-2-(2R,2 Р)-дивтор.бутиламино -этанола (соединение 1).
Раствор9,5 г(0,03774 моль)(5,2 Р)-1-(2- хлорфенил)-метил -5-оксиранил-2-пиррол динона и 6,34 г (0,04906 моль) (Р,Р)-див- тор.бутиламина в 19,5 мл н.бутанола выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 70 ч. После выпаривания растворителя остаток растворяют в 50 мл охлажденной 5%-ной соляной кислоты и подвергают экстракционной обработке 2x50 мл диэтилового эфира. Водную фазу подщелачивают добавлением карбоната калия и подвергают экстракционной обработке диэтиловым эфиром, затем экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают хроматографической обработкой на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлороформа с 1 н.метанольным раствором аммиака в соотношении 93:2, в результате чего получают 7,2 г (50%-ный выход) соединения 1. Температура плавления 71-73°С (н.гек- сан), -6.4,6° (с 1 %, метанол).
Абсолютную конфигурацию уточняют в ходе Х-лучевого анализа.
Соединение 1 получают аналогичным путем с использованием диоксана или толуола вместо н.бутанола,
Аналогично получают следующие соединения:
(1Р)-1-(53)-1-(2-хлорфенил)-метил -2-о- ксо-5-пирролидинил -2-(2Р,2 Р)-дивтор.бу- тиламино -этанол (соединение 2), температура плавления 9б-98°С (н.гексан), 73%-ный выход, а о20 +20,0° (с 1 %, метанол);
(13)-1-(2-хлорфенил)-метил -2-оксо-5- пирролидинил-2-(2Р,2УР)-дивтор.бутилами но -этанол (соединение 3), температура плавления 58-60°С (н.гексан), 66%-ный выход, -47,9° (м., 1 % метанол);
(1Р)-1-(5Р)-1-(2-хлорфенил)-метил -2- оксо-5-пирролидинил}-2-(2Р,2 Р}-дивтор.бу- тиламино -этанол (соединение 4), температура плавления 59-61 °С (н.гексан), 40%-ный выход, -27,8° (с 1 %, метанол);
(1Р)-Н(53)-1-(2-хлорфенил)-метил -2-ок- со-5-пирролидинил -2-(23,23)-дивтор.бу- тиламино -этанол (соединение 5), температура плавления 58-60°С (н.гексан), 70%- ный выход, а Ь20 +49,0° (с 1%, метанол);
(13))-1-(2-хлорфенил)-метил -2- оксо-5-пирролидинил -2-(23,2, 3)-дивтор. бутиламино -этанол (соединение 6), температура плавления 64-65°С (н.гексан), 56%- ный выход, +24,8° (с 1%, метанол);
(1Р))-1-(2-хлорфенил)-метил -2- оксо-5-пирролидинил -2-(2Р,2,3)-дивтор. бутиламино -этанол (соединение 7), температура плавления 63-70°С (н.гексан), 70%-ный выход, +16,5° (с 1%, метанол);
(13)-1-(5Р)-1-(2-хлорфенил)-метил -2- оксо-5-пирролидинил -2-(2Р,2 Р )-див- тор.бутиламино -этанол (соединение 8), маслоподобный продукт, 80%-ный выход, -27,1° (с 1 %, метанол);
(13)-1-(5Р)-1-(2-хлорфенил)-метил -2- оксо-5-пирролидинил -2-(23.2,3)-дивтор. бутиламино -этанол (соединение 9), тем- пература плавления 96-99°С (н.гексан), 6%-ный выход, +18,4° (с 1%, метанол);
(15)-1-(5Н)-1-(2-хлорфенил)-метил -2- оксо-б-пиролидинил - Р З дивтор.б- утиламино -этанол (соединение 10), температура плавления (н.гексан), 68%- ный выход, -15,0° (с 1%, метанол);
(1Я)-1-(5Р)-1-(2-хлорфенил)-метил -2- оксо-5-пирролидинил -2-(25,25)-дивтор. бутиламино -этанол (соединение 11), температура плавления 72-73°С (н.гексан), выход 45%, +65,8° (с 1 %, метанол);
(1Я)-1-(5Я)-1-(2-хлорфенил)-метил -2- оксо-5-пирролидинил -2-(2Р,25)-дивтор. бутиламино -этанол (соединение 12), маслоподобный продукт, 70%-ный выход, а о20 +25,8° (с 1 %, метанол); (1 Р)-1-(55)-2-оксо-1-(фенилметил)-5- пирролидинил -2-(2Р,2 Р)-дивтор.бутила - мино -этанол (соединение 13), температура плавления 103-104°С (изопропиловый эфир), 73%-ный выход, -15,3° (с 1%, метанол);
(13)-1-(55)-2-оксо-1-(фенилметил)-5- пирролидинил -2-(2Р,2 Р)-дивтор.бутил а- мино -этанол (соединение 14), температура плавления 53-55°С (н.гексан), 51 %-ный выход, «Ь20 - -57,6° (с 2%, этанол);
(1Р)-1-(55)-1-(2-фторфенил)-метил -2- -оксо-5-пирролидинил -2-(2Р,2 Р)-дивтор. бутиламино -этанол (соединение 15), температура плавления 115-116°С (изопропи- ловый эфир), 72%-ный выход, -20,8° (с 1 %, метанол);
(15)-1-(53)-1-(2-фторфенил)-метил -2- -оксо-5-пирролидинил -2-(2Р,2 Р)-дивтор. бутиламино -этанол (соединение 16), тем- пература плавления 50-52°С (н.гексан), 40%-ный выход, -53,9° (с 2%, этанол);
(1 Р)И-(5S)-1-(3-метоксифенил)-метил 2-оксо-5-пирролидинил -2-(2Р,2 Р)-дивтор.
бутиламино -этанол (соединение 17), температура плавления 74-76°С (н.гексан), 60%- ный выход, -9,3° (с 1 %, метанол);
(15))-1- 3-метоксифенил)-метил -2 -оксо-5-пирролидинил -2-(2Р,2 Р)-дивтор. бутиламино -этанол (соединение 18), масло- подобный продукт, 70%-ный выход, а 20 -51,1° (с 1%, метанол);
(1Р)-1-(55)-1-(3,4-дихлорфенил)-метил -2-оксо-5-пйрролидинил -2-(2Р,2 Р)-дивтор .бутиламино -этанол (соединение 19), температура плавления 116-117°С (изопроли- ловый эфир), 69%-ный выход, -10,0° (с 2%, метанол);
(13)-1-(55)-1-(3,4-дихлорфенил)-метил -2-оксо-5-пирролидинил -2-(2Р,2 Р}-Дивтор ,бутиламино -этанол (соединение 29), маслоподобный продукт, 59%-н.ый выход, a Dza -48,9° (с - 2 %, этанол);
(1Р)-1-(53)-1-(3-бром-5-изоксазолилме- тил)-2-оксо-5-пирролидинил -2-(2Р,2 Р)-ди втор.бутиламино -этанол (соединение 21), температура плавления 111-112,5°С (изо- пропиловый эфир), 55%-ный выход, -42,2° (с 1 %, метанол);
(1)-1-(55)-1-(3-бром-5-изоксазолилмет- ил)-2-оксо-5-пирролидинил -2-(2Р,2 Р)-див- тор.бутиламино -этанол (соединение 22), маслоподобный продукт, 58%-ный выход, -46,1° (с 1 %, метанол);
(1Р)-1-(55)-2-оксо-1-(3-трифторметил- фенил)-метил -5-пирролидинил -2-(2Р,2 Р) -дивтор.бутиламино -этанол (соединение 23), температура плавления 86,5-87,5°С (изопропиловый эфир), 77%-ный выход, -26,4° (с 1 %, метанол);
(15)-1-(55)-2-оксо-1-(3-трифторметил - фенил)-метил -5-пирролидинил -2-(2Р,2 Р) - -ди втор.бутил амин о -этанол (соединение 24), маслоподобный продукт, 54%-ный выход, -50,6° (с 1 %, метанол);
(1Р)-1-(55)-1-(4-бромфенил)-метил 2- оксо-5-пирролидинил -2-(2Р,2 Р)-дивтор.б- утиламино -этанол (соединение 25), масло- подобный продукт, 81%-ный выход, . -10,2° (с 1%, метанол);
(15)-1-(55)-1-(4-бромфенил)-метил 2- оксо-5-пирролидинил -2-(2Р,2 Р)-дивтор.б- утиламино -этанол (соединение 26), температура плавления 132-133°С (изопропиловый эфир), 55%-ный выход, -53,6° (с 1%, метанол);
(1 Р)-1-(5)-1-(дифенилметил)-2-оксо-5-п- ирролидинил -2-(2Р,2 Р)-дивтор.бутилами но -этанол (соединение 27), аморфный твердый продукт, 71%-ный выход, or 20 75,4° (с 1 %, метанол);
(15)-1-(55)-1-(дифенилметил)-2-оксо-5- пирролидинил -2-(2Р,2 Р)-дивтор.бутилам ино -этанол (соединение 28), температура плавления 84-85° (изопропиловый эфир), выход 39,4% ;
(1 R)-1 -(55)-2-оксо-1 -{2-тиенилметил)-5пирролидинил}-2-(2Р,2 Р)-дивтор.бутилам- ино -этанол (соединение 29), температура плавления 78-79° С (н.гексан), выход 74,3%, «Ь20 -19,2° (с 1 %, метанол);
(15)-1-(55)-2-оксо-1-{2-тиенилметил 5пирролидинил -2-{(2Р,2 Р)-дивтор.бутилам- ино -этанол (соединение 30), температура плавления 65,5-67°С (изопропиловый эфир), выход 73,5% -48,6° (с 1 %, метанол);
Пример2. Получен ие(15)-1-(55)-1-(3- бром-5-изоксазолилметил)-2-оксо-5-пирроли- динил -2-(2Р,2 В)-дивтор.бутиламино - этанола (соединение 22).
Раствор 2,6 г (0,009 моль) (5S,2;R)-1-(3бром-5-изоксазолилметил -5-оксиранил-2-пирролидинона и 1,52 г (0,0118 моль) (К,Н)-див- тор.бутиламина в 4,75 мл н.бутанола выдер- живают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 64 ч.
После выпаривания растворителя остаток растворяют в 20 мл охлажденной 5%-ной соляной кислоты и подвергают экстракционной обработке4х20 мл диэтилового эфира. Водную фазу подщелачивают
добавлением карбоната калия и подвергают экстракционной обработке диэтиловым эфиром, а затем экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают хроматографической обработкой на силикагеле, элюируя смесью толуола с диэтиламином в соотношении 95:5, в результате чего получили 2,2 г (58%-ный выход) соединения 22 с теми же самыми аналитическими характеристиками, что и соединение 22, полученное в примере 1.
ПримерЗ. Получение (1R)-(5S)-1-(2- хлорфенил)-метил -2-оксо-5-пирролидинил - -2-пиперидиноэтанол (соединение 31),
Раствор 4 г (0,016 моль) (5S,2 S)-1-(2хлорфенил)-метил -5-оксиранил-2-пирроли - динона и 2,72 г (0,032 моль) пиперидина в 8,3 мл этанола выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 ч. После выпаривания растворителя остаток растворяют в 5%-ной соляной кислоте и подвергают экстракционной обработке диэтиловым эфиром. Водную фазу подщелачивают добавлением карбоната калия и подвергают экстракционной обработке диэтиловым эфиром, а затем экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Получают 4,84 г густого маслоподобного продукта, который
кристаллизуют из 75 мл н.гексана, получив 3,45 г (64%-ный выход)соединения 31 в виде белого кристаллического твердого продукта. Температура плавления 65-67°С, +43,7° (с 1 %, метанол).
Аналогично получают следующие соединения:
(13)-1-(53)-1-(2-хлорфенил)-метил -2- оксо-5-пирролидинил -2-пиперидиноэтанол (соединение 32), маслоподобный продукт, 88%-ный выход, -7,3° (с 1%, метанол);
(1 R)-(5S)-1 -(2-хлорфенил)-метил -2-оксо- -5-пирролидинил -2-диизопропиламиноэтан ол (соединение 33), температура плавления 113,5-114,5°С(изопропиловый эфир), 72%- ный выход, +29,2°(с 1%, метанол);
(13)-1-(53)-1-(2-хлорфенил)-метил -2- оксо-5-пирролидинил -2-диизопропилами- ноэтанол (соединение 34), температура плавления 73-75°С (изопропиловый эфир), выход 54,6%, -21,1° (с 1%, метанол);
(1Я)-1-(53)-1-(2-хлорфенил)-метил -2- оксо-5-пирролидинил -2-дициклопентила- миноэтанол (соединение 35), температура плавления 79-80°С (изопропиловый эфир), 60%-ный выход, а о20 + 29,7° (с 1%, метанол);
(1 S)-1 -(5S)-1 -(2-хлорфенил)-метил -2- оксо-5-пирролидинил -2-дициклопентила- миноэтанол (соединение 36), маслоподобный продукт, 68%-ный выход, -29,4° (с 1%, метанол).
(1Н)-1-(53)-1-(2-хлорфенил)-метил -2- оксо-5-пирролидинил -2-(Р)-втор.бутил -и- зопропиламино -этанол (соединение 37), температура плавления 116-117°С, выход 74,5%, +3,5° (с 5%, метанол).
(13)-1-(53)-1-(2-хлорфенил)-метил -2- оксо-5-пирролидинил -2-(Р)-втор. бутил -и зопропиламино -этанол (соединение 38), температура плавления 44-46°С, выход 58,4%, -47,7° (с 1 %, метанол).
(13)-1-(53)-1-(2-хлорфенил)-метил -2- оксо-5-пирролидинил -2-(дициклобутилами- но)-этанол (соединение 38), температура плавления 44-46°С, выход 58,4%, а о -47,7° (с 1 %, метанол).
(15)-1-(53)-1-(2-хлорфенил)-метил -2- оксо-5-пирролидинил -2-(дициклобутилами- но)-этанол (соединение 39), маслоподобный продукт, 82%-ный выход, -17,68° (с 1%, метанол).
(13)-1-(53)-1-(2-хлорфенил)-метил -2- оксо-5-пирролидинил -2- бис-1-этил пропил- -амино -этанол (соединение 40), температура плавления 73-75°С (н.гексан), 25%-ный выход, -37,2° (с 1 %, метанол).
Полученные соединения подвергли фармакологическим испытаниям в лабораторных условиях.
Оценка конкуренции в связывании )- дигидроморфина (ДГМ) опиоидными рецепторами гомогената мозга крыс.
В экспериментах использовали крыс весом примерно 150 г. Животных обезглавили и после удаления мозжечка мозг гомогенизировали в 50 нМ буфере трис-HCI (рН 7,4), который содержал 0,32 М сахарозы. Гомоге- нат подвергали центрифугированию при скорости вращения 1000 об/мин в течение 10 мин, а верхний слой подвергали центрифугированию со скоростью вращения 20000 об/мин в течение 20 мин. Полученный после центрифугирования осадок суспендировали в гомогенизационном буфере без сахарозы до доведения концентрации белка до 2 мг/мл. Инкубационная система состояла из 500 мкл гомогената (1 мг белков), 390 мкл 50 нМ буфера трис-HCI (рН 7,4), 100 мкл раствора различных концентраций соединений формулы (I) или 10 мкМ продукта Налоксон Для определения неспецифического связывания и 10 мкл 3Н-ДГМ (удельная активность 87,7 Ci/мол., конечная концентрация 1 нМ). Эту смесь инкубировали при 25°С в течение 30 мин после добавления радиоактивного связующего. Затем образцы фильтровали через фильтры Ваттмана GF/B, промывали 2x3 мл буфера и высушивали в печи при 70°С. Фильтры помещали в сцин- тилляционные пробирки с 15 мл сцинтилля- ционного коктейля Filter Count (Packard) и радиоактивность оценивали с помощью сцинтилляционного счетчика Packard Fricard 4530 с 60%-ной эффективностью.
Активность выражали в виде ингибиру- ющей концентрации (Юэд), обеспечивающей 50%-ное связывание 3Н-ДГМ.
Конкуренция (ICso) соединений 1, Т4, 16, 22 и 26 для специфического связывания 3Н-ДГМ гомогенатом крысиного мозга в сравнении с морфином приведена ниже; Соединение ICso, нМ 10,9
143,3
162,5
229,4
3610,0
Морфин1,5
Оценка морфиноподобного действия на подвздошную область морской свинки.
Эксперименты проводили в соответствии с методом, основанным на способности молекул, проявляющих агонистическое действие на опиоидные рецепторы, ингибиро- вать сокращения гладких мышц подвздошной области морских свинок, вызываемые электростимулированием (0,1 Гц, 0,5 мкс). Фармакологическое действие выражали как концентрацию (ММ), необходимую для 50%-ного ингибирования (ICso).
Морфиноподобное действие на изолированную подвздошную кишку некоторых соединений формулы (I), выраженное через ICso, в сравнении с действием морфина приведено ниже:
СоединениеICso, нМ
10,03
34,6
48,7
550,0
770,0
844,0 1283,0 140,43
. 1540,0
160,29
180,28
190,77
200,23 224,96 242,9 260,04 34 44,71 36 4,06 3821,54 4060,0 Морфин111,0
Для оценки центрального анальгетиче- ского действия в лабораторных условиях провели испытания полученных соединений с горячей плитой на мышах. Анальгети- ческое действие выражали как 50%-ную эффективную дозу (EDso).
В табл. 1 приведены результаты аналь- гетического действия (EDso) некоторых сое- динений формулы (I) в сравнении с действием морфина.
Соединения подвергали испытанию ин виво с целью оценить их способность инициировать физическую зависимость. Для этого провели испытания с подпрыгиваниями. В двухдневный период произвели по 7 внутрибрюшинных инъекций соединений формулы (I) и морфина в дозах, которые возрастали в геометрической прогрессии, начи- ная с дозы, которая соответствовала величине EDso, определенной на мышах после подкожных инъекций. По истечении 4 ч после последней инъекции животным внут- рибрюшинно вводили продукт Налоксон в дозе 10 мг/кг, а затем подсчитывали в течение 15 мин после введения продукта Налоксон число прыжков, совершаемых животными. Для соединений, которые не проявляли способности вызывать абстинентный синдром, эксперименты повторяли с
проведением удвоенного числа процедур (в общей сложности 14).
В табл. 2 примера приведены данные о подпрыгиваниях животных для соединения 1 и морфина.
При использовании соединения 1 входе проведения испытания с подпрыгиваниями заметно сокращается численность подпрыгивающих мышей по сравнению с морфи- 0 ном. Подобные результаты достигались с использованием других соединений формулы I.
Таким образом, в противоположность морфину соединения формулы (I) не вызыва- 5 ют возникновение физической зависимости.
Испытания по определению токсичности были проведены на мышах путем подкожного введения возрастающих доз 0 соединений формулы (I) с целью оценки уровня острой токсичности, которая выражена как LDso. Величина LDso для соединений формулы (I) превышает 300 мг/кг при подкожном введении с достаточно высоким 5 терапевтическим показателем в интервале 100-10000.
Формула изоб.ретения
Способ получения производных 2-ами- ноэтанола общей формулы
0A-fcH2)fi
,
CH-R3R2
О
где при п 1 п
R - фенил, незамещенный или замещенный С1-С4-алкоксигруппой, трифторме- тилом, моно- или дигалогеном или 0 З-бром-5-изоксазолил, или 2-тиенил;
RI и R2 - одинаковые или различные - С1-С4-алкил, С4 С5-циклоалкил, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидин; 5 Яз - водород или R и R3 - одновременно незамещенный фенил; при п 2
R - 2-хлорфенил;
RI и R2 - каждый отдельно вторичный 0 бутил;
R3 - водород;
отличающийся тем, что соединение общей формулы,(CHj)n
,Л
5
ЧСН-СН2
Г
где R, RS и п имеют указанные значения; подвергают взаимодействию с амином общей формулы
НМГН1 ,
Ra
где Ri и R2 имеют указанные значения, в среде органического растворителя.5
Приоритет по признакам:
20.05.88- R - незамещенный или замещенный фенил; RS - водород.
17.02.89- R - З-бром-5-изоксазолил или 2-тиенил;
R3 - водород, или R и Ra - одновременно фенил.
Таблица 1
Таблица 2
