Способ получения производных гексагидро-5-гидрокси-4-гидроксиметил-2Н-циклопента( @ )-фуран-2-она Советский патент 1991 года по МПК C07D307/935 

Изобретение относится к получению производных гексагидро-5-гидрокси-4-гид- роксиметил-2Н-циклопента(Ь)фуран-2-она

общий формулы I.

.°Y

О

ZO -UСН2ОН

где Z - группа R -CeHUCO-;

R - водород, метил, фенил, нитрогруп- пу.

Соединение общей формулы I (лактон Coreyho) является важным промежуточным продуктом при приготовлении простаглан- динов - веществ с многосторонней биологической активностью, выведенных из проста- новой кислоты.

Известны способы получения соединений этого типа, среди которых первое место занимает синтез, исходящий из норборна- диена. Этот синтез содержит ряд вариантов, преимущественно охраняемых патентами. Общим промежуточным продуктом некоторых этих вариантов является 7- гидрокси-метил-5-галогенбицикло(2,2,1)геп- тан-2-он общей формулы а, где А обозначает атом хлора, брома или йода (см. приведенную ниже схему I), который известными процессами переводится в требуемый лактон общей формулы i так, что сначала защища- ется гидроксильная группа в форме ацета- ля, эфира или силилэфира с возникновением вещества общей формулы Ь, где А обозначает вышеуказанное, a R - тетрагидропираналовую, бензиловую, ме- тиловую, трифенилметиловую или триал- килсилиловую группу (см. патент США 3 943 151, кл, 260-3432, 1976; патент ГДР 122 817, кл. С 07 D 307/83,1977; Авт.свид. СССР № 1206276, кл. С 07 D 307/93, 1979). Потом соединения общей формулы b путем окисления органическими пероксикислотами переводятся в б-лактон общей формулы с, где А и R имеют вышеуказанное значение. Трансформацией (5-лактона общей форму- лы с при воздействии растворов гидроокисей щелочны-. металлов или же минеральных кислот получается требуемый у-лактон d и после защиты гидроксильной функции в форме производного общей фор- мулы е, где Z и R имеют вышеуказанное значение, устранением защитной группы R получается требуемый у-лактон общей формулы I,

Схема I

НО-ч RO- A,

Ч U - T-PV

О

Недостатком вышеуказанных процессов является то, что большинство промежуточных продуктов имеет консистенцию масла или меда и для их очистки необходимо использовать хроматографические методы. Некоторые ступени реакции, особенно Бауер-Виллингера екисление и трансформация (3-лактонов ву-лактоны не проходят однозначно, что является причиной имзких выходов. Эти реакции необходимо проводить в разбавленных растворах, что связано со значительным расходом нередко легко- горючих растворителей, что предъявляет значительные требования к технологическому оборудованию, гигиене и мерам безопасности при работе. В некоторых случаях защитная группа R трудно удаляется, например бензияьная группа при каталитической гидрогенизации. Эти факторы снижают экономическую выгоду приготовления вещества общей формулы I известными методами.

Использование предлагаемого способа позволяет устранить указанные недостатки.

Сущность предлагаемого способа заключается в том, что галогенгидроксикетон общей формулы II, игу

где X - хлор, или бром, или йод, зцилируется в инертном растворителе или без растворителя ацилирующим агентом общей формулы RaCOY, где Ra алкил, содержащий 1-3 атома углерода, a Y - хлор, бром или п2СОО-группа, в присутствии третичных аминов, например пиридина, с получением зцилпроизводного общей формулы И

агСШ х

XI

ТА/

О

где R и X имеют вышеуказанные значения.

После промывки реакционной смеси раствором бикарбоната натрия и отпаривания растворителей обычно получается кристаллический продукт, который без дальнейшей очистки можно окислять в растворе уксусной кислоты или хлорированных углеводородов воздействием органических пероксикислот а 3-5-молярном избытке окислительного реактива при 0-ЮО°С. После окончания реакции избыток окислительного реактива разлагается водой и сульфитом натрия или при кипячении реакционной смеси в течение нескольких часов. Реакционный продукт экстрагируется органическим растворителем, и после его отпаривания получается сырой кристаллический (5-лактон общей формулы IV,

R2C(dK3 X

л

где Ra и X имеют вышеуказанные значения. Вещество общей формулы IV перед дальнейшей ступенью реакции может быть перекристаллизовано из смеси циклогек: сан - дихлорэтан или использовано в сыром виде. Трансформация (3-лактона общей формулы IV в у-лактон общей формулы V

D

П

ZO

J-4-0(0

CRгде R2 имеет вышеуказанное значение, осуществляется воздействием эквимолярного количества водного раствора гидроокиси щелочного металла (Na или LI), который добавляется к раствору 5-лактона общей формулы IV в системе смешивающегося с водой органического растворителя и 30%-ной перекиси водорода в объемном соотношении 1:0,5, например тетрагидрофур н - перекись водорода, при комнатной температуре После окончания реакции смесь разбавляется водой и окисляется в уксусной кислоте до рН 5-6, присутствующие перекиси удаляются восстановлением твердым сульфитом натрия. Продукт реакции изолируется многократной экстракцией орыничееким растворителем, сушкой экстракта сульфатом магния и отпариванием растворителя в вакууме. Сырой продукт общей формулы V без дальнейшей очистки можно в присутствии триэтиламина или пиридина обработать 1,1-1,5-молярным избытком арилхлорида общей формулы Н1-СбН/г-С(0)С, где RI имеет вышеуказанное значение Для окончания реакции реакционную смесь оставляют при 40±20°С, избыток реактива разлагается добавлением небольшого количества воды, избыточное основание устраняется путем отпаривания в вакууме или промыванием реакционной смеси разбавленной соляной кислотой. Сухой остаток растворяется в ме- тиленхлориде или дихлорэтане, несколько раз промывается раствором бикарбоната натрия и после высушивания сульфатом магния удаляются остатки ароматических кислот посредством фильтрации через слой глинозема. После отпаривания растворителя в вакууме сырой продукт перекристалли- зовывается из водного раствора этанола или в сыром виде используется для дальнейшей переработки. Из полученного соединения общей формулы VI

М°

А

20

-0(0)CR.

где Ra и Z имеют вышеуказанное значение, селективной трансэтерификацией алифа ической эфирной функции, осуществляемо при 50±30°С воздействием спиртов, содержащих 1-3 атома углерода, например метанола или этанола, в присутствии кислы:, катализаторов, например минеральных кмслот, сульфоновых кислот или сильно кислых ионитов в Н цикле, получается требуемый продукт общей формулы I, который очищается кристаллизацией.

П р и м е р 1. К 2,52 г гидроксикетона

общей формулы II (X - хлор) добавляют 1,84 г свежедистиллированногоацетангидрида и 1,43 г сухого пиридина. Смесь нагревают при одновременном растворении исходного вещества до гомогенной смеси, которую

оставляют на ночь при температуре помещения. Реакционную смесь разбавляют 20 мл дихлорэтана, промывают 10 мл разбавленной соляной кислоты (1:5), 10 мл на- сышенного раствора бикарбоната натрия м

высушивают сульфатом магния. После отпаривания растворителя в вакууме получают 3,25 г (99% от теории) бесцветного мэслг, которое быстро зэкристзлпизовывается Перекристаллизацией из смеси циклогексан дихлорэтан получают чистое ацети тпосиз- водное ацетзт-5-хлор-2-гидроксиметипби- цикло(2,2,1)гептзн-2-она общей формулы III (X - хлор, R2 - СНз), т.пл. 7С-72°С.

П р и м е р 2. Так же, как в примере 1, из

гидроксикетова общей формулы I (X - хром)

путем взаимодействия прописнилхлоридз и

пиридина приготовляют пропионилпроиз- родное пропионат 5-бром-7-гидроксиметилбицикло(2,2,1)гептан-2-она общей формулы

II (X - бром, R2 - СНзСНг-) (выход 92% от теоретического значения)

ПримерЗ. К раствору 3,04 г ацетилп- роизводного общей формулы HI (X - хлор, R2 - СНз) в 30 мл уксусной кислоты добавляют 15 мл 40%-ной перуксусной кислоты (перстерил) в течение 10 мин. Смесь перемешивают в течение 8 ч при температуре помещения, а потом оставляют на ночь. После разбавления смеси 100 мл ледяной воды

добавлением твердого сульфита натрия разлагают перекись, органическую фззу экстрагируют дихлорэтаном (8 раз по 25 мл), экстракт промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и высушивоют сульфатом магния. После отпаривания раствора в вакууме получают 2,41 г (75% от теорет.) кристаллического (5-лактона 1а,2Д,За,5/5 (д -лзктон)2-ацетоксиметил-3- окси-5-хлор-циклопентан-1-ил уксусной кислоты общей формулы IV (X - хлор, R2 - СНз-),т.пл. 102-104°С.

Пример 4. К раствору 4,6 г 5-лактона общей формулы IV (X - хлор, Ra СНз) в смеси 100 мл тетрагидрофурана и 50 мл 30%-ной перекиси водорода при температуре помещения и перемешивания быстро добавляют 10 мл 2 н. раствора гидроокиси лития, по истечении 2 ч реакционную смесь окисляют 10 мл уксусной кислоты и оставляют на ночь. После разбавления смеси 100 мл воды остаток перекиси водорода разлагают добавлением твердого сульфита натрия при перемешивании и внешнем охлаждении таким образом, чтобы температура не превышала 30°С. После отпаривания тетрагидрофурана в вакууме водный раствор экстрагируют этилацетатом (5 раз п5 50 мл), экстракт промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и высушивают сульфатом магния, После отпаривания растворителя получают 3,85 г (91 %) медооб- разного у-лактона (Заа,4а,5Дбаа)-гексагид- ро-4-ацетоксиметил-5-окси-2Н-циклопента (Ь)фуран-2-она общей формулы V {R2 - СНз). который без очистки используют дня дальнейшей перераМо ui.

Пример5 К раствору 3.80 г у-лактонз общей формулы V (Ra СНз-) в 50 мл дихлорэтана добавляют 5,50 г р-фенилбензоилх- лорида и 4 мл сухого триэтмламина. Реакционную смесь, самопроизвольно на- февшующуся, оставляют на ночь при температуре помещения и избыток реактива разлагают добавлением 1 мл воды. По истечении 1 ч смесь промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 раза по 50 мл), высушивают сульфатом магния и профильтровывают через слой 100 г глинозема, который промывают 250 мл дихлорэтана. После отпаривания растворителя в вакууме получают 6.90 г (98,6%) сырого сложного эфира (Заа,4а,5Дбаа)-гексагидро-4-ацеток- симетил-5(1,1 -бифенилил-4-карбонилокси)- 2Н-циклопента(Ь)фуран-2-онз общей формулы VI (R2 - СНз-, Z- рСеНб-СбНд-СО-), после перекристаллизации из водного раствора этанола выделяют продукт с т.пл. 90- 92°С.

Пример 6. К раствору 3,94 г эфира общей формулы VI (R2 - СНз Ј - p-CeHg- ) в 100 мл метанола добавляют 4,0 г ионита (амберлит IR-120) в Н+-цикле и смесь при перемешивании нагревают до кипения в течение 10ч. Потом метанол от гоняют, остаток размешивают с 50 мл дихлорэтана, ионит отфильтровывают, промывают 20 мл дихлорэтана и соединенные фильтраты отпаривают в вакууме. Из 3,7 г сырого

лактона (Заа,4а,5Дбаа)-гексап/|Цро-4-гид- роксиметил-5-(1,1 -бифенил-4-карбонилок- си)-2Н-циклопента(Ь)фуран-2-онз общей формулы I (Z - р-СбНб-СбН -СО-) при перекристаллизации из смеси дихлорметан-циклогексач получают продукт 3,15 г (89,9%) с т.пл. 150-15ГС.

П р и м з р 7, К раствору 1,19 г сложного эфира общей формулы VI (R2 - СНзСН2-, Z-CeHs-CO-) в 50 мл этанола добавляют

0,1 г р-толуолсульфоновой кислоты и раствор нагревают до кипения а течение 4 ч Этаноп отпаривают в вакууме, остаток рас- творя от в 20 мл дихлорэтана, раствор про- мывают 10 мл насыщенного раствора

бикарбоната натрия и высушивают сульфатом магния. После отпаривания растворителя получают 1,34 г (93,7%) продукта- (За«,4а,5Дбаа)-гексагидро -4-гидроксимет- ил-5-(фенилкарбонилокси)-2Н-цикяопента(

Ь)фуран-2-она общей формулы I (Z - CeHs- СО-) хроматографически практически однородного.

Пример 8. К раствооу 3,80 г у-лактона общей формулы V (R2 - СНз-) в 50 мл дихлорметана добавляют 4,9 г р-толуилхлорида и 4 мл сухого триэтиламина. После такой же обработки реакционной смеси, как в примере 5, получают 5,2 г (88,2%) сырого диэфира (Заа,4гл5Дбаа)-гексагидро-4-ацетоксмметип-5 (4-метилфенил-карбснилокси)-2Н-ци- клопента(Ыфуран-2-она общей формулы VI (R2 - СНз-, Z - р-СНз-СбН4 СО-).

П р и м е р 9. Раствор 2,10 г эфира общей формулы VI (R2 - СНз-, Z - о-М02-СбН4-СО -)

и 0,1 г р-толуолсульфоновой кислоты в 50 мл метанола нагревают до кипения в течение 8ч. Горячий раствор нейтрализуют добавлением триэтиламина и после отпаривания метанола до общего обьема 10 мл после

охлаждения получают 1,26 г (67,9%) кристаллического продукта (Заа ,4 а ,5 Д6 а а)-гек- сагидро-4-гидроксиметил-Ь-(2 нитрофенил- карбонилокси)-2Н-циклопента(Ь)фуран-2-о- на общей формулы I (Z - о-М02-СбН4 СО-),

0 хроматографически чистого.

ПримерЮ. К раствору 3,32 г сложного эфира общей формулы VI (На - СНз-, Z - р-СНз-СбН4СО) в 100 мл абсолютного метанола добавляют 0,18 г р-толуолсульфоновой

5 кислоты при перемешивании. После нагревания в течение 5,5 ч при 50-60°С метанол отгоняют при пониженном давлении и после обработки реакционной смеси согласно примеру 6 получают 2,65 г (81%) лактона

общей формулы I (Z - р-СНз-СбНдСО), который подвергают перекристаллизации смесью дихлорметан - циклогексан.

Формула изобретения Способ получения производных гекса- гидро-5-гидрокси-4-гидроксиметил-2Н-цмк- лопента(Ь)фуран-2-она общей формулы I

ftj

ZO-I- -СНоОН

где Z означает группу Р -СбЩСО-;

R -Н, метил, фенил, нитрогруппа, С использованием реакции окисления пе- роксикислотой производного 7-гидроксиме- 1Млбицикло(2,2,1)гептан-2-она с получением производного (5-лактона, отличающий- С я тем, что, с целью упрощения процесса, fafloreHmflpoKCHKeTOH общей формулы II

HO-v ч

ХТЛ

о

где X - хлор или бром:

ацилируют соединением общей формулы

R2 COY - где R2 - Ci-Сз-алкил;

У - хлор, бром, R2COO-, в присутствии третичного амина, такого как пиридин, и инертного растворителя, такого как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, полученное производное 7-гидроксиметилбицик- ло(2,2,1)гептан-2-она общей формулы ill

R2C( X

где R2 и X имеют указанные значения,

окисляют в уксусной кислоте при комнатной температуре 40%-ной перуксусной кислотой в соответствующий $-лактон общей формулы IV

R2C(OX

О

где R2 и X имеют указанные значения с разложением избытка окислителя сульфитом натрия или при кипячении раствора и выделенное соединение общей формулы IV обрабатывают 0,5-2N раствором гидроокиси лития или натрия в системе смешивающегося с водой органического растворителя и 30%-ной перекиси водорода в объемном соотношении 1:0,5 при комнатной температуре, избыток перекиси водорода удаляется сульфитом натрия и повторным экстрагированием органическим растворителем с получением )-лактона общей формулы V

0-J1

I j

А

но

0(0)CR2

где R2 имеет указанные значений, с последующей защитой гидроксила в положении 5 образованием диэфира общей Формулы VI

О

п

/х

W

0(0)CR

где R2 и Z имеют указанные значения, который селективной трансэтерификацией алифатическим спиртом, содержащим 1-3 атома углерода, при кипячении в присутствии кислых катализаторов переводят в лак- тон общей формулы I,

Изобретение касается замещенных лак- тонов, в частности соединений общей ф-лы OZ CHjOH где Z - Ri-C6H4-C(0); Ri-H. СНз, СеН5, N02, - полупродуктов для синтеза простаг- ландинов, используемых в медицине. Цель - упрощение процесса. Процесс включает: ацилирование соединения ф-лы II с помощью соединения ф-лы III в присутствии третичного амина (пиридина) в инертном растворителе (дихлорметане или 1,2-дихло- рэтане), окисление полученного соединения ф-лы IV а уксусной кислоте при комнатной температуре с помощью перуксусной кислоты в (3-лактон ф-лы V с разложением избытка окислителя сульфитом натрия или при кипячении раствора; выделение соединения ф-лы VI обработкой 0,5-2 н. раствором LiOH или NaOH в системе смешивающихся с водой растворителя и 30%-ной Н202 (объемное соотношение 1:0,5) при комнатной температуре и удалением избытка Нз02 с NaaSOa и повторным экстрагированием органическим растворителем, проведение за щиты гидроксила в соединении ф-лы VII. т.е. этерификация в положении5; переэтерифи кацию Ct-Сз-алкиловым спиртом соедине ния ф-лы VI при кипячении в присутствии кислых катализаторов. Структура соединений ф-л II-VII: tin uv) RjClOlO7 fPJl R2-CIO)-C1(Br) СН3-С(0)-0-ОЯ (V) Ягс(о)о X S t& г -t-0 / ( tf H0.(0)CR, $ а; схоюк, + г -/H202CNaOH)+Z-C1 -tC j-СПИН Эти условия упрощают процесс за счет исключения хроматографической очистки промежуточных веществ при сокращении расхода горючих растворителей. (/) г™ КБЯ-ЛЗВ «„5 00 W СП CJ