Способ получения 11 @ -замещенных стероидов или их фармацевтически или ветеринарно приемлемых солей Советский патент 1989 года по МПК C07J1/00 

изобретение относится к способу получения новых производных стероидов, именно 11|3-замещенных стероидов общей формулы I

где R, С, - С -алкил;

2. группа -A-Z, где А - фенилен;.

Z - группа ,5,где каждый R,

6

и Rg С, - С,-алкил; R - гидроксильная группа; Rij - Cj - С5 алкинил,

ы

31508963

ли их фармацевтически или ветеринар- о приемлемых солей, обладающих цеными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения - получение новых 1р-замещенных стероидных производых, обладающих преимуществами по равнению с известными структурными налогами, например кортексолоном.

Сокращения ТГФ, ДМСО и ТСХ исполь- ю ованы для обозначения соответственно етрагидрофурана, диметилсульфоксида тонкослойной хроматографии.

Пример. Шлам- 12,б9 г 19- -нор-5 о /-окси-5-р-метил-3 оксо-1 J-jb- 5 -оксиандростан-3,3 этилендиокси-1J- -ацетата в 190 мл пиридина охлаждают. с помощью внешней бани, а затем при перемешивании -в реакционный сосуд по каплям добавляют 12,7 мл хлористого 20 тионила, поддерживая температуру на уровне ниже 5°С. Когда операцию добавления завершают, смесь подвергают- перемешиванию в течение 10 мин, после чего добавляют 200 мл воды и водный 25 слой подвергают экстракционной обработке несколькими порциями этилацета- та, Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и растворитель удаляют, получив ,2 гЗО сырого 6-|5-метил-17-/3-окси-5,10-эк- стрен-5,10-3-он-3,3-этилендиокси-17 -ацетата.

ЯМР-спектрограмма (CDCl) , S : 0,8l (ЗН, с.), 1,05 (ЗН, д.), 2,03 (ЗН, 35 с.); 3,98 (, с.)-, it,66 (1Н, дд.). Этот сырой продукт растворяют в 130 мл диэтилового эфира и раствор обрабатывают мл водного раствора уксусной кислоты и перемеши- Q вают в течение 2 ч и при комнатной температуре (20°С). Затем реакционную смесь разбавляют 1,3л воды и несколько раз подвергают экстракционной .обработке этилацетатом. Органи- , ческую фазу высушивают, растворитель удаляют в вакууме, а уксусную кислоту отгоняют в виде азеотропной смеси с циклогексаном. Сырой продукт очищают на силикагеле с использованием смеси диэтилового эфира с н-гексаном в соотношении 1:1 в качестве элюента, в результате чего получают,7,85 г чистого маслоподобного 6-А-метил- -17-бетаокси-5,10-экстрен-3 он-1 7 ацетата.

ЯМР-спектрограмма {СВС), : 0,8 (ЗН, с., С,а); 1,0i (ЗН, д., Cg); 2,04 (ЗН, с.), 2,63 (1Н, д., С),

50

55

О

5 Q ,

0

5

2,98 (1Н, д., С), 4,65 (1Н, дд., . 17

П р И м.е р 2. В раствор 7,85 г 6-р-метил-17-/5-ОКСИ-5,10-экстрен-З- -он-17 ацетата в 380 мл сухого пиридина в атмосфере сухого азота с охлаждением с помощью внешней бани отдельными порциями добавляют 9,9 г пи- ридинийгидробромидпербромида. Смесь перемешивают в течение 15 мин, затем нагревают до 50 С и перемешивают в течение 1 ч. Затем реакционную смесь резко охлаждают добавлением в 500 мл воды, подкисляют до рН 2 добавлением серной кислоты и подвергают экстракционной обработке этилацетатом Органическую фазу высушивают, растворитель удаляют в вакууме и сырой 6-р|-метил-17-/5-окси-4,5-9,10-эк- страдиен-3-он-17 ацетат подвергают хроматографическбй обработке на силикагеле с использованием диэтилового эфира в смеси с н-гексаном в соотно- - шении 6:4, в результате чего получают 6,12 г чистого 6-р-метил-17-/2 -окси- -4,5-9,1О-экстрадиен-З-он-17-ацетата в- виде белых кристаллов с т.пл. 97 994.

Уф-спектрограмма (этанол) : Л(., 304; 19,429; о1.„ -215° (с 1, хлороформ). .

ЯМР-спектрограмма (сп Cl),S : 0,92 (ЗН, с.); 1,04 (ЗН, д.); 2,02 (ЗН, с.), 4,64 (1Н, дд.); 5,70 (1Н, с.).

Примерз. В раствор 9,2 г 6-р-метил-17-/5-окси-4,5-9,10-экстрз- диен-3-он-17 ацетата в 100 мл сухого дихлорметана дсэбавляют 6,3 мл этилен- гликоля, 7,5 мл этилортоформиата и 0,24 г п-толуолсульфокислоты, после чего смесь нагревают до и перемешивают в течение 1,5 ч. Реакционную смесь нейтрализуют триэтиламином, разбавляют 100 мл этилацётата, промывают насыщенным раствором карбоната калия и высушивают, затем удаляют растворитель, в результате чего получают 10 г сырого 6-|5-метил-17-окси- -5,10-9,11-эстрадиен-З-он-3,3-этилeн- диoкcи-17 aцeтaтa. Сырой продукт растворяют в 150 мл метанола и ..обрабатывают 6 г гидрата окиси лития и 50 мл воды. Раствор перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре, а затем нейтрализуют 2 н. соляной кислотой, отгоняют метанол и остаток подвергают экстракционной обра515

ботке этилацетатом. Органическую фазу высушивают и выпаривают в вакууме с получением 9,7 г 6-В-метил-17-ок- си-5,10-9,11-эстрадиен-3-он-3,3-эти- лендиокси. В раствор добавляют 6,it4 г сырого 6-р|-метил-1 7-2-ОКСИ-5,10-9,11- -эстрадиен-З-он-3,3-этилендиокси в 60 мл смеси сухого ДМСО/бензола в соотношении 1:1, 12,1 г дициклогексил- карбодиимида, 1,57 мл пиридина и

0,77 мл трифторуксусной кислоты, а затем смесь перемешивают при 20 С в течение 5 - После завершения операции окисления (контролируют с помощью тез) смесь разбавляют 90 мл бензола, твердый материал фильтруют с вакуумированием в органическую фазу, выпаривают в вакууме. Полученный -сырой продукт подвергают хроматографи- ческой обработке на силикагеле (смесь диэтилового эфира с н-гексаном и три- этиламином в соотношении 50:50:0,2 в качестве элюента), в результате чего получают 5,7 г чистого 6-/3-ме- тил-5,10-9,11-эстрадиен-3,3-этиленди- окси-3,17-ДИона, Co(,jjj 267° (с 1, хлороформ).

ЯМР-спектрограмма (CD Cl,), 5 : 0,88 (ЗН, с.); 1,12 (ЗН, д.), 3,98 (Н, с.); 5,56 (1Н, м.).

Приме рЧ. Через 2,2 М раствор .этилмагнийбромида в 120 мл сухого ТГФ в течение 2 ч барботируют метил- ацетилен, высушенный на хлористом кальции, после чего охлаждают до 30 С с помощью внешней термостатической бани. Затем в атмосфере сухого, аргона

в эту смесь по каплям добавляют раст- дд в него 1,20 г хлорида одновалентной

.вор 8,6 г 6-|5-метил-5,10-9,11-эстра- диен.-3,3-этилендиокси-3,1 7-диона в 35 мл сухого ТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, а затем

меди. Смесь перемешивают в течение 20 мин, после чего ее охлаждают с по мощью внешней бани до -30°С и добавляют в нее по каплям раствор 15 г

охлаждают добавлением в 500 мл смеси 6-р-метил-5,10-cJC-эпoкcи-17-/3-oкcилbдa с водой и хлористым аммонием и подвергают несколько раз хроматогра- фической обработке диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывают водой, высушивают и растворитель удаляют. Сырой остаток с гексаном очищают на окиси алюминия с использованием смеси этилацетата с гексаном в соотношении 10:90 в качестве элюента, в результате чего получают 8,7 г чистого -метил-17- -окси-1 J-oL- (1-пропионил) - -3,3 этилендиокси-5,-1 0-9,11 -эстради- .

Coi ..+ 1б1° (с 1, хлороформ).

(1 -пропинил) -3,3-этилендиок- си-9,11-эстрен-3-она в 80 мл ТГФ. Температуру в течение 1 ч выдержива на уровне -30°С, а затем раствор ос

50 тавляют нагреваться до комнатной те пературы. Смесь охлаждают добавлени в 500 мл смеси раствора хлористого аммония со льдом и подвергают экстракционной обработке этилацетатом,

55 органическую фазу промывают насыщен ным водным раствором хлорида натрия высушивают и удаляют растворитель. Сырой продукт подвергают очистке в колонке с силикагелем, используя см

0

ЯМР-спектрограмма (CD Сц), : 0,8 (ЗН, с.); 1,08 (ЗН, д.); 1,83 (ЗН, с.), 3,98 (kH, с.); 5,55 (.1Н,.м-.).

П р и м е р 5. Раствор 7,78 г 6-р-метил-1 7- -окси-1 7-о(1-пропи- нил)-3,3-этилендиокси-5,10-9,11-эст- радиен-3-она в 100 мл дихлорметана охлаждают до температуры от -5 до и обрабатывают добавлением отдельными порциями 4,78 г м-хлорнад- бензойной кислоты с последующим перемешиванием в течение 5 мин. После перемешивания добавляют 4,62 г кар5 боната калия и шлам оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 30 мин. Твердый материал фильтруют, а органическую фазу разбавляют этилацетатом и промывают раст0 вором бикарбоната натрия в воде, а затем высушивают и удаляют растворитель. Сырой продукт подвергают хрома- тографической обработке на силикагеле с использованием смеси н-гексана с

5 этилацетатом и триэтиламином в соотношении 70:30:0,2 в качестве элюента, в результате чего получают 3,85 г 6-/3-метил-5,1 0-о -эпоксид-1 7- -окси- -1 (1-пропинил) -3,3-этилендиок0 си-9,11-эстрен-З-она.

oij.p -1,1 (с 1, хлороформ). ЯМР-спектрограмма (CD Cl),$ : 0,83 (ЗН, с.), 1,14 (ЗН, д.); 1,85 (ЗН, с,); 3,93 (4Н, м.); 6,04 (1Н, м.).

Примерб. 1М раствор п-диме- тиламинофенилмагнийбромида в 240 мл ТГФ охлаждают до -30°С в атмосфере сухого азота, после чего добавляют

5

меди. Смесь перемешивают в течение 20 мин, после чего ее охлаждают с помощью внешней бани до -30°С и добав ляют в нее по каплям раствор 15 г

6-р-метил-5,10-cJC-эпoкcи-17-/3-oкcи-17 о (1 -пропинил) -3,3-этилендиок- си-9,11-эстрен-3-она в 80 мл ТГФ. Температуру в течение 1 ч выдерживают на уровне -30°С, а затем раствор ос50 тавляют нагреваться до комнатной температуры. Смесь охлаждают добавлением в 500 мл смеси раствора хлористого аммония со льдом и подвергают экстракционной обработке этилацетатом,

55 органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают и удаляют растворитель. Сырой продукт подвергают очистке в колонке с силикагелем, используя сме11508

си н-гексана с этилацетатом и три- этиламином в соотношении ,2 в качестве элгоента, в результате чего получают 14,1 г 6-р-метил-5-о6-17-/3- -диокси-1 (1-пропинил)-11 (4-ди- метиламино,фенил)-3,3 этилендиокси-9, . 10-экстрен-3 он.

-13° (с 1, хлороформ).

ЯМР-спектрограмма (CD Cl-.,), 8 : 0,4i (3R, с.) 1,05 (ЗН, д.); 1,96 (ЗН, с.), 2,90 (6н, с.); i,oo (Н,м.);

4,16 (1Н, м.); 6,70 (2Н, д.), 7,10 (2Н, д.).

Пример 7. В раствор 11,3. г б-р-метил-5-oi, 17-/3-ДИ-ОКСИ-17-oi- -(1-пропинил)-п-р-(4-диметиламинофе- нил)-3,З-этилендиоксй-9,10-эстрен- в мл метанола добавляют И мл концентрированной соляной кис- лоты и раствор перемешивают при 25 С в течение 30 мин. После этого декета- лизацию завершают в реакционную смесь, разбавля1рт 1000 мл диэтилового эфира и нейтрализуют 350 мл 1н. вод- ного раствора гидрата окиси натрия. Органическую фазу отделяют, а водный слой подвергают экстракционной обработке диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывают вод- ным раствором хлорида натрия, высушивают и Диэтиловый эфир удаляют. Остаток очищают в колонке с силикагелем с использованием смеси н-гексана с этилацетатом в соотношении 50:50 в качестве элюента, в результате чего получают 9,2 Г чистого б- -метил- -17-/Ь-окси-17-о(.- (1-пропинил) -(4-диметиламинофенил)-,,10-эст- радиен-3-она..

Мв ,5° (с 1, хлороформ).

УФ-спектрограмма (этанол) : Дмо1Кс 262,- 17,76ifi мо,ко 306; 19, +03.

ЯМР-спектрограмма (СБ С1а), : .0,55 (ЗН, с.); 1,28 (ЗН, д.)-, 1,87 (ЗН, с.);- 2,88 (6Н, с.); ,36 (Н, м.); 5,80 (1Н, с.} , 6,68 (2Н, д.), 7, . (2Н, д.).

Пример8. 6 -Метил-17р-ок- :и-17о(,- (1-пропинил)-11|)- 4-диметилами- нофенил) , 5-9,10-эстрадиен-З-он мг, 1 ммоль) растворяют в простом диэтиловом эфире (10 мл) и перемешанный раствор обрабатывают 3,5 И раствором хлористоводородной кислоты в этаноле (0,31 мл,. 1,1 ммоль).

0 5 о

5

5

0

8

Через несколько минут образующуюся .соль собирают путем фильтрования и промывают простым диэтиловым эфи.ром.

Неочищенный продукт повторно кристаллизуют из этанола с получением 310 мг чистого гидрохлорида 6/Ь-ме- тил-1 7р-окси-1 7oi-1-пропинил-11 - Ct- -диметиламинофенил)- 4,5-9,10-эстра- диен-3-она.

Вычислено, %: С 75,98 Н 8,08; N 2-,92; С1 7,0.

СзоИ„ ( t79,5)

Найдено, %: С 7,9б; Н 8,11; N 2,91; С1 7,86.

Биологические испытания.

Противоглюкокортикойдная активность полученных соединений оценена , в сравнении с известным антагонистом - глюкокортикоида кортексолоном (11-де- оксикартизол Х).

Противоглюкокортикойдная активность исследована на испытаниях по аккумулированию гликогена в печени крыс, согласно данным С.Р. Cuthrie.

Самцы крыс породы.Спрэ -Доули (массой 175-200 г) перед обработкой п одвергнуты посту за И ч. Антагонисты, суспендированные в метилцеллюло- зе 0,5, назначены для введения через рот при различных дозировках и через 15 мин внутрибрюшинно введена постоянная доза (0,05 мг/кг) агониста дек- саметаноза (индуктора глюкокортико- идного эффекта).

Одна группа животных подвергнута обработке с помощью дексаметазона, а другая группа разбавителями.

Животных умерщвляют отсечением . . головы через 1 ч после антагониста, печень быстро удаляют и взвешивают. Содержание гликогена в печени определено Б соответствии с известными данными.

Полученныерезультаты, приведены в таблице, . .

Влияние FCE 23560 (6-/ -метил-17 -й-окси-17-oi-1 -пропинил) -11|3- ( метиламинофенил)-4,5-9,10-эстрадиен-З-он) и кортексолона на накопление гликогена в печени, вызванное декса- метазоном (0,05 мг/кг при внутрибрю- шинном введении) у подвергнутых посту самцов крыс. Антагонист назначен за 15 минут до агониста и животных умерщвляют через 7ч.

Из таблицы видно, что соединения по изобретению, например 6- -метилг

где R - С - С.-алкил;

R, группа -A-Z, где А - фени- лен ,

группа -НГ, где каждый R

ь и R С - C.j-алкил;

гидроксильная группа; R - .- С -алкинил, или их фармацевтически или ветеринар- но приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

R

91508963

-17-|3 oкcи-17-oi- (1-пропинил) -11-/3- -(-диметиламинофенил)-4,5-9,10-эст- радиен-3-он, обозначенное внутренним кодом FCE 235бО, являются более эффективными антиглюкокортикоидами по сравнению с кортексолоном.

Действительно, FCE 23560 существенно снижает скопление гликогена в печени, вызванное дексаметазоном, на- чиная с дозировки 5 мг/кг, Кортексо- лон при той же дозировке оказался неэффективен и лишь при дозировке 40 мг/кг приводит к существенному снижению гликогена (в результате по 5 меньшей мере.в 8 раз менее эффективен по сравнению с FCE 23560).

Кроме того, токсичность соединений например FCE 23560, является незначительной и они могут безопасно исполь- 20 зоваться в терапии: они действительно попадают в категорию малотоксичных соединений.

.,.где R., R.,, R, и R, имеют указанные

Формула изобретения 25 значенияj

., .,.,R и R вместе взятые обСпособ получения 11 -замещенныхзащищенную

.стероидов общей формулы IР циклимес.

кого кеталя окср- группу,

подвергают дегидратации с одновременной декетализацией и при необходимости полученное соединение I превращают

г

R - С - С.-алкил;

R, группа -A-Z, где А - фени- лен ,

группа -НГ, где каждый R

ь и R С - C.j-алкил;

гидроксильная группа; R - .- С -алкинил, их фармацевтически или ветеринар- риемлемых солей, отличаюйся тем, что соединение общей улы II

Изобретение касается замещенных стероидов , в частности, получения соединений общей формулы @ , где R₁-C₁-C₃- алкил

R₂-A-Z

A-фенилен

Z-NR₅R₆

R₅ и R₆-C₁-C₃-алкил

R₃-OH

R₄-C₂-C₅-алкинил или их фармацевтически или ветеринарно приемлемых солей, обладающих противоглюкокортикоидной активностью. Цель - создание более активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут дегидратацией и декетализацией соединения общей формулы @ где R₁-R₄ - см.выше

[R¹+R¹¹] - защищенная оксогруппа в виде циклического кеталя. В случае необходимости выделенный продукт превращают в нужную соль. Новые вещества малотоксичны и более активны, чем картексолон. 1 табл.