Способ получения производных 8,12-диизопростановой кислоты или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07C405/00 A61K31/5575 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬ Х 8,12-ДИИЗОПРОСТАНОВОЙ КИСЛОТЫ И. 1{) СОЛЕЙ Процесс проводят обычно при из6fjTKe реагента Виттига по -отношению к исходному лактолу в среде таких органических растворителей, как диметилсульфоксид, эфир, тетрагидрофура1-1, мегтиленхлорид, в присутствии основания - гидрида натрия или трет бутилата калия, в интервале темпера тур от до температуры кипения реакционной смеси, В результате получают соединение обгцей формулы КзСооа ()„-СИ, S(,} где двойная связт. в положении 5,6 цнс-диойкая связь; Л- f 4 5- т Y, 11 И А имеют указанные знау:ения, при желан гидрируют в соединении общей формулы 3 двойную связь в иолол ении 5,6 с помощью водорода при атмосферном давлении в присутствии 5 -ного палладия на угле при температуре ниже 12°С. При этом двойная связь в поло женин 13. 14 не затрагивается, В случае, еслн в соединении обще формулы 3 или в «го продукте гидрирования Y - указанная защитная груп па и/или одпи из R также ука занная защитная группа, определенна раньше, а другой водород, то его деэтерифицируют в положениях 11 и/и 15 и условиях мягкого кислотного ги ролиза моно- или. пoликapGoнoвшvЦ- ки лотами, такими как щавелевая, в сре водных или органических растворителей при с получением со единения обшей формулы 1, где R { сигруппа, и при необходимости переводят кислоту или эфир в соль. Целе вые соединения выделяют известными Методами. Пример 1. 5,6 г 4 ацетата J-лактона 5 ыстоксиметил-2 р, 4гХ ди-оксициклопентил-1 э-уксусной кислоты в 83 мл сухого метиленхлорида, охла денного до , обрабатывают 6,6 раствора трехбромистого бора в сухом метиленхлориде в течение 10 -NmHi. Через. 5 мин смесь нагревсШт до О - и держат 90 мин, затем выливают в 50 мл пиридина в 200 г ледяной воды. Органическую фазу отделяют, промывают водой до нейтральной,реакции сушат над сульфатом натрия и вьшари ривают досуха. Остаток кристаллизую ИЗ смеси гексан/эфир и получают 4,5 4-аи,етата 7 -лактона 5с1-оксиметил-2 3, 4с(.-диоксициклопентил-1 5-УКсусной кислоты, т. пл. 165-166,5 CU.j +46,5, Это соединение в 25%-ном диметилульфоксиле (ДМСО) л бензоле (100 мл) брабатывают 12,48 г дициклогексиларбодиимида и 19,25 мл трифторацетаа пиридина в 25%-ном ДМСО в бензоле (из 2 мл пиридина, и 1 мл трифторукусной кислоты в 25 мл 25%-ном даСО бензоле), Смесь перемешивают 4 ч ри комнатной температуре, затем брабатывают 5,46 г щавелевой кислоты в 30 мл метанола для разрушения избытка чарбодимида. После дополнительного переме11.1 1вания в течение 45 мин смесь разб ;вля;-от 500 мл эфира и БОО мл воды. Остаток фильтруют и отделяют оргаьический слой, промьлвают В5;-Г1Ы 4 бикарбо-1атом натрия и насы денным pacxbopo i xjJopHCToro натрия до г}ейгра771;Ной Г - ИИ; Водпне фазы сиоча ясстрахируют ,фиром, соединенiuje oprainncciciie фгзы сушат над сульсЬатом натрия, выпаривают досуха и по1;уча;сг г сырого 4--с цетата тона 5o,/-фop :ИJI-2fi.4oC-диoкcициклoпeн нОй кислоты. Суспензию гклрйла нэтгжя (0,51 г , 80% минеральисд о масла) и сухом дпметоксиэтане., охлажлганную до О С, 13 атмосфере азота обрабатыьают раствором 1,44 м.п диметил-(2-оксогептилфосфоната) }з димстст-сиэтоне. Смесь перемешивают еще 1 час при комнатной тс-.Г1с;рату1опt Зател при сильном переме1:вяании лоОавля от раствор 1,4 г, yFcasaiiHorc aJ ьдeгидa в диметоксиэтапе о 2 ч. смесь разбавляют 350 i.ui смеси эфир/метиленхлорид (5:1} и органг-гческую фазу nporvibjaaKiT до нейтральной реакции насыщенным pacTnof OM хлористого натрия. После отгокки растворителей получают 0,5 г ,ета.та (У-лактона ScL-(З -оксо-, транс- J -ен -1 - ил) - 2 pj, 41.Чг-диоксициклопентиЛ | --уксус1-:ой кислоты, Л,лаке 228 (. 10100) . 95 мл 0,07 К раствора боргидрида цинка 3 , эфире обрабатывают при перемешивании по каплям 1 ,256 г этого лактона в 16 мл димезоксиэтава в течение 25 мин Реакционную смесь перемешивают еще 30 мин. Избыток реактива разрутиают добавлением насыщенного раствора хлористого натрия, гидроокись цинка растворяют, добавляя 2 Н. серную кислоту. Органическую фазу отделяют, промывают до нейтральной реакции насьщенным раствором сульфата аммония и сушат сульфатом натрия. После отгонки растворителей в вакууме остаток.сорбируют на колонке с окисью кремния (0,5 кг), в результате элюирования смесью циклогексан/этилацетат (80:20) получают 0,62 г 4-ацетата З -лактона 5оС- (окт-транс-г-он-1 -ил)2р), 4о з К-триоксициклопентил-1 Ji-уксусной кислоты,, Элюирование смесьй) циклегексан/этилацетат (75:25) дает 0,43 З -S-эпимера. 4-Ацетат2р-лактона 5о(г (окт-транс-l -ен-1 -ил)-2|1, 4о., 3 -S-триоксиц лопентил-1р-уксусной кислоты в 15,5 мл метанола обрабатывают 4,34 водного карбоната натрия, смесь нагревают с обратной перегонк 1 ч, охлаждают при комнатной темпер туре, затем обрабатывают 4,6 мл 2п, серной кислоты. Через 3 ч неорганич кие вещества отфильтровывают, фильт рат упаривают в вакууме для отгонки метанола, разбавляют насьщенным рас твором хлористого натрия и экстраги руют этилацетатом (4x25 мл). Органические экстракты соединяют, промывают 5%-ным -раствором бикарбоната натрия и водой до нейтральной реак;ции, сушат сульфатом натрия, выпари ;вают досуха и получают лактон si-{окт-транс-l -ен-1 -ил)-2)1, 4ci, З -3-триоксициклопентил-1 ji-уксусной кислоты, т.пл. 79-81°С, dl-Q - Зб°С Пример 2. В атмосфере аэота 4ot, 3 -3-бис-диокса-1 . 4 -ниловый эфирЗ-лактона 5сХ.-(окт-транс-l -ен-l -ил) -2 р, 4о(., 3 -3-триоксициклопентил-хр-уксусной кислоты в 650 мл толуола, охлаходенный до -60°С, обрабатывают в течение 10 мин 0,5М раствором диизобутилалюмогидрида в 440 мл толуола, затем перемешивают 80 мин. Добавляют 2М раствор изопропанола п .ISO мл толуола и перемешивание продолжают еще 10 мин. Затем дают температуре реакционного сосуда поднять ся до 0-2°С. После добавления 30 мл воды, сухого сульфата натрия и цеолита раст.вор фильтруют и фильтрат выпаривают .досуха в вакууме, получают 43,9 г 4ci, 3 -S-бис-диоксанилового эфира { -лактона 5oL-(окт-транс-l -ен-1 -ил -2р), 4о(., 3 -8-триоксициклопентил-1| - эта НОЛ а, о(..ц-63°С. В атмосфере азота 56,25 г свежесублимированного трет-бутилата калия в сухом (перегонка из гидрида кальция) ДМСО добавляют к перемешиваемому раствору 43,9 г этого лактола и 89 г трифенил-(4-карбоксибутил)фосфонийбромида в сухом ДМСО, охлаждают на бане с ледяной -водой, так чтобы температура реакционной смеси не превышала 20С. Красный раствор перемешивают еще 12 ч при комнатной температуре, разбавляют 750 мл воды при перемешивании с наружным охлаждением при 5-10°С. Водную фазу несколько раз экстрагируют эфиром (всего 4 л) до полного удаления трифенилфосфоксида, соединенные органические фазы снова экстрагируют 5%-ньм раствором бикарбоната натрия. рН водных фаз доводят до 4,5-4,7 с помощью 120 мл 4W. серной кислоты и насыщенного раствора двукислогс ч осфата иат1)ил, затем экстрагируют их смесью э.ГНр/пентан (1:1). OprafU 4ecKiie слои соединяют, промывают нгюышеяным водиим раствором су.пьфата аммонмч, сульфатом натрия ; г;--::а;: , :гг п Е-.;)ууме, получают ч б г 1 I .i; 1 ь-бм.с-дцгоксанилового эфира 5c-}3t--;jp, 1 I. 53-триокси-8 ,1 2--,Ципзопростадие1 овоП кислоты djj.,97: П ри м а р 3, 4,6 г .U,15S-6HC-Д1 оксаинлово1-о эфира 5с-1 3t--9p, 1 .Irfi 58-триокси-8 , 12-л;1изопростадиенозой кислоты в 200 мл изопропагюла гидри1эу от при ат.осферпом дав пенни в присутствии 1,15 г :S%-noro паллалия на угле при охлаж.цении смеси ниже . После поглощения 1,1 ГКЕИвалента Ео,цорси;а катализатор от-Фчльтронываюг и растворитель отгоняют 3 ялкуугле, пол;, а;-:-г 4,55 г i ,15-6iTC,unoKC:hHi-)j oyoi4) зфира 13-траис-9, Иг/-, 1 33-триоксл -8 , 1 2-ди1-:зопростановой кислоты, содержащей 5-6% 11, 15-бис-,циоксакпловогс эфира 9)Э, lloC, 15Я--хриокси-8 , л 2-лиизопростановой кислоты )38. TaicKM же образом при восстановлении 11п, 15 -бис-тетрагидропиранилозого зфира (ТГП) получают 11,15 бис-ТГП эфир 3t, 9f, llof., 15S-TpiJOKCH-8 ,12-диизопростеновой, К1;слотыл П р и м ер 4, Простаиовую кислоту (например, 11,15-бис-диоксанилсвый эфир 5-иис-13-транс-9 6, Hot, 158-триокси-8,12-диизопростадиеиовой кислоты, 2,2 г) Е эфире обрабатывают эфирньм раствором диазометана (1,3 эквивалента) при комнатнсй температуре. Через 3 ч смесь выпаривают досуха в вакууме, остаток отфильтровывают через короткую колонку с окисью кремния, применяя в качестве элюента смесь циклогексан/этилаи.етат. Таким образом получают следуКзщие чистые метиловые зфиры простановой кислоты: метиловий эфир 11,15-6ис диоксанилового эфира 5с-13t.-9р,, 1 IcL; 15Sтриокси 8,12-диизспростадиеновой кислоты, d.j 81°(СНС1); метиловый эфир 11,15-бис-ТНР-эфира 5с- 131:-9д, lltt, 153-триокси8,12-диизспростадиеновой кислоты, d.-n-78 ( ; метиловый эфир 11,15-бис-диоксаилового эфира 13t-9p, llol, 153-трикси-8,12-диизопростадиеновой кислоы, оС.р-34°(СНС1.); метиловый ,15-бис-ТНР-эфиа ,llЛ,15S-тpиoкcи-8,12-диизоростадиеновой кислоты, (CHCIg). Пример 5. 1,14 г метилового фира 11,15-бис-эфир(диоксаниловый ли Trn)-5-c-13t-ll(i, 153-диокси-9оксо-8,12-диизопростадиеновой кисоты в 20 мл смеси метиленхлорид/этаНол (1:1) , охла.к,ценной до -15° С, обрабатывают 52 мг боргидрида натрия н персме11;И}за1от 45 мим. После доба1;- лония 1,2 мл г цетона, затем 3 мл нась-лцегшого раствора кислого фосфат.-i натрия растворители отгоняют в ва.-остаток р а 3 б а. в л я ю .; водой и экстрагируют этилацетатом, Органический слой отделяют, сушат сульфатом натрия и выпаривают досуха в вакууме, получают г масла, которое сорбируют на колонке с окись кремния и элюируют смесью циклoгe ;сан/этилацетат, получают 0,36 г чистого метилового эфира 11 15 бнс-эфир (диоксанилового или ТГП) 5c- 13b-9i:d; llcLi 153-триокси-8,12-диизопрсстадиеновой кислоты, ТГП ot тр-71,5° ; диокс а н и ло вый d j б 4 (С МС1) , Этот продукт выдерживают 8 ч при 38° С в 40 мл тетрагидрофурана и 63 мл 0,1 н.щавелевой кислоты, зааем о)эганический растворитель отгоняют в вакууме. Водную фазу экстрагирук;т этилацетатом (всего 75 мл) , оргаыгччёские елок сушат после проглывки ,rto нейтральной реакции насыдекным рас:т вором сульфата натрия. После отгонки рггстворителя оста.т оЧицают хроматографией на окиси кремния, элюируют смесью циклогексга этилацетат (1:1) и получают 0,21 г метилового эфира 5c-13t-S d... ,;l5t TPиoкcи-8 12-диизопрост,адиеновой кислотыр (,34° () . Раствор этогосоединения в н растворе эдко.го натрия в метаноле нагревают при 45 мин, избыток растворителя отгоняют в вакууме, сс таток разбавляют водой и экстраг-иру ют эфиромо Водную фазу, подкисленную раствором кислого фосфата EiaT;рия до рН 8, снова экстрагируют эфи ром (всего 80 мя) Органические экстракты соединяк1Т промьшают раствором хлористого штр до нейтраль 1ой реэлшии, су.аат и вып ривают досуха, получают 0,168 г- 5с -;i3t-9d, lldf .153-триокси-8 Д2 -диизопростадиеновой кислоты, rf., -120 () .Таким же образом,исхо из соответсхвунадих 9-кетонов, получают следующие соединения: метиловый эфир 11,15--бис ТНР-эфи ра- 5c-13t-9c, Но:, 155-триокси 8,12 -диизопростадиеновой кислоты {oL} 71,5°(СНС1э); метиловый эфир 11,15-бис диоксан лово1о эфира 5с-1 3t-9с(., 1 loL, 15S-TPKокси 8,12-дизопростадиеновой кислоты, ((CHCIj) ; метиловый эфир 11,15-бис-диокса нилового эфира 1 3t-9o(., 11о(., 158-три окси-8,12-диизопростадиеновой кислоты, 00-0-42 (CHCIj ); метиловый эфир 1 3t-9с, 1 lei., 1 5S--триокси-8,12-диизопростадиеновой кислоты (масло) 1Э-1-9о6 П.сУ,153-триоксм-3, 12диияопросгалиеноЕую кислоту (масло) . П F и м -е о б.. в атмосфере азота ;,62 г сзп кесубли 1ированного трет бу лла а калия в /5 ил диметилсульроксида по каплям д ооавляют к пере,,:е1жваемсй смеск 6,0 г (р-карбоксиетоксиэти;) трифе ТлфосфоиЕ-:йбромида и 4,5 г 4ciff З -З-бис-гфираТ лактола 5atr-(окт транс 1 -ен-1 ;-;л)-2р 4d, 33-триокск1щклопеутил- |;;-этаналя в 25 мл ДМСО при ; аружиом охлахсцении в ладнкой бане. После дополрштельного перемеьл1папия в течеЕ-гие б ч при комнатной температура смесь разбавляют 75 Г.1П во;1Ы и экстрагкр1пот эфиром для удаления тркфепнлфосфоксида. Органические экстракты п:- ом±азают 5%вым раствором бикарбоната натрия, зодные соединяют, подкисляют до рП 4,€-,У 1 1 ч --ОЙ,. ci.cf j . ю см jo эфир/пентг я 5,2 г llct, 158-би - ч.,-.-.,,, Z-z-i tНЙ-гомо 9Р), 1 J,t,f 158-триокси-8; 12-диизО, -З-оксапростаднаконой кислоты. 2,3 г этого соели -енйя т, зфире подвергают реакции с эфирнь) раствором дказометана(1 3 моляр Ь х экзивалента) и получают после отгэкхи рс1створителя .в вакууме, в течение 3 ч соотзетствуюаднй мети.човый эфир, РзстЕ:ор этой кислоты нт-л еэ Гготчлового эфира (1г) растворяют в 100 MI -. лкс-л адетсна и 0,1 н.щавелевой кислоты ilfl) к нагревают 8 ч при 38°,. затем отгоняют орг;аиическкй растнг) в вакууме. Водную фазу экстрагируют эфиром, промывают до ;- ейтральной реакции «асыгенBH v« pacTBopobi с;/льфата акмонип к / сушат. После отгонки растворктеля остаток оч1-ацают на промытой кислотой окиси кремния в колонке, прггчем элюирование ведут смесью цнклогек сан/ этилацетат и получают Sc-i3t-(у-гомо-9PC llfi., 153 триокси-8,12-диизо-3-оксапростаДиенопую кислоту(ИК-спектр: 1702 , свободная С ООН) Пример 7, iio л1етодй; е примера 6 ведут реакцию ло ктольиггах производных с реагенте.; Биттига, полученного из (р-карбоксиметоксиэтил)трифенилфосфоний бромид- а, и получат; бис-зфиры (11с,, 15-диокса кл нли 1 .IcAj 15-ТГП) следующих гфоста,-1иеноБых кислот: 5c-13t-9j, lloL, 158-триокси-3-окса 12-диизопростадиеновой кислоты (Ж-спектр: 1702 см, свободная СООН); 5c--13t-9, Hot, 15К-триокси-3--окса 8,12-диизопростадиеноБой кислоты (ИК-спектр :1702 см, свободная СООН) 5c--13t-96-1 Id., 1 53-ТРИО1ССИ- 1 4-метил-З-окса-8 ,1 2-диизоп эостад;:еновой кислоты (ИК-спектр: 1705 см свободная СООН);

5с-1 3t-9p), 1 Id, 1 5К-триокси |14-мет-З-окса-8,12-днизопростадиеновой кислоты ,(ИК-спектр: 1701 см, свободная, COOil) ;;

5c-13t 9 р, 1 Id., 15К-триокси-16-мет-3 окса-8,12-диизопростадиеновой

кислоты (ИК спектр: 1701 см, свободаня СООН);

5c-13t-9p,, llcL, 153-триокси 1б мет-З-окса-8,12-диизопр6стадиеновой кислоты (ИК-спектр: 1701 , свободная СООИ);

5c-13t-U)-roMO-9|i, 11с,,158-триокси-З-окса-8,12-диизопростадиеновой кислоты (ИК-спектр; 1701 , свободная ССОН) ; .

5с-1 3t-.o-roMO-9 PI, 1 lot,, 155-триокси 3-окса-8,12-диизопростадиеновой кислоты (ИК-спектр: 1701 см свободная СООН);

5c-13t-iD-roMO-9 р, lid, 15К-триокси-З-окса-8 ,12--диизопростадиеновой

кислоты (ИК-спектр:1702 см, свободная СООН) ,

Эти кислоты произвольно превращают в их метиловые эфиры, а затем деэтерируют.

Пример 8. По методике примера 7, применяя (4-карбоксибути трифенилфосфонийбромид, получают 5c-l3t-9p), Hot, 155-триокси-14-метил-8,12-диизопростадиеновую кислоту

(ИК-спектр: 1702 см , свободная СООН) ; 5c 13t-UJ-roMO-9(i,llct, 15S-триокси-8,12-диизопростановую кислоту (ИК-спектр: 1702 , свободная СООН) и их метиловые эфиры.

Исходя из (|)-карбоксиметилтиоэтил трифенилфосфонийбромида по методике примера 7 получают:

5c-13t-9(l), llcC, 158-триокси-3-тиа-8,12-диизопростадиеновую кислоту

(ИК-спектр: 1702 см, свободная СООН);

5с-1 3t-9 jb, 1 Id, 153-триокси-14-метил-З-тиа-8,12-диизопростадиеновую кислоту (ИК-спектр:1702СМ ,1свобоДНа СООН);

, НоС, 153-триокси-1б-метил-3-тиа 8,12-диизопросталиеновую кислоту (ИК-спектр: 1702 см, свободная СООН)

5c-l3t.UJ-roMO-9jb, lloL, 153-триокси-З-тиа-8,12-диизопростадиеновую кислоту (ИК-спектр: 1702 см, свободная СООН) .

Исходя из (4-карбоксибут-транс-3-енил)трифенилфосфонийбромида по методике примера 7, получают 2t,5c- -13t-9 PI, 1 IfL, 153-триокси-.8 ,12-диизо простадиеновую кислоту (ИК-спектр: 1702 CMj свободная СООН).

Пример 9. 4,6 г метилового

эфира 1 Id, 155-бис-диоксанилового эфира О) -гомо-Эр, lld,15S-тpиoкcи-5c-13t-8,12 диизопростадиеновой кислоты в 200 мл метанола гидрируют при в присутствии 1,16 г

5%-ного палладия на угле при атмосферном давлении до поглощения 1,12 эквивалентов водорода. Катализатор отфильтровывают, смесь выпаривают досуха и получают метиловый эфир lid, 155-бис-диоксанилового эфира l3t-« -roMO-9,ri, J cL, 155-триокси 8 ,12-диизопростеновой кислоты.

После деэтерификацни смесью ацеfOH/O, н.щавелевая кислота и посрпедующего гидролиза 0,1н. метанольjibiM рабтвором едкого натрия получаю свободную простеновую кислоту, которую очищают на прог-ытой кислотой. колонке с окисью кремния хроматографированием, в качестве элюента примняют смесь этилацетат/циклогексан () и получают 1,8 г 13t-u -roMO- Эр, Id.-, 155-триокси-8 ,1 2-диизопростновую кислоту.

же способом, иосодя из соо ветствующих простадиеновых кислот, получают:

I3t-3-окса-9р), 1 Id, 1 53-трИокси-8,12-диизопростеновую кислоту;

13t--3 oKca-uu-roMo-9(b,lloC, 153-триокск-8,12 диизопростеновую кислоту;

13t-14-метил-9ft, lloL, 15Б-триокси8,12-диизопростеновую кислоту.

Пример 10. Раствор, состоящий из 0,4 г 8,12 Д11Изо-ПГФ2 --11,15-бис-ТГП Эфира в 1,5 мтз -гексаметилфосфорного триамида, обрабатывают в делительной воронке 0,09 мл раствора гидрата окиси натрия (50:100, вес/обем) при перемешивании в течение 30 мин. После этого прибавляют 173 м 1-йодпропана и перемешивание продолжают вести еще в течение 1 ч. После разбавления водой (4 объема), подкисления до величины рН 4,5 щавелевой кислотой с концентрацией 0,1 н. и экстракции смесью пентана с диэтилоBEJM эфиром (1:1) органические экстракты промывают насыщенным раствором сульфата аммония, обезвоживают и выпаривают досуха для получения 0,411 г пропилового сложного эфира 8,12-диизо-ПГФ 2(5-11,15-бис-ТГП-эфира (выход 94,5%, oCij) -91° в хлороформе) и этот сложный эфир затем деэтерифицируют обычным способом (по методу, описанному в примере 6). При проведении опыта аналогичным образом, но с использованием различных алкилгалогенидов вместо 1-йодопропана можно получить различные сложные эфиры.

Пример 11. Раствор, состоящий из 1 г 8,12-диизо-ПГФ2(г11,15-бис-диоксанилового простого эфира в 4 мл гексаметилфосфорного триамида энергично перемешивсшзт с 0,45 мл 25%-ного раствора гидрата окиси натфия в воде. По прошествии 30 мин прибавляют 240 мл 1-йодоктана и смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. После -разбавле;ния водой (5 объемов) и экстракции пантаном/дизтиловьм эфиром (30:20) органические фазы промывают до нейтрализации, обезвоживают и выпаривают досуха для получения 1,12 г -Н-октилового сложного эфира 8,12 -диизо-ПГФ,,15-бис-диоксанилов простого эфира, o/.j)-82, который : деэтерифицируют обычным способом по методу, описанному в примере б. Формула изобретения Способ получения производных 8,1 -диизопростановой кислоты общей формулы ft.3- 3ooiii , ,((1Иг)гтаз Н 6,1, где R -- водород, катион пр мого основания ил С -€ ; Rfl - оксигруппа; т:. простая или цисдв связь; ,-, ОСН одинаковые или ра водород или алкил и R один из R водород рой - о па; А- транс-двойная свя п 3 или 4, их солей, о т л и ч а ю , соединение общ с я тем, что мулы ,ОК где R.,.. R,-. п и А имеют указанные выше значения; из Р/, и R-.- окси-или диоксанильная или тетраг щропиранильная защитная группа, присоединенная к цепи эфирным кислородныгу; атомом, а второй водород; Y окси-иги указанная для R, и P.I за.щитная группа, подвергают взаимодействию с реагентом Виттига, содержа чим группу -CHgCH -R -COOR., где Rj имеет указанные значения; R - водород или алкильная группа с-1-с а с образованием соединения общей формулы It If . А .,,.г а-снз к -Sg где двойная связь в положении это цис-двой ая связь; Yf n И А имеют указанные значения, Б случае необходимости гг-щрируют соединение общей формулы 3 в положении 5,6 и затем,, если в соединении общей формулы 3 пли продукте гидрирования -.указанная защитная группа и/или из R и R-, - защитная, группа, определенная выше, а другойводород, деэтерифициругот соединение 3 в положениях 11 и/или 15 с получв нием соединения общей формулы 1, где R -оксигруппа;, и если необходимо переводят кислоту или эфир в соль с последующим ВЕдделением целезого продукта.у Источники информации, принятые во внимание при экспертизе .I. Corey E,J,; Weinshenker N.M. , ochaaf T,Ke,- Huber W. J-.Am. Chem. See, 91, 5675 (19691 .