113624032
Изобретение относится к способу ро-ЗН-азепина в 100 мл этанола добавполучения производных азелино (1,2-а пиримидина или их кислотно-аддитивных солей - новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.
Цель изобретения - синтез новых производных в ряд,у азепино (1,2-а)
ляют по каплям раствор зтилата натрия, приготовленного путем взаимодей- g ствия 2,3 г натрия с 50 мл этанола. Через 1 ч к раствору добавляют 15,6 г (0,1 моль) 2-этоксикарбонш1циклопен- танона. Реакционнзпо смесь нагревают в течение 7 ч на горячей водяной баактивностью.
Пример1.К раствору 112 г (1 моль) 2-амино-4,5.,6,7-тетрагидропиримидина, малотоксичных и обладаю- ю не, после чего этанол отгоняют при щих более высокой бронхорасширяющей пониженном давлении,а остающийся маслянистьй продукт растворяют в 80 мл Sk-Horo (мае.%) водного раствора со
ляной кислоты, водную фазу нейтрали- ЗН-азепина в 600 мл этанола добавля- 15 зуют гидрокарбонатом натрия и четы- ют по каплям раствор этоксида натрия, режды проводят из нее экстракцию хло- полученный путем растворения 23 г ме- роформом порциями по 20 мл. Объеди- таллического натрия в 600 мп этанола. ненные хлороформные вытяжки высушива- Смесь перемешивают в течение 1 ч, по- ют безводньм сульфа том натрия и упа- сле чего отфильтровывают выпадающий 20 ривают. Из .остатка в виде маслянистой
осадок хлористого натрия. Затем в раствор, добавляют 170 г (1 моль)
2-этоксикарбонил-1-циклогексанона и нагревают реакционную смесь в течение 5 ч на горячей водяной бане. Этанол отгоняют при пониженном давлении, а остающийся твердый продукт суспендируют в ацетоне и промывают небольшим количеством ацетона.
В результате получают 179 г (82%) 2,3-триметнлен-4-окс.о-4,6,7,8,9,10- гексагидро-азепино (1,2-а) пиримидина, т. пл. 152-153°С.
Результаты элементного анализа.
Вычислено, %: С 71,57; Н 8,32; N 12,84.
..
Найдено, %: С 71,52; Н 8,30; N 12,88.
Пример2. 20 г 2,3-тетраме- тилен-4-оксо-4,6,7,8,9,10-гексагид- роазепино 1,2-а пиримидина растворяют в 200 мл этилацетата и раствор при охлаждении водой насьпцают газо- образным хлористым водородом. Вьша- даю щий белый осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом. В результате получают 20,8 г (89%) 2,3-тетра метилен-4-оксо-4,6,7,8,9,1О-гексагидроазепино (1,2-а) пиримидингидрохло- 50 180-182 С.
жидкости при стоянии медленно происходит вьшадение кристаллического осадка.
В результате получают 12,7 г (62%)
25 4-ОКСО-2,3-триметилен-4,6,7,8,9,10- гексагидроазепино (1,2-а) пиримидина, который после перекристаллизации из
. метилэтилкетона имеет т.пл.96-98 С. Результаты элементного анализа.
30 Вычислено,%: С 70,55; Н 7,89; N 13,71.
.
Найдено, %: С 70,59; Н 7,85; N 13,66.
35 П р и м е р 4. 10 г 2,3-тримети- лен-4-оксо-4,6,7,8,9,10-гексагидро- азепино (1,2-а) пиримидина растворяют в 50 мл этилацетата и пропускают через раствор газообразный хлористый
40 водород, после чего зтилацетатный раствор упаривают, а остаток в виде частично твердого продукта растирают со смесью этилацетата и эфира. Вьша- дающие в результате белые кристаллы
45 отфильтровывают и промьшают диэтило- вым эфиром. В результате получают 8,5 г (72%) 2,3-триметилен-4-Ьксо- 4,6,7,8,9,10-гексагидроазепино (1,2-а) пиримидингидрохлорида, т.пл.
рида,, т. пл. 218°С.
Результаты элементного анализа.
Вьиислено, %: С 61,28; Н 7,51; N 10,99; С1 13,91.
C,5H,,.
Найдено, %: С 61,,31; Н 7,49; N 10,95; С1 13,87.
Примерз. К раствору 11,2 г (0,1 моль) 2-амино-4,5,6,7-тетрагидРезультаты элементного анализа.
Вычислено, %: С 59,87; Н 7,12; N 11,64; С1 14,72.
,, .
55 Найдено, %: С 60,07; Н 7,08; N 11,39; С1 14,85.
Пример 5. 10 г 2,3-тримети- лен-4-оксо-4,6,7,8,9,10-гексагидроазепино (1,2-а) пиримидина растворяляют по каплям раствор зтилата натрия, приготовленного путем взаимодей- ствия 2,3 г натрия с 50 мл этанола. Через 1 ч к раствору добавляют 15,6 г (0,1 моль) 2-этоксикарбонш1циклопен- танона. Реакционнзпо смесь нагревают в течение 7 ч на горячей водяной ба50 180-182 С.
жидкости при стоянии медленно происходит вьшадение кристаллического осадка.
В результате получают 12,7 г (62%
25 4-ОКСО-2,3-триметилен-4,6,7,8,9,10- гексагидроазепино (1,2-а) пиримидина который после перекристаллизации из
. метилэтилкетона имеет т.пл.96-98 С. Результаты элементного анализа.
30 Вычислено,%: С 70,55; Н 7,89; N 13,71.
.
Найдено, %: С 70,59; Н 7,85; N 13,66.
35 П р и м е р 4. 10 г 2,3-тримети- лен-4-оксо-4,6,7,8,9,10-гексагидро- азепино (1,2-а) пиримидина растворяют в 50 мл этилацетата и пропускают через раствор газообразный хлористый
40 водород, после чего зтилацетатный раствор упаривают, а остаток в виде частично твердого продукта растирают со смесью этилацетата и эфира. Вьша- дающие в результате белые кристаллы
45 отфильтровывают и промьшают диэтило- вым эфиром. В результате получают 8,5 г (72%) 2,3-триметилен-4-Ьксо- 4,6,7,8,9,10-гексагидроазепино (1,2-а) пиримидингидрохлорида, т.пл.
Результаты элементного анализа.
Вычислено, %: С 59,87; Н 7,12; N 11,64; С1 14,72.
,, .
55 Найдено, %: С 60,07; Н 7,08; N 11,39; С1 14,85.
Пример 5. 10 г 2,3-тримети- лен-4-оксо-4,6,7,8,9,10-гексагидроазепино (1,2-а) пиримидина растворя31
Ю1 в 20 мл этанола и добавляют к полученному раствору 10 мл 70%-ного (мае./об.%) раствора хлорной кислоты Горячий раствор охлаждают до , вы падающие кристаллы отфильтровывают и промывают этанолом. В результате получают 12 г (80,5%) 2,3-триметш1ен- 4-ОКСО-4,6,7,8,9,10-гексагидроазепи- но (1,2-а) пиримидинперхлората, кото рый после перекристаллизации из этанола имеет т.пл. 206-208°С.
Результаты элементного анализа.
Вычислено, %: С Н 5,62; N 9,19.
СдН„Н,0.5С1.
Найдено, %: с 47,51; Н 5,54; N9,20.
Проведены биологические испытания производных азепино (1,2-а) пиримиди на. Действие этих соединений испытывали по методу Концетта на морских свинках. Кроме того, испытывалось действие их на спазматическое торможение, вызываемое тремя эндогенно- спазмогенными средствами (5-окситри- птамин, гистамин, ацетилхолин).
В качестве известного соединения использован теофиллинанизат и 6,7,8, 9,10,Т2-гексагидро-азепино (2,1-Ь) хиназолин-12-он.
Полученные данные приведены в табл. 1.
Проведенные испытания показали, что предлагаемые соединения проявляют более высокую активность в отношении спазматического торможения.
Другим примером, подтверждающим эффективность предлагаемого соединения является действие его на бронх человека. Удаленные при операции бронхи человека размягчают в насыщенном кислородом физиологическом растворе при 37°С.
24034
Сокращение вызывают путем добавления 1 мкмоль карбакола, после чего определяют количество активного ве- с щества, необходимое для 50%-ного торможения .
Полученные результаты приведены в табл. 2.
Проведенные биологические испыта- 10, ния показалиj что предлагаемые соединения малотоксичны, обладают более высокой ингибиторной активностью,чем теофилинанизат и 6,7,8,9,10,12-гекса- гидро-азепино (2,1-Ь хиназолин-12- 15 он и более, чем в 10 раз, превосходят теофилинанизат по бронхорасширя- ющей активности.
Формула изобретения
Способ получения производных азепино (1,2-а) пиримидина общей формулы
TJ
(
где р 1 и 2,
или их кислотно-аддитивных солей,
отличающийся тем, что
2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-ЗН-азепин
формулы
35s
вводят во взаимодействие с соединением общей формулы
о
X:№j,
40 где р 1 и 2;
R - С -С -алкоксикарбонил, в этаноле в присутствии этилата натрия при кипячении и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде
45 кислотно-аддитивных солей.
J
HCl
Таблица 1
3,0
3.1
7.8
15,7
5.4
6,3
13,8
6,5
3,7
36,0
6,226,3
Теофилин-анизат (известный препарат) 14,0
Продолжительное действие.
14,022,0
Таблица 2
Изобретение касается азотсодержащих гетероциклических соединений. в частности производных азепино 
HCi
3
23
48
113
184
5,4-10
.-6
схо
о
с 6
10
0-5,5
13 28
Соединение
Теофилин-анизат
Продолжение табл.2
.м«
Ослабление спазм, Z
1C
МК МОЛЬ
10
л
58
95
114
15,2-10
-б
5
10 64
150,0.-10
.-6
| Патент Великобритании № 2052047, А, кл | |||
| Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов | 1921 |
|
SU7A1 |
| Приспособление для изготовления в грунте бетонных свай с употреблением обсадных труб | 1915 |
|
SU1981A1 |
