Способ получения 3-хлорметил-5-гуанидино-1,2,4-оксадиазола Советский патент 1992 года по МПК C07D271/07 

Изобретение относится к усовершей ствованному (пособу получения метил 5 гуанидино-1,2,4-оксадиазола lT, который находит применение в ка честве промежуточного продукта при получении лекарственных препаратов.

Известен единственный способ получения 3-хлорметил-5 гуанидинЬ-1,2,4-оксадиазола Щ путём обработки хлорацетамидоксима (II) дицианд амидом (Ш) в среде кипящего этилового спирта в присутствии хлористого водорода Cl. Процесс протекает в две стадии. На первой стадии дициандиамчд превращается в иминоэфир (IV):

Ш

NH

NH II

СПИРТ CNHCNH

NCNHCNHg МС1

Ш f jy) /Ш)

Затем иминоэфир взаимодействует с амидоксимом (II) с образованием Целевого продукта:

УН

,NOH

NHCNHo + CtCHoCv

СД СД(IV,(11) NHj

ClCHj-C-NNH

Ф

N

C-NHCNH;

-«n/ (I)

:Выход цедевого продукта составляет 18%. Продукт загрязнен примесями, о чем свидетельствует низкая температура плавления - 165-168с. Чистый про/дукт плавится при 184-18бс.

Цель изобретения повышение выхот

;Vta и чистоты целевого продукта. Цель достигается способом получения 3 хлорметил-5туанидино--1,2,4-оксадиазола (I) путем обработки хлор ацеташадоксима (И) дициандиамидом в среде кипящего этилацетата в присутст вии в качестве катализатора хлористого алюминия. Процесс тфотекает по схе ме: NOH Q H€NH2 С1Ш2С ТЧНо (ШУ Ш (Ш NH ClCHo-C-N // -NHCNHОтличием предлагаемого способа яв ляется использование в. качестве катализатора хлористого алюминия, а в качестве растворителя - этилацетата. Предлагаемый способ позволяет полу чать 3-хлорметил-5 гуанидино-1,2,4-оксадиазол с вых/эдом 46-49% и высокой чистоты - ст.пл. 184-18б С. Цо данньм эле ментного анализа и хроматографии примеси в целевом продукте отсутствуют . Изобретение иллюстрируется следующими примерами . ; Приме р 1. К суспензий 0,325 г (3 ммоль) хлорадетамидоксима в 5 мл этиладетата прибавляют 0,252 г (3 ммоль) диЦиандиа1Оада и постепенно (по мере растворения) 1,6 г (12 ммол хлористого-алюминия (безводного,).. Реакционную смесь перемешивают до полкого растворения исходных веществ, вы держивают при ком 1атной температуре 10 мин, кипятят 12 ч, охлаждают и добавляют 15 МП этилацетата и 5 мл воды После экстрагирования органический слой отделяют и к водному слою добавляют раствор бикарбоната натрия до рН 6. Затем экстрагируют три раза по 10 мл горячим этилацетатом. Объединяют органику и отгоняют на роторе, об.разовавшееся масло держат на масляном Насосе. Кристаллизуют из нитрометана. Получают 0,241 г З-хлорметил-5-гуанидино-1,2,4-оксадиазола (I), (выход 46%), т.пл. 184-186 0. П р им е р 2. К суспензии 0,325 г (3 ммоль) хлорацетамидоксима в 5 мл этилацетата прибавляют 0,252 г (3 ммоль) дициандиамида и постепенно (по мере растворения) 1,6 г (12 ммоль хлористого алюминия (безводного). Реакционную смесь перемешивают до полного растворения исходных веществ, выдерживают 1 5-20 мин при комнатной температуре, кипятят в течение 12 ч, охлаждают, добавляют 15 мл этилачетата и 3 мл воды. После экстрагирования органический слой отделяют и к водному слою добавляют 3%-ный раствор бикарбоната натрия до рН 6. Затем экстрагируют три раза по 10мл горчим этилацеfaTOM. Объединяют экстракты и отгоняют растворитель, образовавшееся масло выдерживают в вакууме масляного насоса. Кристаллизуют из Нитрометана. Получают 0,241 г 3-хлормётил 5-гуанидино-1,2,4-оксадиазрла (I) (выход 46%), т.пл. . П р и м е р 3. К суспензии 0,325 г (3 ммОль) хлррацетамидоксима в 5 мл этилацетата прибавляют 0,252 г (3 ммоль) дициандиамида и 2,0 г (15 ммоль) хлористого алюминия. Реак|ЦИонную piecb перемешивают до полного растворения осадка. Выдерживают при комнатной температуре 15-20 мин, кипятят а тече1ше 12 ч, охлаждают, добавляют 15 мл этилацетата и 5 мл воды. После экстрагирования органический слой отделяют и к водному слою добавляют 3%-ный раствор бикарбоната натрия :до рН 6. Затем экстрагируют три раза по 10 мл горячим этилацетатом. С(бъе- диняют экстракты и отгоняют раство ритель, образовавшееся масло выдерживают в вахууме масляного насоса. Кристаллизуют из нитрометана. Получают 0,234 г 3-хлорметил-5-гуанидино-1,2, 4-оксадиаэола (1),(вь1ход 44,7%), т.пл. 184-186°С. При Мб р 4 (в условиях прототипа). Смесь 5 г (46 ммоль) хлорметиламидоксима, 3,8 г (45 ммоль) дициандиамида и 5 мл 12 н. НС1 в 28 мл этанола кипятят в течение 20 ч, охлатедают отфильтровывают выпавший осадок. Фильтрат упаривают в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом. Этилаце- тат отгоняют, остаток хроматографиру ют на колонке с силикагелем (элюент этилацетат, R| 0,5). BыдeJlяют 1,23 г(17,8%) соединения (1). Кристаллизуют из нитрометана, т.пл. 165-168 0. Как видно из приведенных примеров предлагаемый способ позволяет получить . целевой продукт с выходом 44,7-46% против 18% в известном способе. При , этом по предлагаемому способу получают чйстьгй целевой пррдукт с T.IW, 184-186 0, тогда как в известном спот собе получают загрязненный продукт с . . 165-:168с.

Предлагаемый способ не

использования НС1.

Фор м у: л а изо б ре те н и я ,-. Способ получения S-xnopMeTHJr-S-try анидина :1,2,4-оксадиазси1а путем о

работки хаорметиламидоксима дицианди амидом в среде органического раствбрй теля .при кипячении в присутствии ка-: тализатора, о т л и ч а ю m и и с я i тем, то, с цельк) повьопения выхода и; 1истоты целевого продукта, в качестве |0рганического растворителя используют (ТилацетаТ и в качестве катализатора хлористый алюминий.

Изобретение касается гетероцикг лаческн^ веществ, в частности получе- . ния З-хлорметил-З-гуанидино-! ,2,4-; оксадиазола - полупродукта для синтеза лекарственных веществ. Цель " повышение выхода и чистоты целевого продукта. Синтез ведут реакцией.хлорме- тиламидоксима с дициандиамидом в среде этийацетата в присутствии Катализатора - AlCl^ при кипячении. Эти условия повышают выход целевого продукта с 18 до 46% при достижении лучшей температуры плавления (184-18б''с против 165-168'*С).I