Способ получения 3-хлоризоксазолов или 3-хлоризоксазолинов Советский патент 1992 года по МПК C07D263/16 C07D263/34 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 3-хлоризок- сазолов или 3-хлоризоксазолиноо, которые используют в фармацевтической промышленности при получении биологически активных веществ.

Цель изобретения - упрощение процесса.

П р и м е р 1. Получение З-хлор-5-фенили- зоксазола.

К смеси 1 г (10 ммоль) фенилацетилена и 1,7 г (20 ммоль) бикарбоната натрия в хлористом метилене при перемешивании добавляют по каплям в течение 4 ч раствор 1,96 мл (20 ммоль) хлорангидрида хлорнитроуксусной кислоты в 40 мл хлористого метилена. Реакционную смесь промывают водой, сушат сульфатом магния и отгоняют растворитель. Остаток перегоняют з вакууме. Получают 0.73 г (40%) З-хлор-5-фенили- зоксазола. т.кип. 100-102°С при 1 мм рт.ст. (теор. 97°С при 0,8 мм рт.ст.).

П р и м е р 2. Получают З-хлор-5-фенили- зоксазол по примеру 1, исходя из 4,1 г (40 ммоль) фенилацетилена, 1.7 г (20 ммоль) бикарбоната и 1.96 мл (20 ммоль) хлорангидрида. Выход 1,1 г (30%).

Примерз. Получение З-хлор-5-бром- метилизоксазола.

К смеси 1,14 г (10 ммоль) пропаргилбро- мида и 1,7 г (20 ммоль) бикарбоната натрия в 10 мл хлористого метилена прибавляют по каплям в течение 4 часов раствор 1,96 мл (20 ммоль) хлорангидрида хлорнитроуксусной кислоты в 40 мл хлористого метилена. Далее реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 1. Получают 1,17 г (61%) 3- хлор-5-бромметилизоксазола с т.кип. 90-91°С при 10 мм рт.ст. (теор. 90°С при 10 мм рт.ст.).

П р и м е р 4. Получают З-хлор-5-бром- метилизоксазол по примеру 3, исходя из 4,76г(40ммоль)пропаргилбромида. 1,7 г(20

ч|

О

VJ о

Ј

ммоль) бикарбоната и 1,96 (20 ммоль) хло- рангидрида. Выход 1,4 г (35%).

П р и м е р 5, Получение З-хлор-5-фени- лизоксазолина.

К смеси 0,55 мл (5 ммоль) стирола и 1 г (12 ммоль) бикарбоната натрия в 10 мл хлористого метилена прибавляют по каплям в течение 2 ч раствор 0,98 мл (10 ммоль) хло- рэнгидрида хлорнитроуксусной кислоты в 10 мл хлористого метилена. Промывают ре- акционную смесь водой, сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют. Остаток хрсматографируют на колонке с силикаге- лем 40x100, элюент - этилацетат гексан 1:3. Получают 0,735 г(82%)3-хлор-5-фенилизок- сазолина. ИКи ПМР-спектры соответствуют литературным данным.

Как видно из примеров, проведение процесса с использованием менее двухкратного избытка хлорангидрида и бикар- боната (по отношению к непредельному соединению) ведет к уменьшению выхода целевых продуктов, в то время, как повышение избытка более чем в 2,4 раза не влияет на конечный результат и поэтому нецелесо- образно.

Таким образом, предлагаемый способ является более простым по сравнению с

известным, так как не требует применения высокотоксичного реагента - дихлорфор- мальдоксима, который также получают из токсичного сырья непосредственно перед использованием. Используемый в способе хлорангидрид хлоринитруксусной кислоты получают из доступного сырья, удобен в хранении и дозировке. Способ с использованием хлорангидрида хлорнитроуксусной кислоты осуществляется за 2-4 ч при сохранении выходов целевых продуктов на уровне известного способа.

Формула изобретения

Способ получения 3-хлоризоксазолов или 3-хлоризоксазолинов обработкой источника хлорнитрилоксида основанием в присутствии соответствующего моноэамещенного ацетилена или олефина в органическом растворителе при комнатной температуре, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве источника хлорнитрилоксида используют хлорангидрид хлорнитроуксусной кислоты и процесс ведут при молярном соотношении ацетилен (оле- фин):хлорангидрид:основание, равном 1:2:2,0-2,4.

Изобретение касается гетероциклических веществ и, в частности, получения 3- хлоризоксазолов или 3-хлоризоксазолинов, используемых в синтезе биологически активных веществ. Цель изобретения - упрощение процесса. Его ведут обработкой хлорангидрида хлорнитроуксусной кислоты основанием в присутствии соответствующего монозамещенного ацетилена или олефина при молярном соотношении 2:(2-2,4):1 вереде органического растворителя при комнатной температуре. Эти условия позволяют исключить применение высокотоксичного реагента - дихлорформальдоксима.