол-3-карбоновую кислоту, т.пл.267- 270 С (3,8 г), которая подвергается реакции с тионилхлоридом (2,1 мл) в диоксане (150 мл) при температуре дефлегмации в течение 1 ч. После охлаждения раствор упаривается досуха в вакууме, давая 9 метокси-1-метил-4,5- -дигидро-Ш, Зв Н-бензопирано (4,5,6- е,f)циклопентапиразол-3-карбонилхло- рид (3, 9 г). Неочищенный продукт,раство- ренный в безводном диоксане (80мл), добавляется при перемешивании при комнатной температуре к суспензиикарбаниона, полученного с помощью обработки ци- аноацетанилида (2,32 г) 50%-ным гидридом натрия (0,76 г) в безводном ди- метилформамиде (15 мл) и безводном диоксане (70 мл). Реакционная смесь перемешивается при комнатной темпе- ратуре в течение 45 мин, затем разбавляется ледяной водой и подкисля- ется до рН 2 с помощью 2 н. HCl. Осадок отфильтровывается, затем раствор- ряется в хлороформе, и органический раствор промывается несколько раз нормальным раствором HCl, а затем водой до нейтрального состояния. Упаривание досуха в вакууме и кристаллизация из смеси метиленхлорида и мета- Нола дают 2,7 г 2-циано-З-(9-метокси- -1-метил-4,5-дигидро-1Н, Зв Н-1-бензо пирано) 4,5,6-е, f (-циклопентапира-1- зол-3-ил)-М-фенил-3-оксопропанамид, т.шт. 262-264° С, ЯМР (СДС1), , млн„дол.: 1,20-1,90 (мультиплет) (1Н,С-4 протон), 1,70 (мультиплет) (1Н, С-4 протон), 3,50-4,80 (мультиплет) (ЗН, N-CH3), 6,50-7,70 (мультиплет) (7Н, фенильные протоны), 7,95 (синглет), (1Н, -CONH-), 16,20 (синглет) (1Н, -ОН енол).

С помощью проведения процесса аналогичным образом могут быть получены следующие соединения: 2-циано-3-(9-хлор-1-ме тил-4,5-дигид- ро,1Н, Зв Н-1-бегзопирано) 4,5,6-е,f (циклопентапиразол-3-ил)-№-фенил-3- -оксопропанамид 244-246°С.

5 0 г о 5 Q

5

Пример 7. С помощью проведения процесса согласно примеру 21 исходя их подходящих производных 3-этокси- карбонил-4,5-дигидро-1Н, Зв Н1-бензо- тиопирано (4,5,6-е,f)циклопентапиразо- ла, могут быть получены следующие соединения:

2-циано-З-(9-метокси-1-метил-4,5-ди- гидро-1Н, Зв Н-1-бензотиопирано-) 4,5,6-е,f (циклопентапиразол-б-ил)-М- -фенил-3-оксопропанамид, 270-273°С.

Примерв. 2-Циано-3-(9-хлор- -1-метил-4,5-дигидро-1Н,Зв Н-1-бенэо- пирано)4,5,6-e,f (циклопентапираэол- -3-ил)-И-фенил-3-оксопропанамид растворяется с помощью обработки эквивалентным количеством этилата натрия в этаноле. Раствор упаривается досуха, и остаток обрабатывается изопро- пиловым эфиром, а затем фильтруется, давая натриевую соль 2-циано-З-(9- -хлор-1-метил-4,5-дигидро-1Н, Зв Н-1- бензопирано)-4,5,6-е,f (циклопентапи- разол-3-ил)-М-фенил-3-оксопропанамида, т.пл.выше 300°С.

При проведении процесса аналогичным образом могут быть получены натриевые соли следующих соединений: 2-циано-З-(9-метокси-1-метил-4,5-ди- гидро-1Н, Зв Н-1-бензопирано-)4,5,6- -е,f(циклопентапиразол-З-нл)-И-фе- нил-3-оксопропанамида, т.пл.280- 290°С (разложо).

I

Иммуномодулирующая активность сое- динений изобретения доказьшается, например, тем фактом, что они являются эффективными при потенциирова- нии цитотоксической активности макрофагов по отношению к опухолевым клеткам ии витро. Ниже представлен пример экспериментальной процедуры, которая может использоваться для оценки данной активности: группы из четырех мышей обрабатываются интрапе- ритонеально испытываемыми соединениями, а затем через семь дней перито- неальные клетки собираются и разливаются на чашки на 2 ч при 37 С. По прошествии данного периода времени ч стенки промываются для удаления не прилипших клеток, затем добавляются клетки исследуемой опухоли, и инкубация продолжается в течение 48 ч. В конце данного периода оценивается жизнеспособность исследуемых клеток с помощью калориметрического метода и определяе сяфколичество при 570 нм.

В таблице представлены данные представителей соединений формулы (I) по иммуномодулирующей активности в соответствии с процедурой, описанной выше против опухоли клеток ТУЗ.

В описанном выше эксперименте отношение макрофаги:клетки опухоли ТУЗ составляет 5:1.

Цитотоксичную активность.рассчитывали в % ингибирования роста клеток опухоли ТУЗ, используя следующую формулу:

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения соединений общей ф-лы I: где Е - О или К С Су-алкил, фенил; RJ (независимы)-Н, галоген, .-алкил, С С -агасокси; Q-H, C(0)-NHR& при Кв-С,-С -алкил или (CHj)n-RJ- с RjT-фенил(возможно мопо- или дизамещен галогеном, CFj, N0, С С -алкилом) и п 0 или 1, ил, их фармацевтически приемлемых солей, обладающих иммуномодулирующей актив ностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соеди- ; нения ф-лы II с соединением ф-лы III: NЈC-CH2-Q, VN-NR2- R3 С где Y - химически активный заместитель карбоксигруппы; в инертном растворителе в присутствии основного агента при температуре от комнатной до 60°С. При необходимости полученное соединение с Q-H вводят в реакцию с соединением ф-лы IV: . Получение необходимых солей ведут соответствующей обработкой соединения ф-лы I. Новые соединения малотоксичны ( мышей более 400 мг/кг) и активны в.дозе 0,5-10 мг/кг. 1 табл. (Л С о VJ О сл GJ СО

, л (О.Д.А. - О.Д.В) - (О.Д.С. - О.Д.Д.1 % ингибирования --°--J-- ,

О.Д.А. - О.Д.В.

где О.Д.А. - оптическая плотность при совместном выращивании ТУЗ и

макрофагов, обработанных растворителем;

О.Д.В. - оптическая плотность для макрофагов, обработанных растворителем;

О.Д.С. - оптическая плотность при совместном выращивании ТУЗ и макрофагов, обработанных соединением СЕу

О.Д.Д. - оптическая плотность для макрофагов, обработанных соединением СЕ;

СЕ 25129 обозначает 2-циано-3-(1- -метил-Зв, 4,5,6-тетрагидро-1Н-аце- нафтилено , 2-cJпиразол-3-ил)-N-фе- нил-3-оксопропанамид;

СЕ 25479 обозначает 2-циано-3-(9- -метокси-1-ме тил-4,5-дигидро-1Н-Зв Н-1-бензопирано 4,5,6-е,Г циклопента- пиразол-3-ил)-П-фенил-3-оксопропана- мид;

СЕ 25513 обозначает 2-циано-З- -(хлор-1-метил-Зв, 4,5,6-тетрагидро- -1Н-аценафтилено 1,2-с пиразол-3-ил)- -N-фенил-З-оксопропанамид;

СЕ 25566 обозначает 2-циано-З-(9- -ме-Гокси- 1-метил-Зв, 4,5,6-тетрагидро-1Н-аценафтилено J, 2-с пиразол-3- -ил)-№-фенил-3-оксопропанамид;

СЕ 25567 обозначает М-бензил-2-ци- ано-3-(1-метил-Зв, 4,5,6-тетрагидро- -1Н-аценафтилено Tl,2-е пиразол-3-ил)- -оксопр опанамид;

СЕ 25647 обозначает №-бутил-2-циа- но-3-(1-метил-Зв,4,5,6-те трагидро- -1Н-аценафтилено 1,2-cj пиразол-3-ил)- -3-оксопропанамид;

СЕ 26124 обозначает № (3-хлорфенил -2-циано-З-(1-метил-Зв,4,5,6-тетрагид ро-1Н-аценафтилено fl, 2-с пиразол 3 -ил)-3-оксопропанамид;

СЕ 26125 обозначает 2-циано-М-(4- -фторфенил)-3-(1-метил-Зв,4,5,6-те т- рагидро-1 Н-аценафтилено р,2-с пира- зол- З-ил)-3-оксопропанамид;

СЕ 26127 обозначает 2-циано-К-(3- -ни,трофенил)-3-(1-метил-Зв,4,5, 6-тетрагидро-1 Н-аценафтилено Ј1,2- с пиразол- 3-ил)-3-оксопропанлмид;

СЕ 26128 обозначает 2-циано-3-(1- -ме тил-Зв ,4,5,6-тетрагидро-1 Н-аценаф - тилено 1,2-с пиразол-3-ил)-Н-(3-трн- фторметилфенил)-3-оксопропанамид;

СЕ 26129 обозначает 2-циано-Г -(3 -метилфенлл)-3-(1-метил-Зв,4,5,6-тет- рагидро-1Н- аценафтилено 1,2-с1пира- эол-3-ил)-3-оксопропанамид;

СЕ 20696 -6Н,6(2-диметиламиноэтокс карбонил)-дибензоЈв.dlnnpaH гидрохло- рид (известное соединение).

Вслествие высокого терапевтического коэффициента соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения могут быть безопасно использованы в медицине; в действительности, они являются соединениями с низкой токсичн.; стью.

Например, приблизительная острая

токсичность (ДД50 у МЬ1Ше Для соединения, упомянутого выше под шифром СЕ 25129, которую определяли при применении через рот при однократном введении последовательно возрастающих до и измеряли на седьмой день после применения, составляет более 400 мг/кг

Аналогичные данные о токсичности были получены для других соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, например, тех, что были приведены в таблице,,

Режим лечения для случаев различных клинических синдромов должен подбираться в зависимости от типа патологии, принимая во внимание также, как обычно, способ назначения лекарств форму в которой соединение назначается, и возраст, вес и состояние субъекта, подвергаемого лечению.

Оральный способ приема применяется обычно для всех состояний, при которых требуются такие соединения. Предпочтение отдается внутривенной инъекции или вливанию для лечения острых заражений. Для поддержания режимов предпочитается оральный или парэнте- ралъный, например, внутримышечный или подкожный способ.

Для этих целей соединения изобретения могут назначаться орально в дозах, например,примерно 0,5-10 мг/кг веса тела в день для взрослых людей. Дозы активных соединений, колеблющиеся например, примерно 0,2-5 мг/кг веса тела могут использоваться для парэнтэраль- ного назначения для взрослых людей. Конечно, эти режимы дозировки могут регулироваться для обеспечения оптимальной терапевтической ответной реакции.

Формула изобретения

Способ получения конденсированных производных пиразола общей формулы I

2 1 N

с(0)-сн-см ;,

Q

где Е - СНе-группа или кислород; С -С -алкил или фенил;

V

35

R,- каждый водород, галоген,

С,-С -алкил, или С,-С -алкок- сн;

Q - водород или -СОИШЦргруппа; RB С -С -алкил или (СН) у

группа, где п 040

RC - фенил, не замещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными независимо из галогена,CFj, нитро- и С -С -алкила, их фармацевтически приемлемых соотличающийся тем, что|

45

Соединение

25129 25479 25513 25566 25567

осуществляют взаимодействие соединения общей формулы II

НГГ-К

R2

Q 5

0

5

0

35

40

45

где Е, -имеют указанные значения;

Y -химически активное производное карбоксигруппы, с соединением общей формулы III

сн-01 .

Q

где Q имеет указанные значения, в инертном растворителе в присутствии основного агента при температуре от комнатной до , и, если этс необходимо, взаимодействие соединения общей формулы Q - водород с соединением общей формулы IV

Rfc-N«4 0,

где R. имеет указанные значения получая соединение общей формулы I, где Q - -CONHRg-группа, где RJ имеет указанные значения/ и/или, если это необходимо, получение соли из соединения общей формулы I. Приор итет по признакам:

13

167645314

Продолжение таблицы