Способ получения производных гексагидро-2Н-циклопента /в/ фуран-2-олов Советский патент 1987 года по МПК C07C405/00 A61K31/5575 

Изобретение касается способа изготовления замещенных гексагидро-2Н- циклопента(Ь)фуран-2-олов общей формулы

где Y - ОСбН4-м-С1, или

(CHj)

R, и А - одновременно - CgH CHOCHj или СН ОС Н СНОСН,.

Соединения общей формулы (l) являются важными промежуточными продуктами при синтезе простагландина р2 и его аналогов. Простагландины - это группа встречающихся в природе гид- роКсилованных ненасьпценных и насыщенных жирных кислот с высокой биологической активностью, которые представляют практически незаменимую группу с широким спектром активности, rfanpHMep, они регулируют эндокринную, нервную, пищеварительную, дыхательную, репродукционную системы. Значительных успехов достигнуто в ветеринарной медицине при управлении течкой у крупного рогатого скота и регулировании родов у свиноматок.

При изготовлении промежуточных продуктов при синтезе простагландина соответствующий лактондиол (а) восстанавливается в лактолдиол (Ь) моди- фикованным комплексньм гидридом иди в форме со свободными гидроксильными группами или защищенными в форме эфира, ацилпроизводных или, чаще всего, тетрагидропираносида

где Т - водород, триалкилсилил или . тетрагидропираносид (патент СССР № 694069,кл. С 07 С 177/00, 1979),

Указанные способы обладают рядом недостатков. Для защиты ОН-группы применяется избыток реактивов, которые загрязняют конечный продукт, и поэтому перед следующей ступенью реакции он должен быть выделен, а иногда и очищен от нежелательных побочных продуктов. Реакция проводится при большом разбавлении в контролируемых условиях (температура) и часто требуется длительное время реакции.

Сущность предлагаемого способа изготовления соединений общей формулы (l) заключается в том, что на лак- тон общей формулы

25

(II)

где Y имеет указанное значение, или его С-15 эпимер (простагландино- вая нумерация) действуют метоксибен- зилхлоридом или п-метокси-1-метокси- бензилхлоридом в среде толуола в присутствии диизопропилэтиламина при 20-25 С в молярном соотношении 1:1- 1,1 с получением защищенного лактона общей формулы

где A,R, и Y имеют указанные значения.

Процесс в указанных условиях идет в течение нескольких минут с практически количественным выходом. Реакционная смесь промывается насыщенным раствором гидрогенкарбоната натрия или калия, органическая фаза высушивается безводной неорганической солью и используется в следующей ступени реакции - восстановлении. При

этом восстановлении модифицированным комплексным гидридом, выгодно диизо- бутилалюминийгидридом или натрий бис- (2-метоксиэтокси)этоксиалюминийгидРИДОМ, лактоновая группировка в веществе общей формулы (IV) переводит ся в лактоловую и получается требуемый продукт общей формулы (l). Эту реакцию можно проводить в температурных интервалах (-80) - (+20) С в молярном соотношении компонентов 1:1- 2,5.

Предлагаемый способ защиты гид- роксильных групп имеет преимущество в чистоте продукта, в сокращении времени реакции, экономии растворителей и энергии на их отпаривание и отпаривание других реакционных реагентов, а также тем, что реакция проводится практически в одну ступень.

Пример 1. 3aa;, 4(lE,3S), 5oi., danij- (± )-4- 4- (3-Хлор фенокси)-3- (1-метоксибензилокси)-1-бутенил -5- (1-метоксибензилокси)-гексагидро-2Н- циклопента(Ь)фуран-2-он общей формулы (IV), где Y -ОС Н -м-СГ, R, А СбН5СНОСН,,; В Н; п 1 , изготовлен следующим образом.

К раствору 1,35 г f4 ммоль) лак- тондиола общей формулы (1 1 ), где Y -OCgHj-M-Cl; п 1, и 1,3 г диизо- пропилэтиламина в 100 нп толуола при

перемешивании прикапывали 1,4 г раст- зо после контроля тонкослойной хровора метоксибензилхлорида в IО мл толуола так, чтобы температура реак- 1ЩОННОЙ смеси не превьш1ала 25 С. После 15-минутного перемешивания реакционная смесь разлагалась 50 ип насыщенного раствора гидрогенкарбоната натрия. После этого отделялась органическая фаза, высушивалась сульфатом магния и после отфильтровывания Осушителя бьта использована для дальнейшей реакции. Ход реакции контролировался с помощью тонкослойной хроматографии и сравнивался со стандартами.

Пример 2. 3aoi,4p(lE,3S ) 5с(.,(+)(3-Хлорфенокси)-3- (1-метоксибензилокси)- -бутенил -5- (1-метоксибензилокси)-гексагидро-2Н- циклопента(Ь)фуран-2-ол общей формулы (I), где Y -ОСбП,-м-С1; R, А CgHjCHOCH,; В Н; п 1, изготовлен следукяцим образом.

К раствору лактона по примеру I добавлено при (-75) - (-80) ° С в течение 10 мин IО мл 1,5 М раствора диизобутилалюминийгидрида в толуоле. Потом реакционная смесь перемешивалась при гэтой температуре еще 30 мин.

0

разлагалась 15 мл метилового спирта и после доведения температуры до лабораторной наливалась в раствор 200мл хлористого натрия. Органическая фаза отделялась, высушивалась сульфатом магния и растворители отпаривались на вращающемся вакуумном выпарном аппарате. Получено 2,1 г маслообразного продукта, структура которого подтверждена с помощью масс-спектрометрии и ЯМР-спектрометрии.

Пример 3. ,4/i, (1E,3S ), 5ы, (±)-4- 7, 7-Дифтор-З- (1-меток5 си-р-метоксибензилокси)-8-метил-5- окса-1,8-нонадиэнил -5-(1-метокси-р- метоксиметипокси)-гексагидро-2Н-цкк- лопента(Ь)фуран-2-он общей формулы (III), где Y .jC(CH,)CH,,; R, А СН,ОСбН СНОСН ; В Н; п 1, изготовлен следующим образом. К раствору 347 мл лактона общей формулы (11), где Y ОСИ2CFjC(CH3) п 1, и 310 мг диизопропил5 этиламина в 25 мП толуола при интенсивном перемешивании добавлено 325 мг р-метокси-1-метоксибензилхлорида в 4 мл толуола при 20-25 С. После 10- минутного перемешивания, когда реак0

5

0

матографией окончена, добавлено 17мл насьш1енного раствора гидрогенкарбоната натрия, органическая фаза отделялась и высушивалась сульфатом магния. После отпаривания растворителей в вакууме получено 97% светло-желтого маслообразного продукта, структура которого доказана с помощью спектральных методов. Без дальнейшей очистки продукт использован для последней реакции.

Пример 4. 3a«i,4, (1E,3SM, 5ot, бак - (±)-4- 7, 7-Дифтор-З- (1-меток- си-р-метоксибензшюкси)-8-метил-5g окса-1,8-нонадиэнип -5-(l-метокси-р- метоксибензилокси)-гексагидро-2Н-цик- лопента(Ь)фуран-2-ол общей формулы I , где Y -OCHiCF20(CH,)CH,;; R, А СН,ОСбН,СНОСН,; п 1; В Н, изготовлен следующим образом.

К раствору лактона (600 мл толуола) при перемешивании при (-75) - (-80)с добавлено в течение 10 мин 2,5 мл 1,5 М раствора диизобутилалюс минийгкдрида в толуоле. После 15-минутного перемешивания при этой температуре реакционная смесь обработана так, как указано в примере 2. Получено 602 мг маслообразного продук0

та, структура которого подтверждена с помощью масс и ЯМР-спектрометрии. П р и м .е р 5. 3aci,4|i(lE,3S), 5e(,,6a() (+)-4- з- (1-Пропоксибензил- окси)-1,1-октенил -5- (l-пропоксибен- зилокси)-гексагидро-2Н-циклопента- (Ь)фуран-2-он общей формулы (III),

где Y СН

А; R, С,НтО CHCfcHj

изготовлен следующим способом.

К раствору лактондиола (7.32 мг) общей формулы (П) (Y СН, ; п 4) и 820 мг диизопропилэтиламина в 25 мл толуола добавлено при С 950 мг 1-пропоксибензилхлорида в 4 мл того же растворителя. При обработке по примеру 3 получено 985 мг светло-желтого продукта, который без дальнейшей использован в следующей ступени реакции (пример 6). Структура продукта подтверждена с помощью массспектра.

Пример 6. C3a«i,4p, (1E,3S), 5et,6a«i3- (±)-4- З- (l-Пропоксибенэи- локси)-1-октенил -5-(l-пропоксибен- зилокси)-гeкcaгидpo-2H-циклoпeнтa- (b)фypaн-2-oл общей формулы (l), где

СН

3

п 4; R,

,

изготовлен следующим образом.

К раствору лактона 980 мг из примера 5 в 35 мл толуола добавлено при перемешивании при (-75) - (-80)С в атмосфере аргона в течение 15 мин 2,3 мл 1,5 М раствора диизобутилалю- минийгидрида в толуоле. После 15-минутного перемешивания при этой температуре 1)еакционная смесь обработана по примеру 2.

Вьщелено 978 мл маслообразного продукта, структура которого была в соответствии с интерпретацией масс- и Н ЯМР-спектра.

Формула изобретения

Способ получения производных гек- сагидро-2Н-циклопента(Ь)фуран-2-олов общей формулы

ОН

--1

Y - С Нд-м-С или С(СН,)

СН

г

R и А одновременно - -CgHyCHOCH, или -СН ОС НдСНОСН,, заключающийся в том, что на лактон общей формулы

о

°.-л

.,Y (,„

где Y имеет указанные значения, или его С-15 эпимер воздействуют метокси- бензилхлоридом или п-метокси-1-меток- сибензилхлоридом в среде толуола в присутствии диизопропилэтиламина при температуре 20-25 С в молярном соотношении 1:1-1,1 с получением защищенного лактона общей формулы

30

I I

35

40

45

де А, R, и Y имеют указанные значения,

с последующим восстановлением диизо- бутилалюминийгидридом при температуре (-75) - (-80)с с получением целевого продукта общей формулы (|).

Признано изобретением по результатам экспертизы, осуществляемой ведомством по изобретательству Чехословацкой социалистической республики.

Изобретение касается производных фурана, в частности гексагидро- 2Н-циклопентафуран-2-олов (ГФ), которые являются промежуточным продуктом в синтезе простагландина F. Упрощение процесса до.стигается новым способом. Синтез ГФ ведут из соответствующего лактона и метоксибензилхлорида или п-метокси-1-метоксибензш1Хлорида (мольное соотношение 1:1-1,1) в среде толуола в присутствии диизопропил- этнламина с последующим восстановлением защищенного лактона диизобутил- алюминийгидридом при (-75)-(-80) С. Способ обеспечивает сокращение времени процесса, расхода растворителей и количества стадий. Общая формула ГФ следующая: СНгТ А Н (Л где Y -ОСбН4-м-С1 или (СН,)СН,; R и А - одновременно C HjCHOCH или CHjOCeH CHOCHj.

Редактор Н.Рогулич

Составитель И.Федосеева

Техред М.Дидык Корректор И.Муска

Заказ 5093/24Тираж 371Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4