Способ получения N-имидазольных производных бициклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1987 года по МПК C07D233/60 A61K31/4164 A61K31/4178 A61P3/06 A61P9/10 C07D405/04 

-13

Изобретение относится к способу получения новых N-и идaзoльныx производных бициклических соединений, представляющих собой селективные ингибиторы синтеза тромбоксана Aj. и стимуляторы синтеза простациклина.

Цель изобретения - синтез новых N-имидазольных производных бициклических соединений, обладающих улучшенными свойствами по сравнению со структурным аналогом, обладающим тем же видом активности.

Пример 1. Раствор 3-{1-ими- дазолил)-2,3-дигидро-6-хлор-4Я-1-бен- зопиран-4-ола (5,4 г), уксусную кислоту (81 мл) и серную кислоту (27 мл) нагревали при 80 С в течение 8ч. Раствор влили в воду со льдом (200 мл), нейтрализовали раствором гидроокиси аммония, экстрагировали хлористым метиленом, сушили и выпаривали досуха с получением 3,9 г 3-(1- -имидазолил)-6-хлор-2Н-1-бензопирана с т.пл. 118-120 С (изопропиловый спирт).

Найдено, %:С 61,61; Н 3,93; N И,89; С1 15,35.

C,H,C1N,,0

Вычислено, %: С 61,94; Н 3,90; N 12,04; С1 15,24.

Тонкослойная хроматография: элюен хлористый метилен-метанол (170:30),

R 0,66

ЯМР-спектр (CDCl,), & , ч/млн: 5,1 (2Н. д., -О-СН,); 6,49 ( Ш, ш.с -O-CHj -C СН-); 6,84-7,78 (6Н, м., ароматика + имидазол).

Аналогично были получены следующи соединения.

2-Метил-3-(1-Имидазолил)-6-карбок СИ-2Н-1-бензопиран, т.пл. 216-220 С и 225-227°С (согласно кристаллическо форме).

Найдено, %: С 65,20; Н 4,75; N 10,54.

C,,H,,N,0

Вычислено, %: С 65,61; Н 4,72; N 10,93.

ЯМР-спектр (диметилсульфоксид - dJS , ч/млн: 1,36 (ЗН, д., -СН,-) 5,76 (1Н, кв., -0-СН-); 6,99 (iH, с„, -0-СН-С СН-).; 8,29 (IH, ш.с., ).

ИК-спектр (): (О-Н) карбоно- вой кислоты 3000-2300 () карбоновой кислоты 1680 .

3-(1-Имидазолил)-6-метокси-2Н-1- -бензопиран, т.пл. 104-106 С.

Найдено, %; N 12,24

С 68,20; Н 5,33;

C,H,,,

Вычислено, %: С 68,40; Н 5,30; N 12,27.

Тонкослойная хроматография: елюент хлористый метилен - метанол (180:20), RI 0,4.

ЯМР-спектр (CDC1,) S , ч/млн: 3,77 (ЗН, с., -0-СНз); 5,00 (2Н, д. -О-СН -); 6,46 (1Н, Ш.С., -СН2-С СН-); 6,61-7,74 (бН, м., ароматика + имида- зол).

3-(1-Имидазолил)-6-карбокси-2Н-1 - -бензопиран, т.пл. 290°С.

С 64,1; Н 4,12;

Найдено, N 1 1 ,59 .

с„н,,

Вычислено, %: С 64,45; Н 4,15; и 11,56.

Тонкослойная хроматография: элюент хлористый метилен - метанол - уксусная кислота (160:40:5), Б 0,4,

ЯМР-спектр(диметилсульфоксид dg)8, ч/млн: 5,32 (2Н, с., -О-СН); 6,90 - 8,10 (7Н, м., ароматика + имидазол + + -CHj-C CH-).

2-(З,4-Диметоксифенил)-3-(1-ими- дазОЛИл)-6-метокси-2Н-1-бензопиран.

Найдено, %: С 69,00; Н 5,49; N 7,61 .

C,,H,,NO

Вычислено, %: С 69,22; Н 5,53; N 7,68.

Тонкослойная хроматография: элюент хлористый метилен - метанол (180:20), R 0,32.

Масс-спектр, т/е, 364 (М - 100%); 349 (М-15, 20%); 296 (М-68, 17%); 281 (296-15,23%); 68 (92%).

3-(1-Имидазолил)-6-(2-карбоксиизо- пропокси)-2Н-1-бензопиран.

3-(1-Имидазолил)-6-(2-карбоксиви- нил)-2Н-1-бензопиран

2-Метил-З-(1-Имидазолил)-2Н-1-бензопиран

2-Метил-3-(1-Имидазолил)-6-гидрок- СИ-2Н-1-бензопиран

2-Метил-З-(1-Имидазолил)-6-метокси -2Н-1-бензопиран

2-Метил-З-(1-Имидазолил)-7-карбок- СИ-2Н-1-бензопиран

2-Метил-З-(1-Имидазолил)-6-карб- амоил-2Н-1-бензопиран

2-Метил-З-(1-Имидазолил)-6-2-кар- боксивинил-2Н-1-бензопиран

2-Ме тил-3-(1-имидаз олил)-6-2-кар- боксиизопропокси-2Н-1-бензопиран

3 1342414

2-Метил-3-( 1-имидазолил)-6-гидрок-ЯМР-спектр (CDCl,), ч/млн: 4,6си-7-трет-бутил-2Н-1-бензопиран5,1 (2Н, м, -0-СН,-СИС); 5,84 (1И,

2-Изопропил-3-( 1-имидаэолил)-6-м., -O-CHj -CU); 6,92-7,84 (6Н, м.,

-карбокси-2Н-1-бензопнранароматика + имидазол.

2-Изопропил-3-(1-имидазолил)-6-ме- 2-Гидрокси-5-хлор-о -(1-имидазолил)

токси-2Н-1-бензопиран-ацетофенон, используемый выше, полу2-Циклопропил-3-(1-имидазолил)-6-чали следующим образом. Раствор 2-карбокси-2Н-1-бензопиран-гидрокси-5-хлор-(-бром-ацетофенона

2-(3,4-Дигидроксифенил)-3-(1-имида--,о (7 г), имидазола (6 г) и К,Н-диметилзолил)-6-гидрокси-2Н-1-бензопиранформамида (50 мл) нагревали при 40 С

2-(3-Пиридил)-3-(1-имидазолил)-6-в течение 2 ч. Раствор влили в воду

-карбокси-2Н-1-бензопирансо льдом и после отфильтровывания

3-(1-Имидазолил)-6-гидрокси-2Н-1-осадка твердое вещество составило 6 г

-бензопиран15 2-гидрокси-5-хлор-,-( 1-имидазолил)2-Метил-3-(1-имидазолил)-6-этокси--ацетофенона, т.пл. 201-203°С (этакарбонил-2Н-1-бензопираннол).

2-(4-Гндроксифенил)-5,7-дигидрок-. Пример 2. 7,8 г 1,2,3,4СИ-2Н-1-бензопиран-тетрагидро-2-(1-имидазолил)-7-кар2-(3-11иридил)-3-(1-имидазолил)-6-2о бокси-1-нафталинола обработали

-метокси-2Н-1-бензопиранледяной уксусной кислотой (80 мл) и

3-(1-Имидазолил)-2,3-дигидро-6-концентрированной серной кислотой

-хлор-4Н-1-бензопиран-4-ол, использу-(10 мл) и нагревали при в теемый для получения вышеуказанных сое-чение 4 ч. Реакционную смесь влили

динений, был получен следующим обра-25 в 100 мл смеси лед - вода и рН довезом. Воргидрид натрия (1 г) добавилили до нейтрального значения, с помопорциями к раствору 3-(1-имидазолил)-щью добавления 35%-ной гидроокиси

-2,3-дигидро-5-хлор-4Н-1-бензопиран-натрия. Осадок отделили, от4ильтрова-4-она (2,7 г) в метаноле (70 мл) прили и промыли водой с получением 6,7 г

5-10°С. Смесь,перемешиваемую при ком-зо 2-дигидро-3-(1-имидазолил)-6-карнатной температуре в течение 2ч,боксинафталина, т.пл. 323-326 С.

разбавляли водой (300 мл), экстраги-Найдено, %: С 69,32; Н 4,96;

ровали хлороформом, сушили и выпари-N 11,51

вали досуха с получением 2,7 г 3-(1-C,4H,.

-имидазолил)-2,3-дигидро-6-хлор-4Н-1- Вычислено, %: С 69,98; Н 5,03;

-бензопиран-4-ола.N 11,65.

Найдено, %: С 56,78; Н 4,44;Тонкослойная хроматография: злюЫ 10,86; С1 13,85,ент хлороформ - метанол - уксусная

C,iH,N OjClкислота (45:5:2,5), R 0,45.

Вычислено, %: С 57,48; Н А,42;40 ЯМР-спектр (CDCl, CF,, GOOD),

N 11,17; Cl 14,14.ч/млн: 2,8-3,4 (4Н, м. -СИ,,-);

ЯМР-спектр (пиридин - dJS , ч/млн; 6,95 (IH, т.е., ); 7,38-8,89

4,26-5,00 (ЗН, м., -СИ - NC);(7Н, м., СООН + ароматика + имидазол).

5,18 (1Н, д., НО-СН -); 6,96-8,12ИК-спектр (КВг): , С О 1685

(6Н, М., ароматика + имидазол).45

3-(1-Имидазолил)-2,3-дигидро-6- Аналогичным образом бьти получены -хлор-4Н-1-бензопиран-4-он, использу- следующие соединения,

емый выше, получали cлeдyюшJ м образом,1,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-нафРаствор 2-гидрокси-5-хлор-ог,-(имидазо-талин.

лил)-ацетофенона ( г), параформ-gQ Найдено, %: С 78,3; Н 6,22;

альдегида (0,3 г) и уксусной кислотыN 13,95,

(45 мл) кипятили в течение 30 мин .

обратным холодильником. РастворительВычислено, %: С 79,56; Н 6,16;

удаляли при пониженном давлении, до-N 14,27,

бавляли этаиол и следы примесей от-gg Тонкослойная хроматография: элюфильтровывали. Растворитель выпари-ент - хлористый метилен - метанол вали и получали 2 г 3-(1-имидазолил)- (170:30), Е 0,71.

-2,3-дигидро-6-хлор-4Н-1-бензопиран-ЯМР-спектр (CDCl,), ч/млн: 2,6 -4-он, т.пл. 123-125°С (метанол-вода).3,1 (4Н, м., ); 6,4 (IH,

5 . 1342414

Ш.С., ); 7-7,8 (7Н, м., арома-C,5-H,

тика + имидазол).Вычислено, %: С 70,85; Н 5,55;

1,2-Дигидро-3-(имидазолил)-6-N 11,01.

-трет-бутил-7-гидроксинафталнн, т.пл.Тонкослойная хроматография: элю241-243°С. ент - хлороформ - метанол (180:20),

Найдено, %: С 75,43; Н 7,39;R 0,6.

N 9,95.ЯМР-спектр (CDC1,)S , ч/млн: 2,60

С„Н,,.(ЗН, с., СН,); 2,93 (4Н, м., );

Вычислено, %: С 76,08; Н 7,51; Ш С., ); 6,70-7,89

N 10,43.(5Н, м., ароматика + имидазол);

Тонкослойная хроматография: элю-12,33 (1Н, ш.с., ОН),

ент - хлороформ - метанол (180:20),1,2-Дигидро - 3-(1-имидазолил)-7R, 0,35.-цианонафталин.

ЯМР-спектр (диметилсульфоксид -15 Найдено, %: С 75,51; Н 5,07;

dg)S, ч/млн: 1,34 (9Н, с., трет-бу-N 18,69.

тил); 2,79 (4Н, м., -CH-j-CH -), 6,70С,Н,, N3

(1Н, с., ); 6,61-8,06 (5Н, м-..Вычислено, %: С 76,01; Н 4,98;

ароматика + имидазол); 9,34 1Н, ш.с.N 19,00.

-он).20 Тонкослойная хроматография: элю1 ,2-Дигидро-3-(1-имидазолил) хлороформ - метанол (90:10), R

-карбоксинафталин в виде гидрохлори-- и,чэ.

да, т.пл. 290-295°С.ИК-спектр (КВг) , С N 2220см- .

Найдено, %: С 50,60; Н 4,80;1,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-7N 10,05; С1 12,65. -бромнафталин.

C,5H,C1N O Найдено, %: С 56,55; Н 3,95;

Вычислено, %: С 60,87; Н 4,71;N 10,16; Вг 28,92.

N 10,10; С1 12,70.Ci3H,,BrN

Вычислено, 7,: С 56,73; Н 4,00;

Тонкослойная хроматография: элю-30 N 10,18; Вг 29,10.

ент - хлороформ - метанол - уксуснаяТонкослойная хроматография: злюент

кислота (80:20:5), R, 0,6.хлороформ - метанол (90:10), R

ЯМР-спектр (диметилсульфоксид ,5.

dj, ч/млн: 3,04 (4Н, м., СН,-СН);ЯМР (00013)5 , ч/млн: 2,6-3,2

7,17 (1Н, Ш.С., ); 7,72-9,3835 CHj-CH); 6,45 (IH, ш.с.,

(6Н, м., ароматика + имидазол).); 6,11-7,80 . (7Н, м., аромати1,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-6-ка + имидазол).

-(2-карбоксивинил)-нафталин.I,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-6-меНайдено, %: С 72,71; Н 5,26;токсинафталин, т.пл. 64-65°С.

N 10,65.40 Найдено, %: С 73,96; Н 6,11;

C,,H,,,N 12,30.

Вычислено, %: С 72,18; Н 5,26;C E Y O

N 10,56.Вычислено, %: С 74,31; Н 6,23;

Тонкослойная хроматография, элю-N 12,38.

ент - хлороформ - метанол (90:10),45 Тонкослойная хроматография: элюRi 0,30.tiHT хлороформ - метанол (190:10),

ЯМР-спектр (диметилсульфоксид -R 0,7.

dJS, ч/млн: 2,8-3,2 (4Н, м., СН -ЯМР (CDCl,) , ч/млн: 2,56-3,05

СНг); 6,45 (Ш, д., ); 6,84 (Ш, м., - .); 3,72 (ЗН, с.,

О50 °сн); 6,41 (Ш, д.д., );

(1Н,.мс., ); 7,34 (1Н. д.,6,62-7,78 (6Н, м., ароматика + имиС-СН СН), 7,10-8,16 (6Н, м., арома-дазолил).

iQI,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-5тика + имидазол). -бром-6-метоксинафталин, т.пл. 1401,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-6-gg 144 С. -гидрокси-7-ацетилнафталин, т.пл.

135-140 С.Найдено, %: С 54,76; Н 4,26;

Найдено, %: С 70,33; Н 5,54;N 9,09; Вг 26,02.

N 10,88. C,N,3BrN,,0

Вычислено, %: С 55,1; Н 4,29; N 9,18; Вг 26,18.

Тонкослойная хроматография: элюент хлороформ - метанол (190:10), Rr 0,28.

ЯМР (диметилсульфоксид - dfe) , ч/млн: 2,89 {4Н, м., ); 3,82 (ЗН, с., - OCHj); 6,96 (1Н, ш.с., ); 6,48-8,18 (5Н, м., аромати- ка + имидаэол).

152-Дигидро-3-(1-имидазолил)-7-ме- токсинафталин, т.пл. 108-1 0°С.

Найдено, %: С 73,89; Н 6,09; N 12,19.

C,,H,,.

Вычислено, %: С 74,31; Н 6,23; И 12,38.

Тонкослойная хроматография: элюент хлороформ - метанол (195:5), R, 0,3.

ЯМР (CDCl) , ч/млн: 2,5-3,2 (4Н, м., CHj-CH); 3,78 .(ЗН, с., ОСН); 6,47 (1Н, с., ); 6,70-7,80 (6Н, м., ароматика + имидазолил).

1,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-8-ме- то ксинафтапин

1,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-6- -гидроксиметилнафталин.

1,2-Дигидро-3-(1-имидазолид)-5- -карбоксинафталин

1,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-6-ме- токси-7-бромнафталин

1,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-6- 2- -этоксикарбонилвинил -нафталин

1,2-Дигидро-Зт(1-имидазолил)-5- -карбамоилнафталин

1,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-6- -гидрокси-7-карбоксинафталин

1,2-j tигидpo-3-( 1-имидазолил )-6- -карбоксиметилнафталин

1,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-8- -карбоксинафталин

2-(1-Имидазолил)-5-карбокеиинден

2-(1-Имидазолил)-5-метоксиинден

1,2,3,4-Тетрагидро-2-(1-имидазолил) -7- карбокси-1-нафталинол, используемый выше, получали путем восстановления 8 г 2-(1-имидазолил)-3,4- -дигидро-7-карбокси-1-(2Н)-нафталино- на с помощью боргидрида натрия (3,6 г в метаноле (200 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и затем обрабатывали 200 мл воды. Органический растворитель выпаривали под вакуумом и , доводили рН 6 с помощью 8%- ной соляной кислоты. Осадок отфильтровывали и промывали этиладетатом с

5

о

0

5

0

5

получением 7,8 г целевого продукта, т.пл. 75 С.

Найдено, %: С 64,51; Н 5,30; N 10,81.

C,4H,,

Вычислено, %: С 65,10; Н 5,46; N 10,84.

ЯМР,(диметилсульфоксид - dg) , ч/млн: 2,14 (2Н, м., ); 2,97 (2Н, м., СН -си -СП-}; 4,23 (1Н, д.т., -CH-N-); 4,78,(1Н, д., -СН-ОН); 6,10 (2Н, Ш.С., ОН+СООН); 6,9-8,2 (6Н, м., ароматика + имида- зол).

2-(1-Имидазолил)3,4-дигидро-7- -карбокси-1-(2Н)-нафталинон, используемый вьппе, получали следующим образом: 11,2 г 2-бром-3,4-дигидро-7- -карбокси-1-(2Н)-нафталинона растворили в диметилформамиде (50 мл) и добавили по каплям при комнатной температуре к раствору имидазола (14 г) в диметилформамиде (70 мл). После пе- ремещивания при комнать ой температуре в течение 10 ч органический растворитель выпаривали под вакуумом и сьфой продукт растворили в этаноле (100 мл). После добавления диэтилово- го эфира и фильтрации получили 8 г 2-(1-имидазолил)13,4-дигидро-7-карбок- си-1-(2НО-нафталинона, т.пл. 290 С.

ИК-спектр (КВг) ,. С 0,1700

ЯМР (CFjOOD) , ч/млн: 2,92 (2Н, м., CH -CHj-CH-); 3,52 (2Н, м.п., СН.); 5,67 (1Н, д.д., -СН-); 7,57-8,83 (6Н, м., ароматика + имида- зол).

Тонкослойная хроматография: элюент ацетон - вода - уксусная кислота (90:10:5), R.J 0,45.

2-Бром-З,4-дигидро-7-карбокси-1- -(2Н)-нафталинон, используемый выше, .получали по реакции известного 3,4- -дигидро-7-карбокси-1-(2Н)-нафталино- на (8 г) с дибромидом меди (18,78 г) в этилацетате (400 мл). Суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч, затем охлаждали и отфильтровывали. Твердое вещество промывали этилацетатом, отделяли органические слои и промывали их водой, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали под вакуумом с получением 8 г целевого продукта, т.пл. 185 С.

Найдено, %: С 49,15; Н 3,25; Вг 29,51

С„Н,ВгОз

9.13

Вычислено, %: С 49,10; Н 3,37; Вг 29,69.

ЯМР (CD COCD) , ч/млн: 2,6 (2Н, м., - CHj,-CHi-CH-); 3,2 (2Н, м., -CHi-CHj,-CH-); 4,95 (1Н, д.д.,--СН-) 7,53-8,63 (ЗН, м., ароматика).

Пример 3. Раствор 3,4-дигид ро-2-(1-имидазолил)-7-метоксй-1-наф- талинола (8 г) и концентрированной бромистоводородной кислоты (140 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 8ч, Раствор влили в воду со льдом и рН довели до щелочного значения с помощью карбоната натрия. Твер- дьй осадок отфильтровали, промыли водой и высушили. Сырой продукт- очищали элюированием на силикагеле (р аст воритель хлороформ - метанол, 180:20 с получением 4,5 г 1,2-дигидро-3-(1- -имидазолил)-5-гидроксинафтаяина, т.пл. 218-220°С.

Найдено, %: С 72,65; Н 5,65; N 13,04.

C,,H,,

Вычислено, %: С 73,56; Н 5,7; N 13,19.

Тонкослойная хроматография: элюент хлороформ - метанол (180:20), R, 0,28.

ЯМР (диметилсульфоксид - d)S , ч/мпн: 2,82 (4Н, м., ); 6,54-8,13 (6Н, м., ароматика + имидазол); 6,61 (Ш, Ш.С., ).

ИК-спектр (КВг) - , максимум, см : 3440 (фенольный ОН); 2690 и 2610 (растяжение NH ); 1645 (растяжение связи С с).

Аналогичным образом были получены следующие соединения:

3-(1-имидазолил)-2Н-1-бензопиран, т.пл. 50-52°С.

Найдено, %: С 71,98; Н 5,03; N 14,01.

С 10

Вычислено, %: С 72,71; Н 5,08; W 14,13.

Тонкослойная хроматография: элюент хлористый метилен - метанол (180:20), Ri 0,5.

ЯМР (CDCl,,) , ч/млн: 5,04 (2Н, д. -0-СН); 6,50 (1Н, т.е., ); 6,80-7,70 (7Н, м., ароматика + имидазол) ..

1,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-6- -карбоксинафталин

1,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-7-кар- -карбоксинафталин

4 О

1,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-5- -карбоксинафталин

1,2-Дигидро-3-(1-иМИДазолил)-8- -карбоксинафталин

1,2-Дигидро-3-(1-имидазслил)-6- -трет-бутнл-7-гидроксинафталин.

3,4-Дигидро-2-(1-имидазолил)-7-ме токси-1-нафталинол, используемый выше, получали путем восстановления 3,4-дигидро-2-(1-имидазолил-7-меток- си-1-(2Н)-нафталинона боргидридом натрия по примеру 2 для 7-карбокси- производной, т.пл. 159-162 С.

Найдено, %: С 68,55; Н 6,84; N 11,40.

CuH,

Вычислено, %: С 68,83; Н 6,6; N 11,46.

Тонкослойная хроматография: элюен хлороформ - метанол (180:20), R 0,3

ЯМР (CDClj).S , ч/млн: 1,95-2,70 (2Н, M., -CHi-CHj -CH-); 2,91 (2Н, м., СН2.-СНг-СН-); 3,79 (ЗН, с., ОСН, 3,88-4,40 (1Н, м., - СН-К-); 4,72 - 6,20 (1Н, м., - СН-ОН); 6,20 (iH, Ш.С., он): .6,64-7,50 (6Н, м., арома- тика + имидазол).

3,4-Дигидро-2-(1-имидазолил)-7- -метокси-1-(2Н)нафталинон, используемый выше,- получали из 3,4-дигидро- -2-бром-7-метокси-1-(2Н)-нафталинона и имидазола по примеру 2, т.пл. 115- .

Найдено, %: С 69,44; Н 5,82; N 11,59.

C,,H,,,

Вычислено, %: С 69,40; Н 5,82; N 11,56.

Тонкослойная хроматография: элюен хлороформ - метанол (180:20); R, 0,55.

ЯМР (СБС1з)К , ч/млн: 2,42-2,72 (2Н, м., СН2-СН,,-СН-); 3,02-3,35 (2Н, м., CHj -CHj-CH-); 3,84 (ЗН, с., ОСИ,); 4,96 (1Н, д.д., -СН-); 6,96- 7,58 (6Н, ароматика + имидазолил).

ИК-спектр (КВг) , С 0,1700

3,4-Дигидро-2-бром-7-метокси-1- -( 2Н)-нафталинон, используемый вьпне, получали путем бромирования диброми- дом меди известного 3,4-дигидро-7 -ме токси-1 -( 2Н)-нафталинона по примеру 2, т.пл. 78-80°С.

Тонкослойная хроматография: элюен хлороформ - (170:30), R. 0,55.

ЯМР (с ВС1з)5, ч/млн: 2,45 (2Н, м., - СН2.-СН,,-СН-); 2,95 (2Н, м..

1113

); 3,78 (ЗН, с., -ОСН,); 4,66 {1Н, д.д., -СН-); 6,91-7,49 (ЗН, м., ароматика).

П р и-м е р 4. Раствор 3-(1-ими- дазолил)-2,3-дигидро-6-метокси-4Н-1- бензопиран-4-она (0,5 г) в этаноле (50 мл), ледяную уксусную кислоту (20 мл) и концентрированную серную кислоту (5 мл) гидрогенировали в при- сутствии 100 мг 10%-ного палладия на угле при давлении 3,42 атм, 80 С в течение 8 ч. Катализатор отфильтровывали, раствор кислоты нейтрализовали гидроокисью аммония, экстрагировали хлористым метиленом, сушили и выпаривали с получением 0,3 г 3,4-дигидро- -3-(1-имидазолил)-6-метокси-1-бензо- пирана.

Найдено, %: С 67,1; Н 6,08; N 12,08.

С„Н,

Вычислено, %: С 67,8; Н 6,13; N12,16.

ЯМР (CDCl,), ч/млн: 3,10 (Ш, Д.Д., -0-СН -СН-СН): 3,42 (Ш. д.д., -0-СК -СН-Н-С-Н); 3,80 (ЗН, с., -0-СН) М

4,10-4,25 (2Н, м., - ); 4,67 (Ш, м., -0-СН -СН-); 6,60-7,64 (6Н, м., ароматика + имидазол).

Аналогичным образом были получены следующие соединения:

3,4-Дигидро-3-(1-имидазолил)-6- -карбокси-1-бензопиран

1,2,3,4-Тетрагидро-2-(1-имидазо- лш1)-7-карбоксинафталин

1,2,3,4-Тетрагидро-2-(1-имидазо- лил)-6-карбоксинафталин

1,2,3,4-Тетрагидро-2-(1-имидазо- лил)-7-метоксинафталин.

3-(1-Имидазолил)2,З-дигидро-6-ме- ТОКСН-4Н-1-бензопиран-4-он, используемый вьше, получали следующим образом; раствор 3-бром-6-метокси-2,3-дигидро- -4Н-1-бензопиран-4-она (7 г), имида- зола (8 г) и К,М-диметилформамида (200 мл) термостатировали при 60 С в течение 5 ч. Растворитель вьшарива- ли при пониженном давлении и остаток взятьй хлористым метиленом (100 мл), промывали водой и экстрагировали 8%- цым. Раствором соляной кислоты.

Кисльш раствор нейтрализовали би- карбонатом натрия, экстрагировали хлористым метиленом, сушили и выпаривали с получением 2 г 3-(l-имидазолил 2,3-дигидро-6-метокси-4Н-1-бензопиран

14

12

5

о

0

5 Q

g

5

-4-она, т.пл. 150-152°С (70%-ный этанол) .

ЯМР (CDCl)S, ч/млн: 3,85 (ЗК, с., -С-СН,); 4,7 (2Н, м,, - ); 5,04 (Ш, м., -О-СН-г -СН;); 6,9-7,6 (6Н,- м,, ароматика + имидазол).

II р и м е р 5. Смесь 1,2-дигид- ро-3-(1-имидазолил)-6-карбоксинафта- лина (1,6 г), 10%-ного палладия на активированном угле (0,3 г) 99%-ного этанола (70 мл), ледяной уксусной кислоты (30 мл) и концентрированной соляной кислоты (5 мл) гидрогенировали в течение 12 ч при комнатной температуре в гидрогенаторе низкого давления Parrt Burgess а при начальном давлении 3,42 атм. В конце этого периода было абсорбировано 96% от теоретического количества водорода. После фильтрования от катализатора, выпаривания растворителя и обработки водой (50 мл) получили 1,3 г 1,2,3,4- -тетрагидро-2-(1-имидазолил)-7-карбок- синафталин гидрохлорида, т.пл. 280°С.

Найдено, %: С 60,08; Ы 5,37; К 9,85; С1 12,54

C HijClN O

Бьиислено, %: С 60,32; Н 5,42; К 10,05 С1 12,72.

Тонкослойная хроматография: элюент хлороформ - метанол - уксусная кислота (170:30:1,5), R. 0,26.

ЯМР (диметилсульфоксид - dg) , ч/млн: 2,34 (2Н, м., ); 3,03 (2Н, м., CHi-CH -CH-); 3,38 (2Н. м., С-СН-г -СН-); 4,88 (1Н, м., СН.-); 7,30-9,30 (7Н, м., СООН + ароматика +имидаз ол).

ИК-спектр (КВг) , С О 1690 см .

Аналогичным образом были получены следующие соединения:

Цис-3,4-дигидро-2-метил-3-(1-имида- золил)-6-карбокси-1-бензопиран гидрохлорид, т.пл. 228-235°С.

Найдено, %: С 56,2; Н 5,23; N 9,10; С1 11,89.

C,,H,,

Вычислено, %: С 57,05; Н 5,13; N 9,50; С1 12,02.

Я1-1Р (CDClj) S , ч/млн: 1,17 (ЗН, д., -СИ,,) ; 3,25-3,67 (2Н, м., -О-СН-СН-СН), 4,70 1Н, м., 0-СН-СН-) ; 5,23 (Ш, мультиплет,--0-СН-СН-); 6,98-9,10 (6Н, м,, ароматика + нмндазол).

ИК-спектр (КВг) (Ш) 2800 - 2300 см (он) карбоновой кислоты, .3000-2300 ) карбоновой кислоты 1700 (С-О-С): 1250 см

3 . 13424141

1,2,3,4-Тетрагидро-2-(1-имидазо-2-(1-Имидазолил)-5-карбоксииндан лил -нафталингидрохлорид, который об-2-(l-Имидaзoлил)-5-кapбoкcимeтилoк- pлбoтaли стехиометрическим количест-сииндан

вом бикарбоната натрия, приводил к i 1,2,3,4-Тетрагидро-2-(1-имндазополучению 1,2,3,4-тетрагидро-2-(1-лил)-7-карбоксиметилнафталин

-имидазолил)-нафталина, т.пл. 95-Пример 6. Смесь 1,2-дигид98 С. ро-3-(1-имидазолил)-6-гидроксинафтаНайдено, %: С 78,26; Н 7,16;лина (1,85 г), трет-бутоксида калия

N13,81.10(1,17г), этилбромацетата (1,12 мл)

C,H,N2.и трет-бутанола (50 мл) кипятили с

Вычислено, %; С 78,75; Н 7,11;обратным холодильником в течение 4 ч,

. Органический растворитель вьшаривали

Тонкослойная хроматография: элюент„од вакуумом и остаток обрабатывали

хлористый метилен - метанол (70:30),15 водой (100 мл) и хлористым метиленом

R 0,57.(100 мл). Органический слой отделяли

ЯМР (CDC1,)S 5 ч/млн; 1,97-2,5и промывали соляным раствором, суши(2Н, м., C-CHj -CHj-CHj- -СН -);ди над безводным сульфатом натрия и

2,96 (2Н, м., C-CH -CH-CHj-CH-);выпаривали под пониженным давлением.

3,26 (2Н, м., С-СН2-СН -CH -CHj-);20 Сырой продукт очищали злюированием

4,46 (1Н, м., С-СН2 СН2.);да силикагеле (растворитель хлоро7,03-7,62 (7Н, м., ароматика + имида-форм - метанол 180:20) с получением

зол). 2,6 г 1,2-дигидро-3-(1-имидазолил)1,2,3,4-Тетрагидро-2-(1-имидазо--6-этоксикарбонилметилоксинафталина

лил)-7-метоксинафталин гидрохлорид,25 в виде масла.

который обработали стехиометричес-Найдено, %: С 68,35; Н 6,81;

КИМ количеством бикарбоната натрия,j 9,35

приводил к получению 1,2,3,4-тетра-C -jH gK О

гидро-2(1-имидазолил)-7-метоксинафта-Вычислено, %: С 68,44; Н 6,88;

лина.30 N 9,39.

Найдено, %: С 73,14; Н 6,95;яМР (CDCl,) , ч/млн: 1,29 (ЗН,

Н 12,21.т., CH-CHj -); 2,6-3,1 (4Н, м.,

.CHj-CH -CH-); 4,24 (2Н, кв., CH -CHjj

Вычислено, %: С 73,65; Н 7,06;4,58 2Н, с., ); 6,44

N 12,27.3g (1Н, Ш.С., ); б,67-7,80 (6Н,

Тонкослойная хроматография: элюентм., ароматика + имидаз;ол).

хлороформ - метанол (190:10), R |

0,31.Аналогичным образом было получеЯМР (СБС1,)& 5 ч/млн: 2,22 (2Н,но соединение 1,2-дигидро-3-(1-имидазом., ); 2,88 (2Н, м.,40 -этоксикарбонилизопропокси)); 3,20 (2Н, м., );-нафталин; тонкослойная хроматогра3,76 (ЗН, с., СН,0-); 4,40 (Ш, м., фия: элюент хлороформ - метанол

-СН-); 6,61 - 7,78 (6Н, м., аромати-tl80:20), R 0,75.

.на + имидазол).ЯМР (CDClJ , ч/млн: 1,26 (ЗН,

Аналогичным образом после обра-45 ); 1,57 (6Н, с., (

ботки стехиометрическим количеством2,63-3,1 (4Н, м., - ); 4,23

бикарбоната натрия были получены еле-(2Н, кв., ,); 6,41 (Ш, ш.с.,

дующие соединения: ,); 6,63-7,80 (6Н, м., аромати3,4-Дигидро-З- (1-имидазолил)-6-ка + имидазол).

-метокси-1-бензопиранgg Аналогично по реакции с « -бромизо3,4-Дигидро-3-(1-имидазолил)-6-масляной кислотой бьшо получено сое-карбокси-1-бензопирандинение 1,2-дигидро-3-(1-имидазолил)3,4-Дигидро-2(3-пиридил)-3-(1-ими--6-(2-карбоксиизопропокси)-нафталин.

дазолил)-6-карбокси-1-бензопиранПример 7, Раствор 1,2-ди1,2,3,4-Тетрагидро-2-(1-имидазо-gg гидро-3-(1-имидазолил)-6-этоксикарболил)-6-карбоксинафталиннилметоксинафталин (1 г) и 0,5 нор1,2,3,4-Тетрагидро-2-(1-имидазо- ,мальный метанольный раствор гидроокилил)-7-(2-карбоксиизопропокси)-Д1аф-си калия (25 мл) кипятили с обратным

талинхолодильником в течение 4 ч. Органи1513А241А

еский растворитель выпаривали под вакуумом и остаток растворяли в воде (100 мл).

Раствор подкисляли уксусной-кислотой, отфильтровывали твердый осадок промывали водой с получением 800 мг 1,2-дигидро-3-(1-имидазолил)-6-кар- боксиметилоксинафталина, т.пл. 06 - (с разложением).

Найдено, %: С 66,53; Н 5,21; 10,25.

C,5H,,N,0,

Вычислено, %: С 66,65; Н 5,22; N J0,36.15

Тонкослойная хроматография: элюент хлороформ - метанол - уксусная кислота (40:10:2,5), R 0,36.

ЯМР (диметилсульфоксид - cig)S , ч/млн: 2,85 (5Н, ш.с., );20

4,65 (2Н, с., 0-СН -СООН-); 6,80 (1Н, т.е., - ); 6-,68-8,15 (6Н, м., ароматика + имидазол),

ИК-спектр (КВг) , 0 0,1735 см.

Аналогичным способом были получены 25 следующие соединения:

1,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-6-(2- -карбоксиизопропокси)-нафталин, т.пл, 206-209°С.

Найдено, %: С 68,05; Н 6,11;ЗО

N 8,97

C.7H,, ,

Вычислено, %: О 68,46; Н 6,08; N 9,39.

35

Тонкослойная хроматография: элюент

хлороформ - метанол - уксусная кислота (40:10:2,5), R 0,69.

ЯМР (диметилсульфоксид - d) S , ч/млн: 1,50 (6Н, с., (СН,), -С-);40

2,85 (4Н, Ш.С., ); 6,65 (1Н, Ш.С., - ); 6,60-8,11 (6Н, м., ароматика + имндазол).

3-(1-Имидазолил)-6-карбокси-2Н-1- -бензОпиран g

3-(1-Имидазолил)-6-(2-карбокси- изопропокси)-2Н-1- бензопиран

3-(1-Имидазолил)-6-(2-карбоксиви- нил)-2Н-1-бензопиран

2-Метил-З-(-Имидазолил)-6-карбок- с„ СИ-2Н-1-бензопиран

2-Метил-З-(1-имндазолил) -7-кар- бокси-2Н-1-бензопиран

2-Метил-З-(1-имидазолил)-6-(2-кар- боксивинил)-2Н-1-бензопиран g

2-Метил-З-(1-имидазолил)-6-(2-кар- боксиизопропокси)-2Н-1-бензопиран

2-Изопропил-З-(1-имидазолил)6- -карбокси-2Н-1-бензопиран

-к

-к

-к

лш

ра

-И

-к

-к

-к

-к

-к

ли

ли

ли ли

-7

ли

ни

пр ли -к см ни в ту вь и ка см по ли т

А

16

2-Циклопропил-З-(1-имидазолил)-6- -карбокси-2Н-1-бензопиран

2- (3-Пиридил)-3-(1-имидазолил)-6- -карбокси-2Н-1-бензопиран

3,4-Дигидро-З-(1-имидазолил)-6- -карбокси-1-бензопиран

3,4-Дигидро-2-метил-3-(1-имидазо- лш1)-6-карбокси-1-бензопиран

3,4-Дигидро-2-метил-3-(1-имидазо- лил)-6-(2-карбокснвинил)-1-бензопиран

3,4-Дигидро-2-(3-пириднл)-3-(1- . -И1 1идазолил)-6-карбоксн- 1-бензопиран

1,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-7- -карбокси-нафталин

1,2-Дигидро-З-(1-имидазолил)5- -карбокси-нафталин

1,2-Дигидро-З-(1-имидазолнл)6- -карбоксинафталин

1,2-Дигидро-З-(1-имидазолил)-8- -карбоксинафталин

1 ,2-Дигидро-3-,( 1 -имидазолил) -6- (2 -карбоксивинил)-нафталин

1,2,3,4-Тетрагидро-2-(1-имидазолил )-7-карбоксинафталин

1,2,3,4-Тетрагидро-2-(1-имидазо- лил)-6-карбоксинафталин

1,2,3,4-Тетрагидро-2-(1-имидазолил) -7- (2-карбоксиизопропокси) -нафталин

1,2,3,4-Тетрагидро-2-(J-имидазоли -7-(2-карбоксивинил)-нафталин

1,2,3,4-Тетрагидро-2-(1-имидазолил) -7-карбоксиметилнафталин

2-(1-Имидазолил)-5-карбоксиинден

2-(1-Имидазолил)-5-(2-карбоксивинил) -инден

2-(1-Имидазолил)-5-карбоксииндан

Пример 8. Абсолютный этано (14,4 мл) медленно добавили к SOCl (2,2 мл) при 0°С и смесь нагревали при комнатной температуре и добавляли 1,2-дигидро-3-(1-имидазолил)6- -карбоксинафталин. (7 г). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником один день, затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель и избыток SOClj вьтаривали при пониженном давлении и остаток хроматографировали на сили кагеле, используя в качестве элюента смесь хлороформ - метанол (50:5) с получением 1,2-дигидро-З-(1-имидазолил) 6-этоксикарбонилнафталин (6,8 г т.пл. 113-116°С.

Найдено, %: С 71,50; Н 5,82; N 10,50.

17 . 13

С,бН,

Вычислено, %: С 71,64; Н 5,97; N 0,45.

Тонкослойная хроматография: элюрн хлороформ - метанол (50:5) R.J. 0,74.

ЯМР (CDCi,) & , ч/млн: 1,62 (ЗН, т., CH,-CHj,-)i 2,80-3,40 (4Н, м., -CHj-CIij-C ) ; 4,39 (2Н, кв.,

N

СН-О-С); 6,92 (1Н, с., -СН); 7,28- «

8 (6Н, м., ароматика + имидазол).

Аналогично бьшо получено соедине- ние ,2-дигидро-З-(1-имидазолил)6- - (2-этокснкарбонилвинил)нафталин.

Найдено, %: С 72,81; Н 6,07; N 9,45

18 18 г02

Вычислено, %: С 73,47; Н 6,12;

N 9,52.

Тонкослойная хроматография: элюен хлороформ - метанол (90:10), R. 0,48.

ЯМР (CDClj)S , ч/млн:: 1,33 (ЗН, т., СН,); 2,65-3,20 (4Н, м., ) 4,26 (2Н, кв., ,); 6,40 (Ш, д., СН СН-СОО); 6,55 (Ш, ш. с., ); 7,1-7,9 (6-Н, м., ароматика + имидазол) ; 7,62 (IH, д., СН СН-СОО).

Предлагаемые соединения представляют собой селективные ингибиторы синтеза тррмбоксана А (Т х А) и стимуляторы синтеза простациклина (PG 1).

Активность Т X АЗ. и PG синтезы оценивались in vivo. Так, например, на крысах применяли единичную овальную дозу соединения, и через 2 ч крысу умертвляли. Концентрации ТхВ

и 6-кето-РбЕ Ig стабильных метаболитов ТхА и PG 1, определяли соответственно в сыворотке и плазме.

Так, соединение 1,2-дигидро-З-(1- -имидазолил)-6-карбоксинафталин (FCE 22178) при дозе 9 мг/кг понижало концентрацию ТхВг в сыворотке до 70% и повышало концентрацию б-кето-PGE Iд в плазме до 30%. То же соединение пр дозе 100 мг/кг понижало концентрацию TxBj в сыворотке на 90% и удваивало концентрацию б-кето-PGE 1д в плазме,

Во многих тканях основные продукты метаболизма арахидоновой кислоты представляют собой PG 1 и ТхА, и их соотношение играет особую роль в

Q

д

0

5

0

5

0

5

14 «

мышечном гемостазе, PG 1 обладает антиаггрегирующей и сосудорасширяющей активностью, тогда как ТхА, представляет собой проаггрегаторное (или аггрегаторное) и сосудосуживающее вещество. Энзим PG синтеза находится, главным образом, в эндотели- альной клетке и производит PG 1, который препятствует адгезии пластинок к стенке артерии и образованию тромбов и обладает сосудорасширяющей активностью.

В свою очередь, энзим ТхА синте- таза, главным образом, находится в пластинках (тромбоцитах) и образует ТхА, который блокирует кровотечение в результате образования агрегатов тромбоцитов и сужения сосудов. Балансирование противоположных активностей может регулировать кровоостанавлива- ние.

Предлагаемые соединения, обладая способностью селективно ингибировать образование ТхА, могут использоваться в качестве сосудорасширяющих и антиаггрегирующих агентов, например, во всех случаях тромбоза, периферической васкулопатии и заболевании коронарной артерии. Фактически, ин- гибирование образования ТхА2 понижает вероятность образования тромбов и сужения сосудов с ишемическими последствиями, и не изменяя или повышая образование PGI, оно усиливает расширение сосудов, кровоснабжение ткани и заш 1щает стенки сосудов.

Другое использование соединений состоит в лечении мигрени. Как известно, при мигрени было продемонстрировано диффузионное сулсе1-1ие сосудов индуцированное избыточным образованием пластинок ТхА.

При сахарном диабете было зарегистрировано избыточное образование пластинок ТхА и МДА (малонового диальдегида) и проведена корреляция с микроциркуля- ционными дефектами у больных. Поэтому предлагаемые соединения могут использоваться, например, при лечении диабетической микроангиопатии.

Кроме того, предлагаемые соединения могут использоваться в качестве противовоспалительных агентов. Как известно, жидкость, полученная из.индуцированных карагенином гранулом превращает арахидоновзто кислоту в ТхА in vivo и уровни ТхА в синовиальной жидкости пациентов, cтpaдaюшJ x ревмау

913

тическим артритом, повышаются, что характерно и для жидкости индуциро- ванного карагенином воспаления у крыс prosfaglandlns.

Избыточное образование ТхА, имеет место при патогенезе гипертонии, специальный ингибитор образования ТхА может использоваться для устранения такого фактора при гипертонии.

Соединения могут использоваться в качестве типотонических агентов. Например, соединение FCE 22178 применяли орально на девяти самцах крыс разновидности SHR в течение семи не- дель при дозе 9 г/кг. Среднее системное давление регулировали, на 8-ка- нальном полиграфе Бокмана через датчик давления Статама, соединенный с катетером РЕ 60, вставленным за 24 ч перед регулировкой в левую сонную артерию. Соединение понижало развитие гипертонии в указанной модели. Так, среднее системное давление составляет, мм Н + ES: Контрольная группа 177 + 5,06 Группа, подвергшаяся лечению 154,,1 При патогенезе язвенных нарушений желудка TxAj, воздействует на сужение сосудов желудочного тракта, поэтому и здесь мбжет применяться ингибитор ТхА.

Предлагаемые соединения могут быть использованы для лечения язвы двенадцатиперстной кишки могут служить противоопухолевыми агентами.

Известно, что селективное ингиби- рование синтеза ТхА было продемонстрировано с целью уменьшения числа легочных метастаз и для замедления роста опухоли (Nature, 1983. 295, 18.8). Что касается корреляции между синтезом ТхА и транспортом кальция, то было показано, что специальные ингибиторы ТхА синтетазы, подобные предлагаемым могут применяться для лечения остеопороза, например, пост- менструального остеопороза. Кроме того, предлагаемые соединения предпи- сываются для лечения грудной жабы. В этом отношении, например, известно, что высокие уровни ТхВ были обнаружены у пациентов, страдающих ангиной Принцметалла, и у пациентов с повторным возникновением ангины.

Антиагрегаторная активность в отношении тромбоцитов предлагаемых соединений была оценена in vivo и in vit

Q

g Q 5 о

5

4 20

го согласно модифии 1рованному способу

Борна.

Как было обнаружено, в опытах in vitro соединения обладают ингибитор- ной активностью на агрегацию тромбо-п. цитов, индуцированному коллагеном или ADP (аденозин-5 -дисфосфатом) в обогащенной тромбоцитами плазме морских свинок.

Так например, было обнаружено, что соединение 1,2-дигидpo-3-(l-имидaзo- лил)-6-мeтoкcинaфтaлин (FCE 22466) является активным по отношению к агрегации тромбоцитов, индуцированной действием как ADP, так и коллагена (при концентрации 25 мкг/мл зто сое- динение полностью ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном, в трех из четырех образцов плазмы, обогащенной тромбоцитами).

Предлагаемые соединения являются более мощными ингибиторами агрегации тромбоцитов, индуцированной in vitro, например, коллагеном, чем соединения по патенту США № 4342961 и опубликованной заявке на патент Великобритании № 2106509 А.

Результаты, полученные, например, при испытании соединения FCE 22466, известного соединения 3-(l-имидазо- лил)-2,3-дигидро-6-хлор-4Н-1-бензо- пиран-4-она (FCE 20204) и 2-(1-имида- золил)3,4-дигидро 7-метокси-1-(2Н)- -нафталенона (FCE 21848), представлены в табл. 1.

Таблица 1

Q g g

55

Соединения FCE 22178 также суспендировали -И вводили орально кроликам Новозеландским белым при дозе 2 мг/кг за один час до инъекции при дозе 1,4 мг/кг арахидоновой кислоты.

В табл. 2 показано влияние соединения FCE 22178 на смертность кроликов, вызванную введением арахидоновой кислоты (1,4 мг/кг).

21 . 13А2414 Испытуемое соединение сильно уменьает смертность, вызванную арахидоно- ой кислотой.

Таблица 2

ce зи тр гр су ст гл ме на но ос не .g Co од ан ни

Как установлено выше, некоторые соединения, а именно соединения-, в которых один из R,, RJ, R, R4 означает группу

-0-C-COR

не проявляют активности на системе TxA/PG 1, но обладают очень высокой активностью в понижении содержания холестерина и триглицеридов, в увеличении общего серума HDL холестери- .на, а также в увеличении отношения V-липопротеина к /3 -липопропеину об- щего холестерина. Как известно, ле- карства,проявляющие такую активность являются полезными в профилактике и терапии атеросклерозов.

R

I

Заместитель-0 С-СО упущен в соi

единениях указанных выше патента США и патентной заявки Великобритании, однако,такие соединения проявляют эффект понижения липидов и антиатеро- склеротическую активность, СлеДова- тельно, не является неожиданным усиление этой активности за счет введения нового заместителя в новые бицик- лические соединения.

Активность предлагаемых соединений и соединений указанных вьше патента США и опубликованной патентной заявки Великобритании оценивали на группах I сет CER/SPF Caw самцов крыс, которых кормили в течение шести дней по гиперхолестерической диете или по стандартной диете.

22

Соединения суспендировали в Metho- cel (метилцеллюлоза, 0,5%-ная суспензия в воде) и вводили стоматической трубкой в течение 4 дн. Контрольную группу животных обработали только суспендирующим агентом. Общее количество серума холестерина и серума три- глицеридов определяли по известным методикам. Общий серум HDL-холестери- на определяли также согласно известной методике. Статистический анализ осуществляли по тесту Стьюдента для независимых образцов или по тесту Cochran a, когда изменения были неоднородны при отнощении испытания F (см. табл. 3), применяли вариантный анализ, тест Барлетта для обеспечения вариантной однородности и тест Даннетта (см. табл. 4).

Как было найдено, для животных после гиперхолестериновой диеты предлагаемые соединения уменьшают общий серум холестерина и увеличивают общий серум HDL-холестерина очень

существенно, в то время как при таких же дозах известное соединение проявляет меньшую активность.

Табл. 3 иллюстрирует результаты, полученные при испытании предлагаемого 1,2-дигидро-З-(1-имидазолил)6- -(2-карбоксиизопропокси)-нафталина (FCE 22473) и известного соединения FCE 20204.

Таблица 3

40

45

50

55

Дпя животных после питания по стандартной диете Aethromin, как было найдено, предлагаемые соединения уменьшают как общий серум холестерина, так и серум триглицеридов, в то время как известные проявляют меньщую активность и имеют та231342А

кую же активность, когда применяются при более высоких дозах.

Табл. 4 иллюстрирует результаты, полученные при испытании предлагаемого соединения FCE 22473 и известного соединения FCE 21848.

Таблица 4

FCE 22473 16,67 -32

-57

FCE 21848 50,00 Неактив- Неактивно

но

14

24

0

единений, имеющих подобную химическую структуру, например 1,2-дигидро-З-(1- -имидазолилметил)нафталина и 1,2-дигидро-З- (1-имидазолилметил)7-меток- синафталина, очень активных в ингиби- ровании TxAj синтетазы, составляет менее 200 мг/кг при применении мышам согласно такой же методике.

Предлагаемые соединения могут быть применены в различных формах, например, орально в форме таблеток, жидких растворов или суспензий, ректаль- но в форме суппозиторий, парентерально, например внутримышечно,или путем внутривенной инъекции или инфузии. При родах предпочтительно внутривенное применение. Точная доза зависит от заболевания, возраста, веса, показаний пациента и маршрута применения.

Формула изобретения

С точки зрения активности по понижению уровня липидов и действия на HDL-холестерин предлагаемые соединения, в которых один из R, R, R, R означает радикал

R

-0-с-сов

могут быть полезны в терапии для лечения заболеваний, связанных с уменьшением липидов, и атеросклерозов.

Доза, пригодная для орального применения взрослому пациенту предлагаемых соединений, например ,2- -дигидро-3-(1-имидазолил)-6-карбокси нафталина, может быть равна 5-500 мг 1-3 раза в день , предпочтительно 20- 150 мг 1-3 раза в день, в зависимости от заболевания, возраста и веса пациентов.

Токсичность предлагаемых соединений незначительна, следовательно, они могут без последствий использоваться в терапии.

Мьшш и крысы, лишенные питания в течение 9 ч, были обработаны орально за один раз увеличенными дозами и затем питались нормально. Ориентировочную величину токсичности , оценили на седьмой день после обработки, и эта величина составила более 3000 мг/кг. В то же время, величина LDc-o некоторых известных соСпособ получения N-имидазольных 25 производных бициклических соединений общей формулы

30

где R, - водород или галоген;

Z - кислород или СН -группа;

R водород, С -С -алкил, С,-С,- -алкоксигруппа, COORg где Rg водород или кил, -CHjOH, CONH или

Bu O-C-COORg

, где R- и

0

5

5

Ri - каждый - R независимо

водород, окси,

кил;

С,-С -апR имеет указанные значения; R. С,-С -алкокводород, окси, СИ или СО ОН; R -.водород или СООН; R - водород или С,-С4-алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, о тличающийся тем, что соединение общей формулы

ОН ,,

Ri

Ro JvlAlx N

R

W RS

25 ; 134241426

где R, Ry и Z имеют указанные, зна-выделением целевого продукта или сво- чения,бодную карбоксильную группу превраща- подвергают дегидратации в коицентри-ют в этерифицированную, -или-в амид рованной кислоте при температуре откислоты, или в спиртовую группу с вы- 80°С до температуры кипения реакцион-делением целевого продукта в свободной массы с обратным холодильником сном виде или в виде соли.

.Изобретение касается Ы-имидазоль- ных производных бициклических соединений, в частности соединений формулы I где R, - Н или галоген; Z - О или R - Н, С,-С4-алкил, С -С -алкок- сигруппа, С(о)ОНб, где Е - Н или С,-С4-алкил, СНгОН, C(0)NH2 или 0-С(Н„Н)С(0)ОК, где Rq и Rg независимо - Н, ОН, С -С4-алкил; R, - Н, ОН, С,-С4-алкоксигруппа или C(0)OHi R - Н или С(0)ОН; Rg- - Н или -алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, являющихся селективными ингибиторами синтеза тромбоксана А и стимуляторами синтеза простацикли- на. Для выявления указанных свойств получены новые соединения ИБ. Их синтез ведут дегидратацией в концентрированной кислоте при температуре от 80 С до температуры кипения ре-- акционной массы соединения формулы II /(Д I СО золь- диму(ИБ) лкок- авигде и 2 указаны выше, с последующим выделением целевого продукта. При наличии в последнем свободного карбоксилата его этерифицируют, или амидируют, или декарбонилируют с образованием гидроксигруппы. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде солей. Испытания показьшают, что предлагаемые соединения в сравнении с известным 3- l-имидaзoлилJ- -2,3-дигидpo-6-xлop-4H-l-бeнзoпиpaн- -4-oнoм имеют лучшую способность к ингибированию агрегации тромбоцитов. 5 табл.