Способ получения макролидных соединений Советский патент 1992 года по МПК C07D493/22 A01N43/90 

Изобретение относится к способу получения новых макролидных соединений - антибиотиков, общей формулы I

N

СН

СН,

О

где

R. и Rл имеют указанные значения,

Реакция восстановления может быть осуществлена с помощью восстанавливающего агента, который способен к стерео- селективному восстановлению 5-кетосн

СН,

«

О

и А

мер

(vi; 1„ 23(Е)-Метоксиимино

I

51731060

(а) 5,23-дикето Фактор А.py 5-кето, 23(Е)-метоксиимино ФактоОхлажденный льдом раствор, полу- pa A (83 мг) в нзопропаноле (20 мг) ченный из концентрированной серной кислоты (1,2 мл) и дихромата натрия (120 мг) в воде (2 мл), добавляли в течение 15 мин к охлажденному льдом раствору 5-кето Фактор А (200 мг) и сульфату кислого тетрабутиламмония (15 мг) в этилацетате (4 мл) при интенсивном перемешивании. Спустя час смесь разбавляли этилацетатом, органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия„ Высушенную органическую фазу выпаривали. Полученную смолу очищали путем хроматографирования на Мер Кизель- гель 60 230-400 меш в количестве 100 мл. В результате элюирования с

помощью 10%-ного раствора этилацетата ю пены в количестве 58 мг. в дихлорметане было получено соедине- в результате кристаллизации из . ние, указанное в заголовке, в виде гексана получено соединение, указан- палево-желтой пены в количестве 86мг; ное в заголовке, имеющее точку плав- р(СДС1,) включает 6,57 (мультиплет, ления 203°С, +133° (с 1,12, 1Н) 2 50 синглет 2Н и (нуль- 25 CHC13), (EtOH) 244 нм (2126,200),

$(CDC13) включает 4,29 (триплет . 7,1Н), 3,84 (синглет, ЗН), 3,29 (дублет 15,1Н).

(II) Раствор 5-кето, 23(Е)-метокси- JQ имино Фактора А (50 мг) в безводном тетрагидрофуране (1 мл) добавляли к

Полученную смесь желтого цвета под- вергали перемешиванию в течение

35 мин в ледяной ванне, затем разбавляли этилацетатом и тщательно промывали однонормальной хлористоводородной кислотой, водой и рассолом. Вы- 10 сушенную органическую фазу далее

выпаривали. Полученную смолу желтого цвета подвергали очистке путем хроматографирования через Мер Кизель- гель 60 230-400 меш (60 мл), Элюи- 15 рование содержимого колонки осуществляли смесью, состоящей из гексана и этилацетата в соотношении 2:1, что позволило получить соединение, указанное в заголовке, в виде желтой

типлет, ЗН).

(в) 5-кето, 23(Е)-метоксиимино Фактор А.

В соответствии с этим примером 5,23-дикето Фактор А (475 мг), гидрохлорид метоксиламина (69 мг) и безводный ацетат натрия (175 мг) растворяли в метаноле. После 1,5-часового нахождения при комнатной температуре раствор выдерживали в течение 16 ч при -18°С, разбавляли этилацетатом и тщательно промывали однонормальной хлористоводородной кислотой, водой и рассолом. Высушенную органическую фазу подвергали выпариванию. Образовавшуюся пену желтого цвета подвергали хроматографированию использованием Мер Кизельгель 60 230-400 меш (120 мл). В результате элюирования колонки смесью, состоящей из гексана и этилацетата в соотношении 4:1, получено соединение, указанное в заголовке, в виде желтой пены в количест-

охлажденному до -78°С раствору гидрида литий-трис-трет-бутоксиалюминия в количестве 261 мг в безводном тетрагидрофуране в количестве 3 мл0 После 0,75 ч выдержки при -78°С полученный раствор разбавляли этилацетатом в количестве 30 мл и тщательно промывали 0,5 н. хлористоводородной кислотой и водой. Высушенную органическую фазу подвергали выпариванию, а полупродукт-сырец - очистке путем хроматографирования на Мерк Кизельгель 60 230-400 мега, 40 мл. Элюирование осуществляли 25%-ным этилацетатом в гексане с получением соединения, указанного в заголовке, в виде пены белого цвета /rf/ +128° (с 0,95,

40

45

, .itлucjiui и U.DC га iv4-..o vc и , yj ,

Г 2 -; / х/ +80 ; с 1 20 СНС1,), CHC1 j ((Ж1 Ј включал (три

ад(Е10Н) 241 нм (Ј27,500), V мах (СНВг3), 3530, 3460 (ОН) 1708 (), 1676 (), 986 (С-0), Ј (CDClj) включает 6,58 (синглет, 1Н), 3,84 (синглет, 4Н), 3,80 (синглет, 1Н), 3,58 (мультиплет, 1Н), 3,30 (дублет 14,1Н), 1,00 (дублет 6, ЗН), 0,96 (дублет, 6,ЗН), 0,92 (гублет 6,ЗН)

(с) 23(Е)-метоксиимипо Фактор А.

(I) Боргидрид натрия (6,5 мг) добавляли к охлажденному раство50

3 , U WJWVjJLJ,

плет 7, 1Н), 3,84 (синглет, ЗН), 3,29 (дублет 15, 1Н).

П р и м е р 2. 23(Е)-метоксиимино Фактор А, 5 -ацетат.

(I) Добавляли трехмолярный раст- 55 вор иодида метилмагния в простом эфире (0,16 мл) к перемешанному растло- ру продукта, полученного в примере № 3 (120 мг), в безводном гексаметил- фосфорном триамиде (5 мл) в ажосфе

pa A (83 мг) в нзопропаноле (20 мг)

ю пены в количестве 58 мг. в результате кристаллизации из . гексана получено соединение, указан- ное в заголовке, имеющее точку плав- ления 203°С, +133° (с 1,12, 25 CHC13), (EtOH) 244 нм (2126,200),

Полученную смесь желтого цвета под- вергали перемешиванию в течение

35 мин в ледяной ванне, затем разбавляли этилацетатом и тщательно промывали однонормальной хлористоводородной кислотой, водой и рассолом. Вы- 10 сушенную органическую фазу далее

выпаривали. Полученную смолу желтого цвета подвергали очистке путем хроматографирования через Мер Кизель- гель 60 230-400 меш (60 мл), Элюи- 15 рование содержимого колонки осуществляли смесью, состоящей из гексана и этилацетата в соотношении 2:1, что позволило получить соединение, указанное в заголовке, в виде желтой

охлажденному до -78°С раствору гидрида литий-трис-трет-бутоксиалюминия в количестве 261 мг в безводном тетрагидрофуране в количестве 3 мл0 После 0,75 ч выдержки при -78°С полученный раствор разбавляли этилацетатом в количестве 30 мл и тщательно промывали 0,5 н. хлористоводородной кислотой и водой. Высушенную органическую фазу подвергали выпариванию, а полупродукт-сырец - очистке путем хроматографирования на Мерк Кизельгель 60 230-400 мега, 40 мл. Элюирование осуществляли 25%-ным этилацетатом в гексане с получением соединения, указанного в заголовке, в виде пены белого цвета /rf/ +128° (с 0,95,

0

5

ucjiui и U.DC га iv4-..o vc и , yj ,

CHC1 j ((Ж1 Ј включал (три

CHC1 j ((Ж1 Ј включал

3 , U WJWVjJLJ,

плет 7, 1Н), 3,84 (синглет, ЗН), 3,29 (дублет 15, 1Н).

П р и м е р 2. 23(Е)-метоксиимино Фактор А, 5 -ацетат.

(I) Добавляли трехмолярный раст- вор иодида метилмагния в простом эфире (0,16 мл) к перемешанному растло- ру продукта, полученного в примере № 3 (120 мг), в безводном гексаметил- фосфорном триамиде (5 мл) в ажосфе 17

ре азота. Далее добавляли иодметан в количестве (0,09 мл). Спустя час смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и тщательно промывали 2 н. хлористоводородной кислотой и водой. Высушенную органическую фазу выпаривали. Образовавшуюся смолу подвергали очистке хроматографированием на Мерк Кизельгель 60 230-400 меш (80 мл). В результате элюирования содержимого колонки получено соединение, указанное в заголовке. Для элюирования использовали смесь, состоящую из гекса- на и этилацетата в соотношении 2:1; продукт представлял собой белую пену;

/Of/Ј +123° (с 1,25, СНСЦ), 7l,ax (ЕсОН) 245 нм (,300); (CDCl-j) 5,5-5,6 (м, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 3,29 (д. 15, Н), 2,16 (с., ЗН).

(II) 23(Е)-оксиимино Фактор А, 5-ацетат (0,082 г) растворяли в простом диэтиловом эфире (10 мл), содержащем окись серебра (0,4 г) в свежеприготовленном растворе (водном) нитрата серебра и в 2 М растворе гидроокиси натрия. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2ч, после чего фильтровали Растворитель выпаривали. В результате получили полупродукт-сырец в форме смолы желтого цвета. Остаток подвергали очистке путем препаративной тонкослойной хроматографии на Мерк 5717 при элюировании смесью, состоящей из дихлорметана и ацетона в соотношении 25:1. Основную полосу экстрагировали ацетоном и упаривали. В результате получили соединение, указанное в заголовке (0,059 г). Спектр ядерно-магнитного резонанса соответ ствует указанному выше.

П р и м е р 3. 23(Е)-метоксиимино Фактор А, 5-метилкарбамат.

Метилизоцианат (0,13 мл), 125 мг триэтиламина (2 капли) добавляли к раствору 23(Е)-метоксиимино Фактор А (350 мл) в безводном диметилформамиде (0,75 мл). Колбу с полученной смесью плотно закрыли и нагревали в течение 5,5 ч при 80°С, перемешивая. Полученную смесь выпили в воду (50 мл) и фильтровали через кизельгур. Осадок на фильтре промывали водой (150 мл) и экстрагировал дихлорметаном (75 мл). Полученный экстракт сушили с помощью сульфата магния и концентрировали. В результате получена пена желтого цвета, которую подвергли очистке на хроматографической колонке, заполиен

8

5

ной силикагелем, при среднем давлении (125 г, Мерк Кизельгель 60, 230- 400 меш). В результате элюирования смесью, состоящей из гексана и этил- ацетата в соотношении 1:1, получено соединение, указанное в заголовке, в виде пены белого цвета в количестве 206 Mr/tf/|,z +99° (с 0,55, СН,С1а), ) 244,4 нм (2128710), Vmax(CHBr3) 3530 (ОН), 3455 (NH), 1720 (сложный эфир), 1720 + 1510 (кар- бамат) и 993 (С-0), Ј(CDC13) включает 1,78 (синглет, ЗН), 2,86 (дублет, 5-Гц, ЗН), 3,29 (дублет 14 Гц, 1Н), 3,83 (синглет, ЗН), 4,80 (квинтет, 5 Гц, 1Н) и 5,50 (мульти- плет, 2Н)„

5

5

0

П р и м е р 4. 23(Е)-метоксиимино Фактор А, 5-метилкарбонат.

К раствору 23(Е)-метоксиимино Фактора А (150 мг) в дихлорметане (15мл и пиридине (0,3 мл), перемешивая, при 0°С добавляли метилхлорформат (0,7мл 1,0 М раствора в дихлорметане).

Полученную реакционную смесь перемешивали при 0-3°С в течение 20 мин, а затем добавляли к дихлорметану (70 мл) и промывали 2н. хлористоводо- 0 родной кислотой (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу сушили сульфатом магния, растворитель удаляли. Образовавшуюся пену подвергали очистке путем хроматографирования при среднем давлении на колонке, заполненной двуокисью кремния (40 г, Мерк Кизельгель 60, 230-400 меш)„ В результате элюирования смеси, состоящей из дихлорметана и этилацетата в соотношении 30:1, получено соединение, указанное в заголовке, в виде белой пены в количестве 127 мг loif +145° (с 0,41, CH2Clz),)c(EcOH) 244,4 нм (213121) Ј (СНВг3) 3460 + 3540, (ОН), 5 1342 (карбонат) 1710 (сложный эфир) и 992 (см- ) (С-0), 5 (CDC1,) включает 1,82 (синглет, ЗН), 329 (дублет 14 Гц, 1Н), 3,82 (синглет, ЗН), 3,83 (синглет, ЗН)с 5,2-5,4 (мультиплет, 0 ЗН), 5,56 (синглет, 1Н)

Полученные соединения характеризуются антибиотической, например про- тивогельминтной (противоглистной), активностью в отношении нематод, анти- 5 эндопаразитической и анти-эктопарази- тической активностью

Экто- и эндопаразиты поражают людей и различных животных, в особенности сельскохозяйственных (свиньи,

овцы, крупный рогатый скот, козы), а также домашнюю птицу (например, кур и индеек), лошадей, кроликов, домашних животных (собаки, кошки), Морских свинок, хомяков и т.д. Паразитическая инфекция в живых организмах приводит к анемии и потере веса, что является важной причиной экономических потерь во всем мире.

Примерами эндопаразитов, поражающих животных и/или людей, являются Ancylostuma, Ascaridia, Ascaris, Aspicularis, Brugia, Bunostomum, Ca- pillaria, Chabertia, Cooperia, Cyat- hostomes, Dictyocaules, Diropilaria, Dracunculus, Enterubius, Gastrophilus Haemonchus, Heterakis, Hyostrongylus, Loa, Metascrongylus, Necator, Nemato- dirus, Nematospiroides, Nippostrongy- lus, Oesophagostomum, Onchocerca, Oestertayia, Oxywris, Poerahilaria, Parascaris, Probstmayria, Scromgylus, Strongyloides, Syphacia, Thelazia, Toxascaris, Toxocara, Trichonema,

Trichostrongylus, Trichinella, Trichu ris, Triudontophorus, Uncinaria, Wuchereria.

Примерами эктопаразитов, поражающих животных и/или людей, являются артроподные эктопаразиты, (жалящие, кусающие насекомые, мясные мухи, блоки, вши, кровососущие насекомые, клещи и другие двукрылые насекомые: Ambylomma, Anopheles, Boophilus, Chorioptes, Cul-expipiens, Culliphore, Demodex, Demalinia, Dermatobia, Hal- matobia, Haematopinus, Haetnophysalis, Hyaloma, Hypoderma, Ixodes Linogna- thus, Lusilia, Melophugus, Oestrus, Otobius, Otodectes, Psoreryates, Psoropces, Rhipicephalus, Sarcoptes, Solenopotes, Stomaxys и Tabanus).

Найдено, что соединения по изобретению являются эффективными как in vicro, так и in vivo против широкого спектра эндо-, и эктопаразитов. Антибиотическая активность соединений может быть продемонстрирована на сво- бодноживущих нематодах, таких, как Caenorhabditis elegans и Nematospiroi- des dubius.

Соединение, характеризуемое формулой (I), в котором R,| - изопропильная группа, RЈ - метильная группа и OR3 - гидроксильная группа, активно действует против широкого диапазона эндо- и эктопаразитов, например, является активным в живом организме против

0

5

0

паразитических нематод (Ascari, Cooperia curticei, Cooperia oncophora, Cyathostomes, Dictyoceculus viviparus, Dirofilaria immitis, Gastruphilus, Halmonchus concortus, Nemutodirus battus, Nematodirus helvetianus, Nematodirus spathiger, Nematospiroi- des dubius, Nippostrongysus brazilien- cis, Oesophaosiomum, Onehoeera guttu- rosa, Ostertagia circumcineta, Oster- tagia ostercagi, Oxyuris egui, Parascaris eguorum, Probscmayria, Strongy- lus edentalus, Strongylus vulgaris, Toxocara canis, Trichustrogylesaxei, Trochoscrungyles vicrinus, Triudon- tophurus и Uncinaria stenocephala), а также против паразитических личинок, гусениц, чесоточных клещей, блох, вшей (Amblyomma hebraeum, Anopheles stevensi, Boophilus dicolarartus, Boophilus microplus, Chorioptes ovis, Culexpipcens molestus, Damalinia bo- vis, Dermatobia, Halmatopinus, Hypo- 5 derma, Linognathus vituli, Lucilia

sericata, Psoroptes ovis, Rhipicephu- lus appendiculatus и Sarcoptes).

Соединения по изобретению могут быть также использованы в качестве инсектицидов, акарицидов и нематоци- дов для уничтожения насекомых ь сельском, лесном хозяйстве, на плантациях фруктовых деревьев, а также в общественных местах и на складах. Уничтожаются насекомые, живущие в почве или на сельскохозяйственных культурах, включая злаки (например, пшеницу , ячмень, маис и рис), хлопчатник, табак, овощи, такие, как соя, фрукты, такие, как яблски и цитрусовые, а также на клубневых растениях, таких, как сахарная свекла и картофель. Характерными примерами таких насекомых являются различные виды 5 фруктовых клещей и тлей (Aphis fabae, Aulacorthum circumflexum, Myzus per- sicae, Nephotettix cincticeps, Nil- paroutu lugens, Panonychus ulrai, Pho- rolon Rumuli, Phyllocoptruta oleivo- ra, Tetranychus urticae), а также насекомые вида Trialewroides; нематоды, например представители вида Aphelencoides, Globodera, Heterodera, Meloidogyne и Panagrellus lepidopte- ra, такие, как Heliothis, Plutella и Spodoptera, а также долгоносики (Anthonomus grandis и Sitophilus granarius); мучные жуки (Tribolium castaneum), мухи (Musca domestica),

0

5

0

0

5

муравьи, термиты (Pear psylla, Thrips tabaci), тараканы (Blatella. germani- ca и Periplaneta americana), а также москиты (Aedes degypti)

Соединение по изобретению, характеризуемое формулой (I), в котором R( - изопропильная группа, R ме- тильная группа и OR3 - гицроксильная группа, является активным по отношению к Tetranychus urticae, находящимся на листве французских бобов, против Myzus persicae на листьях китайской капусты, против Heliothis vire- scens на листьях хлопчатника, против Nilaparvatu lugens на ростках риса, против Musca domestica в пластиковых коробочках, в которые помещен раствор сахара и хлопчатобумажная пряжа, против Blutella Gocmanica в пластиковых коробочках с кусочками пищи, против Spodoptera exiqua на листьях хлопчатника и против Meloidogyne in- cognitac.

Данные соединения могут быть использованы в качестве фунгицидов, например, против штаммов вида Candida sp. (Candida albicans и Candida glabrata), против дрожжевых грибков (Saccharomyces carlsbergensis)о

Соединения, характеризуемые формулой (I), могут быть использованы в качестве антибиотиков, в особенности для лечения или обработки животных и людей, зараженных эндо-, эктопаразитами и/или плесневыми инфекциями, в сельском и лесном хозяйстве - для обработки плантаций в качестве пестицидов для уничтожения насекомых, а также в качестве акарицидов и немато- цидов. В качестве пестицидов эти соединения могут быть использованы дЛя уничтожения насекомых, например, в хранилищах, зданиях и других общественных местах, в местах обитания насекомых. Соединения могут быть применены непосредственно в организмах, где обитают эти паразиты (в организмах животного, человека, растения или овощей), по месту обитания или непосредственно на самих насекомых.

Соединения по изобретению могут быть использованы в ветеринарии или медицине в виде композиций, приготовленных с помощью одного или нескольких пригодных носителей или разбави- . телей для парентерального ввода, включая ввод в молочную железу, а также для орального, ректального, топического, внутрижелудочного (внутрь рубца), имплантированного, офтальми- ческого применения, через нос или генито-уринального введения. Биологическая активность. Определялась эффективность действия соединений по изобретению против инфекционного заражения мышей Nematospiroides dulius. В организм самок мышей CR/H (весом 18-22 г) вводили 100 личинок L3 Nematospiroides dubius и обеспечивали возможность развития инфекции (обычно три недели)„

5 Затем в организм мышей однократно оральным путем вводили соединение по изобретению (в пропиленгликоле). Мышей оставляли не менее чем на три дня (обычно на пять дней) , после чего вотных с полностью развившейся инфекцией умерщвляли и удаляли из них тонкую кишку Вырезанную часть кишки рассекали ножницами с затупленными краями для экспонирования слизистой обо5 лочки кишечника. Созревших гельминтов собирали посредством модифицированного устройства Берманнас Время миграции составляло 5 ч„ В процессе миграции гельминты находились при температуре 37 С. По прошествии пяти часов

0

5

0

5

0

5

исследовали найлоновую сетку, через которую мигрировали гельминты, с использованием увеличительного стекла 2Х. Гельминтов захватывали найлоновой сеткой, рассчитывали число мигрирующих гельминтов, получали общее число гельминтов, приходящихся на каждую мышь, и сравнивали их с контрольными мышамио

При такой обработке соединением,

полученным по изобретению (. мг/кг), значительно снижалось поражение гельминтами обработанных мышей. Так, например, каждое из соединений примеров 3 и 4 дает процент снижения среднего поражения гельминтами обработанных мышей по сравнению с контрольными мышами более чем на 85%.

23 Е-Метоксиамино Фактор А.

Оценка фактора А для борьбы с Tri- chostrongylus colubriformis у песчанок.

В данных исследованиях пятинедельных самцов песчанок заражали инфицирующими личинками Т.colubriformis (400-600) от овцы 0-го дня развития. На седьмой день личинок взвешивали и начинали обработку. Лекарства вводили путем кормления через желудочный

зонд на 7-й день после обработки ,ТГа 2-й день песчанок умерщвляли и подсчитывали оставшихся гельминтов. Процент эффективности рассчитывали путем срав- нения количества гельминтов в обработанных животных с количеством гельминтов в необработанных животных, подвергнутых заражению, с использованием следующей формулы. В данных исследованиях каждую обработку повторяли три раза.

Изобретение касается макролидных веществ, в частности получения соединений общей ф-лы в которых R,, - СН, или изо-С Н7; R- - низший алкил, причем группа NORZ находится в Е-конфигурации и ОК,-гид- роксил, которые обладают антигельмеит- ной и инсектицидной активностьюо Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут восстановлением соединения ф-лы I, где вместо группы 01Ц находится кетогруп- па, с помощью агента, способного к стереоселестивному восстановлению 5-кетогруппы - боргидрида щелочного металла или литийалкоксиалюминийгнд- рида, причем в первом случае процесс ведут в среде растворителя - алканола при (-30)-(+80)°С, а во втором используют простой эфир и температуру (-78)-О С„ Новые вещества малотоксичны и активны в отношении клеща паутинного, цикадки картофельной и листовертки почкоедки табачной, а также в отношении гельминтных паразитов. 2 табл. LO С

Среднее значение Среднее значение

.для контр.живот±Д25 2 Е35л Н 221

Среднее значение для контр, эшвотпых

для контр, живот. для обраб. живот. 1ПП % эффективности -х 1UU

В данных испытаниях лекарство растворяли в полиэтиленгликоле диме- тилсульфоксиде (РЕС:ДМСО) (1:2 об/об) в количестве, достаточном для обработок, чтобы в организм каждого животного вводилось от 0,0313 до 0,1250 мг/кг лекарства. Данные испытаний представлены в табл. 1.

Т а б л и ц а 1

Повторение испытания.

Инсектицидное действие.

Все указанные концентрации относятся к концентрациям активного ингрдиента. Испытательные растворы приготавливали путем растворения активного ингредиента в 35%-ном растворе ацетона в воде (1000 ч./млн), а затем разбавляли их водой по мере необходимости.

Tetranychus urticae (P.стойкий штамм) клещ паутинный 2-пятнистый.

Для исследования была отобрана фасоль лимская с листвой, развившейс до размера 7-8 см. Растение обрезали высаживая одно растение на горшок. Отрезали небольшой кусочек от листа, взятого из основной колонии, и накладывали на каждый лист испытуемых. растений примерно за 2 ч до обработки, с тем чтобы клещи могли переме-

I

щаться к испытуемому растению и откладывать яйца. Размер отрезанного кусочка варьировали так, чтобы получалось примерно 100 клещей на лист.- В момент обработки кусочек листа, используемый для переноса клещей, удаляли. Зараженные клещами растения погружали в испытательный раствор на 3 с с перемешиванием и помещали под вытяжной колпак для сушки. Растения выдерживали в течение 2 дней, после чего определяли умерщвленных взрослых особей, используя первый лист. Второй лист находился на растении еще пять дней, после чего определяли

количество погибших яиц и/или вновь появившихся бабочек.

Empasca abrupca, взрослые особи, цикадка картофельная.

Листья фасоли-лимской длиной 5 см

погружали в испытательный раствор на 3 с с перемешиванием, а затем помещали под вытяжной колпак для сушки. Лист помещали в чашку Петри 100x10 мм, содержащую на дне увлажненную фильтровальную бумагу. В каждую чашку вводили примерно 10 взрослых особен цика- док. Обработку осуществляли в течение 3 дней, после чего рассчитывали смертность насекомых.

Heliothis virexens, листовертка- почкоед табачная, третьей возрастной стадии. .

Семядоли хлопчатника погружали в испытательный раствор и затем высуынвали под вытяжным колпаком. После суи- ки каждую семядолю разрезали на четыре доли, каждый разрез помещали в пластмассовые медицинские чашки объемом 30 мл, содержащие кусочек смоченного зубного тампона длиной 5-7 мм. В каждую чашку помещали гусеницу третьей возрастной стадии и накрывали чашку картонной крышкой. Обработку осуществляли в течение трех дней, пос15 ч173106016

ле чего рассчитывали смертность насе- повреждения (см. табл. 2). комых и определяли снижение степени

Шкала оценки:

0 отсутствие эффекта

1 10-25% умерщвления

2 26-35% умерщвления

3 36-45% умерщвления

4 46-55% умерщвления

5 56-66% умерщвления

6 66-75% умерщвления

7 76-85% умерщвления

8 86-99% умерщвленит

9 100% умерщвления Соединения формулы I относятся к

лотоксичным соединениям.

ормула изобретения

Способ получения макролидных соенений общей формулы

СН;

R, К„

метил, этил, изопропил; низший алкил и группа -NOR.2 находится в Е-конфнгурации;

а б л и ц а 2

ОК3 - гидроксильная группа, отличающийся тем, соединение общей формулы

N-OR,

что

СН4

где Rf, R и OR.;j имеют указанные

значения,

подвергают восстановлению с использованием восстанавливающего агента, способного к стереоселективнону восстановлению 5-кетогруппы, такого, как боргидрид щелочного металла или ли- тийалкоксиалюминийгидрпд, причем в случае, когда в качестве восстанавливающего агента используют боргидрид щелочного металла, процесс проводят в среде растворителя, такого, как ал- канол, при температуре от -30 до +80°С, а в случае, когда используют

литийалкоксиалюмииийгидрид, то проводят в среде такого растворителя, как простой эфир, при температуре от -78 до 0°С.