Способ получения 4,5,6,7-тетрагидроиндола Советский патент 1992 года по МПК C07D209/04 

со

с

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения 4,5,6,7- тетрагидроиндолз - полупродукта для синтеза активных веществ. Цель - повышение выхода целевого продукта и упрощение процесса его выделения. Его ведут реакцией циклогексаноноксима с ацетиленом в смеси КОН-диметилсульфоксида (молярное соотношение оксима и КОН 1:(0,3-0,4) при атмосферном давлении ацетилена и при 75- 85° С в течение 12-16 ч с перемешиванием реакционной массы в течение 0,5-2 ч. Эти условия повышают выход целевого продукта до 98% при конверсии оксима 95% и упрощении процесса выделения целевого продукта за счет исключения необходимости очистки перегонкой.

Изобретение относится к способам получения 4,5,6,7-тетрагидроиндола, который появляется промежуточным продуктом в синтезе биологически активных веществ.

Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта и упрощение процесса его выделения за счет того, что циклогексаноноксим подвергают взаимодействию с ацетиленом при атмосферном давлении в системе гидроксид калия-диме- тилсульфоксид (ДМСО) при молярном соотношении циклогексаноноксим-гидроксид калия 1:(0,3-0,4) при 75-85° С в течение 12- 16 ч с перемешиванием реакционной смеси в течение первых 0,5-2 ч.

П р и м е р 1. Смесь 22 г (0,194 моль) циклогексаноноксима и 3,75 г (0,067 моль) КОН в 250 мл ДМСО греют при 85° С в атмосфере ацетилена под давлением 1 атм

в течение 12 ч с перемешиванием только в первые 0,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь отфильтровывают от КОН и непрореагировавшего оксимата калия, разбавляют в три раза холодной водой, экстрагируют дихлор- метаном или эфиром (50хЗОмл), экстракты промывают холодной водой от ДМСО (3x10 мл) и сушат прокаленным поташом. После отгонки растворителя получают 21,5 г (выход 93,2%) кристаллического 4,5,6,7-тетрагидроиндола. Подкислени- ем отфильтрованного оксимата возвращают 1,5 г циклогексаноноксима (конверсия 95%). П р и м е р 2. Смесь 22 г (0,194 моль) циклогексаноноксима и 3,75 г (0,067 моль) КОН в 250 мл ДМСО перемешивают при 85° С в течение 12 ч в атмосфере ацетилена (атмосферное давление). Целевой продукт

vj

О СП Ю 00

4

извлекают, как в примере 1. После отгомки дихлорметэна или эфира и вакуумной перегонки получают 15,0 г (выход 65%) 4,5.6,7- тетрагидроиндола. Конверсия оксима 100%.

ПримерЗ. Смесь 22 г (0,194 моль) циклогексаноноксима и 5,6 г (0,1 моль) КОН в 250 мл ДМСО греют при.85° С в атмосфере ацетилена под давлением 1 атм в течение 12 ч с перемешиванием только в первые 0,5 ч. После очистки, указанной в примере 2, получают 15,1 г (выход 65,2%) 4,5,6.7-тетрагид- роиндола.

Конверсия оксима 100%.

П р и м е р 4. Смесь 22 г (0,194 моль) циклогексаноноксима и 2,45 г (0,044 моль) КОН f 250 мл ДМСО греют при 85°С в атмосфере щетилена под давлением 1 атм в течение 14 ч с перемешиванием только в первые 0,5 ч. После обработки, указанной в приме- ре 1, получают 17,5 г (выход 76,1 %) тет- рагидроиндола. Возвращают 4,34 г циклогексаноноксима (конверсия 80%).

П р и м е р 5. Смесь 22 г (0,194 моль) циклогексаноноксима и 3.75 г (0.067 моль) КОН в 250 мл ДМСО греют при 95°С в атмосфере ацетилена под давлением 1 атм в течение 10 ч с перемешиванием только в первые 0,5 ч. После обработки, указанной в приме- р«2,получают 17.1 г(выход74%)4,5.6,7-тет- рагидроиндола. Возвращают 1,1 г циклогексаноноксима. конверсия 95%.

Примерб. Смесь 22 г (0.194 моль) циклогексаноноксима и 3,75 г (0,067 моль) КОН в 250 мл ДМСО греют при 75°С в атмос- фере ацетилена под давлением 1 атм в течение 16 ч с перемешиванием только в первые 0.5 ч. После обработки, указанной в примере 1, получают 11,4 г (выход 49,3%) 4,5,6,7- тетрагидроиндола. Возвращают 11 г оксима, конверсия 50%.

Пример. Смесь. 22 г (0,194 моль) циклогексаноноксима и 3,75 г (0,067 моль) КОН в 250 мл ДМСО греют при 85°С в атмосфере ацетилена под давлением 1 атм в течение 20 ч с перемешиванием только в первые 0,5 ч. После обработки, указанной в примере 2, получают 15,4 г (выход 63,3%) 4,5.6.7-тетрагидроиндола. Конверсия оксима 100%.

Примере. Смесь 22 г (0,194 моль) циклогексаноноксима и 3.75 г (0,067 моль) КОН в 250 мл ДМСО греют при 85°С в атмосфере ацетилена под давлением 1 атм в тече- ние 5 ч с перемешиванием только в первые 0,5 ч. После обработки, указанной в примере 1. получают 8,1 г (выход 35%) 4,5,6,7-тет- рагидроиндола. Возвращают 14,1 г оксима, конверсия 35.9%.

П р и м е р 9. Смесь 22 г (0,194 моль) циклогексаноноксима и 3,75 г (0,067 моль) КОН в 250 мл ДМСО греют при 105°С в атмосфере ацетилена под давлением 1 атм в течение 10 ч с перемешиванием только в первые 0,5 ч. После обработки, указанной в примере 2, получают 10,2 г (выход 43,2%) 4,5,6,7-тетрагидроиндола. Конверсия оксима 100%.

ПримерЮ. Смесь 22 г (0.194 моль) циклогексаноноксима и 3,75 г (0,067 моль) КОН в 250 мл ДМСО греют при 65°С в атмосфере ацетилена под давлением 1 атм в течение 20 ч с перемешиванием только в первые 0,5 ч. После обработки, указанной в примере 1 и дополненной операцией отмывки оксима 30%-ным раствором КОН в воде, получают 5 г (выход 20,8%) 4,5,6,7-тетрагидроиндола. Возвращают 17,2 г оксима, конверсия 21,6%.

П р и м е р 11. Смесь 22 г (0.194 моль) циклогексаноноксима и 3,75 г (0.067 моль) КОН в 250 мл ДМСО греют при 85°С в атмосфере ацетилена под давлением 1 атм в течение 12 ч с перемешиванием только в первые 1,5 ч. После обработки, указанной в примере 1. получают 20,8 г 4,5,6,7-тетрагидроиндола (выход 90,1%). Возвращают 0,7 г циклогексаноноксима (конверсия 97%).

П р и м е р 12. Смесь 22 г (0,194 моль) циклогексаноноксима и 3,75 г (0,067 моль) КОН в 250 мл ДМСО греют при 85°С з атмосфере ацетилена под давлением 1 атм в течение 12 ч с перемешиванием только в первые 2 ч. После обработки, указанной в примере 1, получают 19,2 г 4,5,6,7-тетрагидроиндола (выход 83,2%). Конверсия оксима 100%.

П р и м е р 13. Смесь 22 г (0,194 моль) циклогексаноноксима и 3,75 г (0,067 моль) КОН в 250 мл ДМСО греют при 85°С в атмосфере ацетилена под давлением 1 атм в тече- ние 12 ч без перемешивания. После обработки, указанной в примере 1 и дополненной операцией отмывки оксима 30%- ным раствором КОН в воде, получают 0,9 г 4,5,6,7-тетрагидроиндола (выход 4%), Возвращают 20,6 г циклогексаноноксима (конверсия 6%).

П р и м е р 14. Смесь 22 г (0.194 моль) циклогексаноноксима и 3,75 г (0,067 моль) КОН в 250 мл ДМСО греют при 85°С в атмосфере ацетилена под давлением 1 атм в течение 12 ч с перемешиванием только в первые 20 мин. После обработки, указанной в примере 1 и дополненной операцией отмывки оксима 30%-ным раствором КОН в ДМСО, получают 16,4 г (выход 70%). Возвращают 5,7 г циклогексаноноксима (конверсия 26%).

Таким образом, данный способ позволяет повысить выход 4,5,6,7-тетрагидроин51705284 б

дола до 98% при 95% конверсии циклогек-калия - диметилсульфоксид при атмосферсаноноксима, а также упростить процессном давлении ацетилена, о т л и ч а ю щ и йего выделения за счет исключения операциис я тем. что, с целью повышения выхода

очистки перегонкой в вакууме.целевого продукта и упрощения процесса

5его выделения, процесс ведут при молярном

Формула изобретениясоотношении циклогексаноноксим:гидроСпособ получения 4,5,6,7-тетрагидро-ксид калия 1:0.3-0,4 при 75-85° С в течение

индола взаимодействием циклогексанонок-12-16 ч с перемешиванием реакционной

сима с ацетиленом в системе гидроксидсмеси в течение первых 0,5-2 ч.