Способ получения алкилтиобензимидазолов Советский патент 1984 года по МПК C07D235/28 A61K31/4184 A61P33/10 

Изобретение относится к способу получения алкилтиобензимидазолов общей формулы .N И ti N KH-COOR Н где R-C j-anKHn, С ., обладающий биологической активностью. Известен способ получения 2-меток сикарбониламино-5 прош1птно-1Н-бензимидазола, заключающийся во взаимодействии 4-пропилтио-о-фенилендиамина гидрохлорида с цианамидам, и ;нетил хлорформатом l. Недостатком известного способа является использование в качестве исходного соединения труднодоступного А-пропилтио-о-фенилендиамина, получаемого трехстадийньм способом. Переая стадия состоит в нитровании т-хлор-ацетанилида, которое приводит к образованию изомерных продуктов, что снижает выход и требует разделеНИН полученных продуктов. Вторая ста дия состоит во взаимодействии полученного З-хлор-6-нитроацетанштадина с проаилмеркаптаном. Выход на этой стадии не выше 40%. Прошшмеркаптан ядовитое и не фиятно пахнущее веще,ство. Полученный таким образом 2-нит ро-5-пропилтиомеркаптан с помощью каталитического гидрирования переводят в 4-пропнлтио-о-фенилендиамнн. Цель изобретения - упрощение процесса и расширение ассортимента алки тиобензимидазолов . Поставленная цель достигается го- гласно способу получения алкилтиобен зимидазолов указанной формулы I, заключающемуся во взаимодействии алкилового эфира карбаминовой кислоты общей формулы Б NH-COOK Н где R имеет указанное значение, с хлорсульфоновой кислотой или олеумом и полученную сульфоновуто кислоту общей формулы и (пп N 1«Н-СООН Н где R имеет указанное значение, вводят во взаимодействие с хлорирующим агентом, проводят восстановление образовавшегося хлорангидрида 2- (алкоксикарбонил)-амино1-1Н-бензимидазол-5-сульфокислоты общей формулы JL а (iv) с 10, 8 NH-COOR где R - имеет указанное значение, и осуществляют взаимодействие 2- (алкоксикарбонил) -амино -1 Н-бензимидазол-5-тиола общей формулы NH-COOR (V) где R имеет указанное значение, (с соответствующим галоидным алкилом формулы, где R имеет указанное значение, Гал - галоген, в присутствии водного .раствора гидра-, та окиси калия или гидрата окиси натрия при 25-45°С. В качестве хлорирующего агента используют пятихлористый фосфор. Кроме того, восстановление осуществляют в кислой среде оловом, цинком шш железом. Преимущество предлагаемого способа состоит в том, что в качестве исходного вещества используют дешевый, получаемый в промышленном масштабе продукт формулы 3, из которого благодаря простому технологическому способу путем применения дешевых веществ получают как известный продукт, обладающий ценными антигельминтными свойствами, так и новые биологически активные производ ные бензимидазола. Пример 1. Получение 2-(мeтoкcикapбoнил)-aминo -1H-бeнзимидaзoл-5-cyльфoкиcлoты. В круглодонную четырехгорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и серно-кислотным образователем (счетчиком) пузырьков, помещают 120 мл 20%-ного олеума и при мягком охлаждении ледяной водой добавляют эа 15-20 мин при 30-40°С 38,4 г (0,2 моль) метилового эфира 1Н-бенз мидазол-2-ил-карбаминовой кислоты. Температуру повышают до 55-60®С и смесь перемешивают 2 ч при этой тем пературе. При этом 1200 мл диэтштового эфира охлаждают с помощью льда с солью до -10. С и реакционную смес с олеумом при перемешивании выливаю в эфир таким образом, чтобы температура не превышала ОС. Продукт получают в виде белого кристаллического осадка, отфильтровывают, промывают охлажденным эфиром и 100 мл охлажденного абсолютного этанола и высушивают. Вес 48,5 (теоретически 54,26 г. Выход 80%. Найдено, %: С 39,2, Н 3,3; N 15, S 12,1. Вычислено, Z: С 39,84; Н 3,34, N 15,49,- S 11,8. П .р и м е р 2. Получение хлорида 2-(метоксикарбонш1)-амино -1Н -бензимидазол-5-сульфокислоты, HCt. В колбу емкостью 500.мл, снабженную мешалкой, помещают 81,3 г (0,3 Morfb) 2-(мeтoкcикapбoншl)-aминo -1 Н-бензимидазол-5-сульфокислоты и 300 мл метанола и п.рикапывают 40%-ный водный раствор NaOH при комнатной температуре вплоть до достижения рН 7,5. Исходное вещество раст воряется и вьщеляется натриевая соль 2-.(метоксикарбонил)-амино -1Н-бензимидазол-5-сульфокислоты. После перемешивания в течение 1 ч смесь отфильт..ровывают, промывают неболь-шим количеством метанола и высунщваю Вес 90 г. Высушенную натриевую соль сульфокислоты при 110 С расплавляют с 130 (0,625 моль) пятихлористого фосфора и перемешивают следующие 2 ч при этой температуре. Смесь выливают на 400 г колотого льда, промывают ледяной водой и затем 100 МП абсолютного этанола при -10 С высушивают. Вес 82 г (теоретитически 97,86 г). Выход 84%. Найдено, %: С 32,9; Н 3,0 0021,6,N 13,0; S 9,75. Вычислено, %: С 33,14; Н,2,78, СВ 21,74; N 12,88; S 9,83. П р и м е р 3. Получение хлорида 2-(метоксикарбонил)-амино -1Н-бензимидазол-5-сульфокислоТы, НС. В четырехгорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и серно-кислотнь1м преобразователем (счетчиком) пузьфьков, вводят 100 мл (178,7 г; 1,53 моль) хлорсульфоновой кислоты и при 15-20 С в течение 30 мин при мягком охлаждении ледяной водой вводят 38,4 г (0,2 моль) метилового эфира 1Н-бензимидазол-2-ил-карбаминовой кислоты, после чего смесь нагревают до 40 С. Смесь перемешивают при этой температуре 2,5 ч и реакционную смесь выливают в 1000 мл охлажденного до этанола таким образом, чтобы температура не превышала . Охлаждают сильно посоленным льдом. Продукт отфильтровывают, промывают 100 мл охлажденного абсолютного этанола и высушивают. Вес г (теоретически 62,2 г)-. Выход 93%. Т.1Ш.250°С. Найдено, %: С 32,94, Н 3,02; С 21,64; N 12,91} S 9,81. Вычислено, %: С 33,14; Н 4,78; Ct 21,74, N 12,88 S 9,83. П р и м е р 4. Получение 2-{(метоксикарбоншт)-амкно -1Н-бензимидазол-5-сульфокислрты, НС. По примеру 3, однако продукт выделяется следующим образом. Реакционную смесь хлорсульфоновой кислоты выпивают на 800 г колотого лвда, выделившийся продукт отфильтровывают, промывают небольшим количеством ледяной воды и 100 мл охлажденного до -10 С абсолютного этанола и высушивают. Вес 52,1 г (теоретически 65,2 г). Выход 80%. Выделенный из воды хлорангидрид целесообразно применять без высушивания, так как во время сувиси он разлагается. Найдено, %: С 33; И 3;- С 21,7, N 12i90; S 9,80. Вычислено, %: С 33,14; Н 2,78; С 21,74; N 12,88i S 9,83. П р и м е р 5. Получение хлорида 2- {(метоксикарбонил) -амино } -1Н-бензимидазол-5-сульфокислоты,Н280. В четьфехгорлую колбу, емкостью 200 мл, снабженную мешалкой, термометром и образователем (счетчиком) пузырьков с серной кислотой, предварительно помещают 100 мл (178,7 г) (1,53 моль) хлорсульфоновой кислоты и при 15-20-С в течение примерно 30 мин при охлаждении ледяной водой добавляют 38,4 г (0,2 моль) метилового эфира 1Н-бензимидазол-2-ил-карбаминовой кислоты и смесь нагревают до 40 С. Смесь перемешивают при 51 этой температуре в 2,5 ч и р акционную смесь вводят в охлажденный до раствор 1000 мл диэтилового эфира и 300 мл этилацетата так, чтобы температура не превышала О С. Выделившийся кристаллический продукт белгого цвета отфильтровывают, промывают 200 мл охлажденного эфира и высушивают в вакуумном эксикаторе. (Высушенный продукт более не гигроскопичен). Вес 64,40 г (теоретически 77,4 г). Выход 83,2%. Т.Ш1. 142-145°С (разложение). Найдено, %:-С 27,52 Н 2,8; . С 9,18; N S 16,45. Вычислено, %: С 27,87у Н 2,6; С 9,14; N 10,83, S 16,54. П и м е р 6. Получение 2-(метоксикар6онил)-амино -5-пропш тио-1Н -бензимидазола. В 100 мл 40%-ной серной кислоты всыпают при 20 г порошкообразного цинка и при перемешивании прибавляют 10,8 г (0,033 моль) хлорида .2 -(метоксикарбонш1)-амино2-1Н-бензимидазол-5-сульфокислоты и смесь перемешивают при О С н течение 2 ч. Смесь нагревают до 80-90 С,и пе в течение 1 ч при этой ремешивают температуре. Получают 2-(метоксикар бонил)-амино -1Н-бензимидазол-5-тирл в виде белого кристаллического осадк Осадок охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают и промывают небольшим количеством ледяной воды. Осадок растворяют в пятикратном количестве диметилформамида, нерастворившийся цинк отфильтровывают и промьгаают диметилформамидом, рН раст вора устанавливают равным 8-9 с помо щью 40%-ного раствора гидроокиси нат рия, добавляют 6 мл н-пропилбромида и Г1ри охлаждении ледяной водой подд живают температуру при 25-30 С в те чение добавления. Смесь перемешивают 30 мин и оставляют стоять в те чение 48 ч. Раствор пятикратно разбавляют водой. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и ацетоном и высушивают .Получают 5,50 продукта, выход 62,8%. После перекрйсталлизации из хлороформа продук плавится при 208-210с (разложение) Найдено, %: С 54,36; Н 5,64} N 16,00; S 11,92. Вычислено, %: С 54,32} Н 5,70} Я 15,84; S 12,03. 8 Приме р 7. Получение 2-(метоксикарбонил)-амино -5-пропилтио-1Н-бензимидазола. 10,8 г (0,033 моль) хлорида 2-(метоксикарбонш1)-амино -1Н-бензимидазол-5-сульфокислоты суспендируют в 35 мл воды, добавляют 33 г SnCJ и перемешивают 30 мин при 50С. Получают прозрачный раствор, из которого выделяются кристаллы. Смесь охлаждают до комнатной .температуры, отфильтровывают, и осадок промывают небольшим количеством воды. Получен-г ный 2г- (метоксикарбонил)-амино1-1Н-бёнзимидазол-5-тиол обрабатываютсогласно примеру 6. Вькод 5 г, Т,шт. . П р и м е р 8. Получение хлорида-2-(этоксикарбонш1)-амино -1Н-бензимидазол-5-сульфокислоты. В 100 мл (178,8 г, 1,53 моль) хлорсульфоновой кислоты при 15-20° С вводят 41 г (0,2 моль) этилового эфира 1Н-бенэимидазол-2-ил-карбаминовой кислоты в течение примерно 30 мин смесь нагревают до 40 С и перемешивают в течение 2,5 ч. Реакционную смесь выливают на охлажденный до -10 С абсолютный этанол. Получают продукт в виде белых кристаллов. которые отфильтровывают, промывают этанолом и высушивают. Выход 59 г (теоретически 68 г). Найдено, %: С 35,0; Н 3,1; С 20,6; N 12,7, S 9,3. Вычислено, %: С 35,3} Н 3,26; С« 20,84; N 12,35; S 9,43. . П р и м е р 9. Получение 2-|(этоксикарбонил) -амино -5-9тилтио-1Н-бензимидазола. В 110 мл. 40%-ной серной кислоты при О С всыпают 20 г порошкообразного цинка и при перемешивании добавляют 11,2 г (0,33 моль) гидрохлорида хлорангидрида 2-(этоксикарбонил)-амино } -1 Н-бензимидазол-5-сульфокислоты. Смесь перемешивают в течение . 2 ч при . В виде белого кристаллического осадка выделяется 2-Г(этоксикарбонил)-амино -1Н-бензимидазол-5-тирл. Осадок растворяют в пятикратном количестве диметилформамида и нбрастворившийся цинковый порощок отфильтровывают. рН раствора устанавлишают равным 8-9 с помощью добавки .водного раствора едкого натра, после чего добавляют 5 мл бромистого этила и смесь оставляют стоять в течение

1. СПОСОБ ПОЛЗГЧЕНИЯ АЛКИЛТИОБЕНЗИМИДАЗОЛОВ общей формулы где К-С1..5-алкил, . Я -С галкил, отличающийся тем, что, с-целью упрощения процесса и расширения ассортимента алкилтирбензимидазолов, алкиповый эфир карбаминовой кислоты общей формулы NH-COOR где R имеет указанное значение,подвергают взаимодействию с хлорсульфоновой кислотой или олеумом и полученйую сульфоновую кислоту общей формулы где R имеет указанное значение, с соответствукнцим галоидным алкилом формулы , где R, имеет указанное значение, Гоц- галоген, в присутствии водного раствора гидрата окиси калия или гидрата окиси натрия при 25-45 С. 2.Способ по П.1, о т л и ч аю щ и и с я тем, что в качестве хлорирукщего агента.используют пятихлористь фосфор. 3.Способ по в.1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что восстановление осуществляют оловом, цинком или желе зон в кислой среде.