Сополимеры, проявляющие иммунологическую активность и способ их получения Советский патент 1992 года по МПК C08F8/02 C08F8/06 

Изобретение относится к химии полимеров, а именно к сополимерам, проявляющим иммунологическую активность, и способу их получения, причем эти сополимеры используют в медицине, в частности для коррекции иммунного ответа.

Известны синтетические полимеры, проявляющие иммунологическую активность, и способ их получения пугем модифи- кации полиаминов алкилирующими агентами.

Недостатком этих полимеров, которые представляют собой полимерные четвертичные аммонийные основания, является высокая токсичность и устойчивость к биодеструкции. Показатель острой токсичности (LDso) для этих полимеров составляет 30 мг/кг. Указанные соединения не выводятся из организма, а накапливаются в нем, что приводит к нежелательным побочным эффектам.

Целью изобретения является создание нетоксичных, способных биодеструктирсОч

ваться и выводиться из организма сополимеров, проявляющих иммунологическую активность.

Поставленная цель дрстигается новой структурой сополимеров общей формулы

где R1 - СНз или RR N - остаток пиперидина, пирролидина или пиперазина;

R11 - Н; Ci - Cie-алкил или алкил, замещенный гидроксильной, карбоксильной или аминогруппой;

X - хлор, блом или йод;

m 1-6;

п 25-300;

(y/y+ z)x 100 50-95%;

(z/y + z)x 100 5-50%, и способом получения-сополимеров, заключающимся в том, что проводят окисление полиаминов перекисью водорода в спиртовой среде при 0-10°С с последующей ква- тернизацией образующего продукта элкилирующим агентом в спиртовой среде при 20-40°С в присутствии радикального ингибитора и удалением низкомолекулярных продуктов диализом,

Сополимеры указанной формулы, их свойства и способ получения в литературе не описаны.

В качестве радикальных ингибиторов используют ионол или его производные. Добавление к реакционной смеси радикальных ингибиторов необходимо для защиты N-окисных групп и для стабилизации сополимера против деструкции.

Структуру сополимеров определяют методами ИК-спектроскопии, титрования и элементов анализа.

П р и м е р 1, 5 г (4,5 моль) полиэти- ленпиперидина (мол. масса 25000) растворяют в 250 мл этилового спирта. К раствору при 0°С и перемешивании добавляют 0,23 мл 30%-ной перекиси водорода Через 24 ч к раствору добавляют 0,5 г (2,3- моль) ионола и 28 мл йодистого метила Реакционную смесь нагревают 5 ч при 40°С По окончании реакции кватернизации раствор сушат в вакууме, остаток растворяют в воде и диализуют через целлофановую мембрану. Для снятия защиты N-окисных групп диализ сначала проводят в растворе NaCI, затем для удаления низкомолекулярных продуктов - в дистиллированной воде. Выход 90%; степень окисления (z/y+z) x 100- 5%; содержание кватернизованных групп (y/y+z)x 100 95%.п 200.

Данные элементного анализа следующие.

Найдено, %: С 38,77; Н 6,90; N 5,48. Вычислено, %: С 38,62; Н 6,45; IM 5.67. Приме р 2. 5 г (4,5 моль) полиэтиленпиперидина(мол,-масса 100000) растворяют в 250 мл этилового спирта. К раствору при 10°С и перемешивании добавляют 1,4 мл 30%-ной перекиси водорода и окис- ление проводят в течение 24 ч. В раствор частично окисленного полиэтиленпипери- дина добавляют 3,3 г (1,5 моль) ионола, растворенного в 10 мл этилового спирта. Смесь выдерживают в течение 6 ч. Раствор помещают в ампулу и при перемешивании в токе аргона добавляют 15 мл ш-хлорвале- риановой кислоты. Ампулу запаивают и реакцию алкилирования проводят при 40°С в течение 48 ч. Раствор диализуют через по- лупроницаемую целлофановую мембрану. Защиту N-окисных групп снимают, проводя диализ в растворе NaCI, а затем - в дистиллированной воде. Высушивают лиофильно Выход 6,8 г. Структуру полученного соединения устанавливают с помощью ИК-спектроскопии (полосы 960 и 1740 см ), элементного анализа и меркури- метрического титрования Степень окисления, определенная с помощью ИК-спектроскопии, равна 30%. Степень алкилирования, определенная с помощью меркуриметрического титрования ионного галоида, ИК-спектроскопии (полоса 1740см ) и. элементного анализа, равна 70. Данные элементного анализа следующие:

Найдено, %: С 57.80; Н 8,50; N 6,90. Вычислено, %: С 58,30; Н 8,90; N 6,50. Примеры 3-15. Процесс проводят по примеру 2, условия реакции приведены в табл.1. Физико-химические характеристики сополимеров приведены в табл.2.

В табл.З суммированы иммунологические и токсические свойства сополимеров, определенные по известным методикам. .

Синтезированные сополимеры деструк- тируют в живом организме и продукты деструкции легко выводятся из организма.

Таким образом, изобретение позволяет получить способные к биодеструкции и выведению из живого организма сополимеры, проявляющие иммунологическую активность.

Формула изобретения 1. Сополимеры общей формулы

S-n-(CHz)m

Lo

где R1 - СНз или RR N - остаток пиперидина, пирролидина или пиперазина,

H, Ci-Cie-алкил или алкил, замещенный гидроксильной, карбоксильной или аминогруппой,

X - хлор, бром или йод;

m 1-6;

п 25-300;

(Y/Y+Z)x 100 50-95%:

(Z/Y+Z)x100 5-50%. проявляющие иммунологическую активность.

0

2 Способ получения сополимеров, проявляющих иммунологическую активность, заключающийся в том, что проводят окисление полиаминов перекисью водорода в спиртовой среде при 0-10°С с последующей кватернизацией образующегося продукта алкилирующим агентом в спиртовой среде при 20-40°С в присутствии радикального ингибитора и удалением низкомолекулярных продуктов диализом.

т R(CH

Таблица 1

гв

R(CH

- R4oHCH2)Mlf

It/LJ n/

Примечание. Доза препарата 50 мг/кг. Стимулирование иммунного ответа:

+ - незначительное; ++ -значительное; - выраженное:

4-+-М- - сильно выраженное.

Таблица 3