НОВЫЙ КОМПЛЕКСОНАТ ПРОИЗВОДНЫХ ДИФОСФОНОВЫХ КИСЛОТ С АМИНАМИ УГЛЕВОДОВ И ЛЕЧЕБНО-КОСМЕТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ Российский патент 2011 года по МПК C07F9/38 A61K31/66 A61P3/14 

Область техники

Изобретение относится к области косметологии и медицины, в частности, к новым химическим соединениям, представляющим комплексонат производного дифосфоновых кислот с аминами углеводов, а также к различным лечебно-косметическим средствам, применяемым при нарушении обмена кальция, которое сопровождается заболеваниями различной природы.

Проблема регуляции обмена кальция при костной патологии, патологической кальцификации мягких тканей, в онкологии, при сердечно-сосудистых заболеваниях является актуальной, несмотря на наличие целого ряда препаратов, таких как кальцитонил, оксидевит, остеихин, кальцитрин, соли кальция и др.

Известно, что некоторые из этих препаратов проявляют токсичность, другие не обладают специфичностью действия, а потому проблема расширения ассортимента регуляторов кальциевого обмена сама по себе является актуальной задачей. Одним из распространенных средств для лечения подобных заболеваний, а также для лечения неврологических заболеваний и заболеваний опорно-двигательного аппарата является так называемый «ксидифон».

Предшествующий уровень техники

Согласно [1] ксидифон имеет международное непатентованное название (МНН)-этидроновая кислота и химическое название калий-натриевая соль 1-гидрокси-этилидендифосфоновой кислоты. Лекарственная форма «Ксидифона» представляет собой 2% водный раствор монокалиевой соли 1-гидрокси-этилидендифосфоновой кислоты с добавлением гидроксида натрия.

Ксидифон регулирует кальциевый обмен: предупреждает чрезмерный выход кальция из костей, препятствуя развитию остеопороза, предупреждает патологическую кальцификацию мягких тканей, предотвращает кристаллообразование, а также рост и агрегацию кристаллов кальциевых солей в моче.

Удерживая ионы кальция в растворенном состоянии, ксидифон предупреждает рецидивное камнеобразование, устраняя возможность образования нерастворимых солей кальция (оксалатов, фосфатов и т.д.), обладает умеренным противовоспалительным действием при интерстициальном нефрите.

Ксидифон подобно другим комплексонам способен ускорять выведение тяжелых металлов: свинца, олова, сурьмы, стронция, магния, кремния, не нарушая баланса микроэлементов.

Ксидифон изучался в качестве средства при лечении невралгии тройничного нерва [2] и при лечении больных с шейным задним симпатическим синдромом при цервикальном остеохондрозе [3].

Все указанные свойства калий-натриевой соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты (ксидифона) объясняют повышенный интерес к ней со стороны исследователей в России, что подтверждается большим количеством патентов на целый ряд средств и композиций с ее использованием.

В качестве средства для регуляции обмена кальция ксидифон описан в авторском свидетельстве СССР №1741801. Для повышения стабильности препарата и предотвращения образования малорастворимых трехзамещенных солей предлагается определенное соотношение монокалиевой соли и гидроксида натрия (17-25% и 3,5-4,0% соответственно). Кроме того, предлагается способ получения, преследующий те же цели и предусматривающий определенный порядок слива компонентов и поддержания рН раствора в интервале 5,8-6,5.

В патенте РФ №2155588 предложен способ увеличения массы костной ткани при переломах.

В авторском свидетельстве СССР №1683757 ксидифон используют для лечения невропатии лицевого нерва.

В патентах РФ №2101015 и 2149824 предлагается наружное средство и способ лечения неврологических заболеваний и заболеваний опорно-двигательного аппарата с болевым синдромом и отечностью, которое содержит 0,5-3,0% ксидифона и 97,0-99,5% основы. В качестве основы предлагаются мази, крема, эмульсии, содержащие растительные масла (оливковое, вазелиновое, пшеничное и т.д.).

Предложен также способ лечения, заключающийся в том, что состав наносят на поверхность кожи 1 раз в сутки с экспозицией 1-1,5 часа. В описании к патенту отмечается, что при лечении известными методами аппликации с применением препарата, содержащего ксидифон, наблюдается низкий терапевтический эффект, что объясняется плохим проникновением препарата через кожный покров. Известно, что абсорбция ксидифона не превышает 5%. Применение же электрофоретических методов лечения связано с рядом противопоказаний (непереносимость, сердечно-сосудистые заболевания, онкология и т.д.).

По мнению авторов патента РФ №2101015 предложенный ими состав позволяет повысить проникновение ксидифона через кожу. Действительно, как следует из [4], введение ксидифона в состав эмульсии или геля несколько увеличивает эффективность его обезболивающего действия при нанесении в область ожога. Существенного же увеличения эффективности в этом случае нельзя ожидать, т.к. ксидифон - хорошо растворимое соединение с низким коэффициентом распределения и лишь небольшая его часть будет адсорбирована на поверхности жировых частиц эмульсии, а основная часть вещества по-прежнему останется в растворе.

В патенте РФ №2124881 предложено наружное лечебно-косметическое средство, включающее липидный носитель, эмульгатор, консервант и фосфоновый комплексон.

В качестве фосфоновых комплексонов предлагается использовать следующие известные фосфоновые кислоты:

- оксиметилендифосфоновая;

- оксиэтилидендифосфоновая;

- фосфонмуравьиная;

- аминодиметилендифосфоновая;

- этилендиаминотетраметиленфосфоновая;

- гексаметилендиаминотетераметиленфосфоновая;

- 4-амино-1-гидроксибутан-1-дифосфоновая;

- 6-амино-1-гидроксигексан-1-дифосфоновая;

- 1-гидрокси-2-имидазол-1-ил-этандифосфоновая, щелочные и аммонийные соли этих кислот, смеси этих кислот и их солей.

По мнению авторов эти соединения в составе несут двойную функцию. Во-первых, они являются активными лекарственными добавками, регулирующими минеральный обмен в организме, оказывающими противоинфекционное действие. Во-вторых, они обладают невыявленным ранее свойством, а именно являются структурирующими веществами, укрепляющими эмульсионную структуру состава за счет увеличения эффективности основных эмульгаторов, что сопровождается повышением гомогенности и термостабильности состава и, как следствие, повышением проникновения активных компонентов через кожу. В патенте не приводится документальных доказательств невыявленного ранее свойства.

По мнению авторов, благодаря хорошей проницаемости запатентованного состава активные добавки проникают в организм уже при низких концентрациях, что делает средство применимым даже при необходимости введения малых доз препаратов, например, в случае лечения детей младшего возраста.

В этом патенте гидрофобная фаза мазевой основы рассматривается как транспортирующая система, способствующая лучшему проникновению ксидифона (K,Na соли ОЭДФК) через роговой слой кожи. Однако процент связывания ксидифона с масляной фазой невелик, т.к. это хорошо растворимое в воде, полностью ионизированное соединение, молекула которого имеет несколько отрицательных зарядов. В представленной рецептуре в патенте отсутствуют какие-либо компоненты, которые либо усиливали бы адсорбцию ксидифона на поверхности частиц масла (например, положительно заряженные компоненты), либо увеличивали бы его растворимость в масляной фазе за счет прямого связывания с ксидифоном.

Лечебно-косметические средства запатентованы в патентах РФ №№2124881, 2157183, 2189806, 2203033, 2251408.

В патенте РФ №2203033 применяют ксидифон в косметической композиции для защиты кожи от ультрафиолетовых лучей.

В патенте РФ №2194517 предложена магниевая соль ОЭДФ как противоотечное средство.

Ксидифон используют по различным показаниям:

- для профилактики осложнений после операции на мочевых путях (авторские свидетельства СССР №№1200903, 1681269, 2238735);

- в качестве противосудорожного препарата (авт. св-во СССР №1607814);

- для лечения атопической бронхиальной астмы (авт. св-во СССР №1680186);

- для лечения острых респираторных вирусных инфекций (авт. св-во СССР №1 745 255);

- для лечения болезни Пертеса (патент РФ №2083197, 2192842);

- для лечения хронической интоксикации солями тяжелых металлов (патент РФ №2089192);

- в качестве противоинфекционного средства (патент РФ №2116790).

Известны многочисленные патенты с рецептурами зубных паст и зубных эликсиров с ксидифоном, который обеспечивает защитное и противовоспалительное действие (авт. св-во СССР №№1759422, патенты РФ №№2088210, 2112501, 2113842, 2147222, 2253435, 2153322, 2201203).

Проблема увеличения проницаемости составов, содержащих ксидифон, отмечается в целом ряде вышеперечисленных патентов, при этом предлагается один подход к ее решению - введение в рецептуру масляной фазы. Известно, что частицы эмульсии типа масло/вода, полученные по обычной технологии и имеющие размеры более одного микрона, в основном задерживаются на поверхностных слоях кожи, не достигая глубоких слоев.

Поэтому нельзя рассчитывать на то, что обычная эмульсия типа масло/вода может быть использована как эффективная система трансдермальной доставки действующего вещества. Кроме того, этот путь не является универсальным и не может быть использован в тех случаях, когда не предполагается масляная фаза. Предлагаемый подход - увеличение гомогенности и термостабильности - не решает задачу увеличения проницаемости препарата.

Сущность изобретения

Задачей настоящего изобретения является универсальное решение проблемы проницаемости, пригодное практически во всех технических решениях, где используется ксидифон или любой другой комплексон, относящийся к классу дифосфоновых кислот.

Поставленная задача решается настоящим изобретением, состоящим в создании нового комплекса производных дифосфоновых кислот или их солей с аминами углеводов, а также производными аминов углеводов, содержащих СН₃СОО- и SO₃₂- группы следующей общей структуры:

где X=H, Na, K

n=1-6

a, b=1

, или

m=2,4

R - аминоуглеводный радикал, выбранный из группы:

- глюкозамин, ацетилглюкозамин, сульфат глюкозамина,

- галактозамин, ацетилгалактозамин, сульфат галактозамина,

- маннозамин, ацетилманнозамин, сульфат маннозамина,

- фруктозамин, ацетилфруктозамин, сульфат фруктозамина.

Другая задача состоит в создании лечебно-косметического средства на основе нового комплексоната «Алантофосфон».

Новый комплексонат «Алантофосфон», полученный взаимодействием производных дифосфоновой кислоты или ее солей с положительно заряженными аминами углеводов, из-за меньшего числа зарядов в молекуле обладает повышенной проницаемостью через кожу. При определенном соотношении компонентов происходит нейтрализация всех отрицательных зарядов в молекуле дифосфоновых кислот. Известно, что нейтральные соединения лучше проникают через липидный бислой клеточных мембран, чем их заряженные формы [5]. Предложенный комплекс благодаря хорошей проницаемости удаляется с поверхностных слоев кожи, из-за чего имеет меньшую раздражающую способность по сравнению с ксидифоном [4].

Следует учесть, что второй компонент комплекса - амины углеводов являются исходным сырьем для синтеза хрящевой, соединительной ткани и их появление способствует обновлению и восстановлению этих тканей.

Известно, что фармакологический эффект ксидифона (солей ОЭДФК) обусловлен их взаимодействием с ионами кальция (функция комплексона). Нами при изучении этого процесса было показано, что образование комплекса между ксидифоном и ионами кальция сопровождается появлением максимума поглощения на 275 нм (см. фиг.1, кривая 1).

Фиг.1 - спектр поглощения комплекса ксидифона (2 % вес. или 8·10^-2 М) с ионами кальция (10^-4 М CaCl₂): 1 - в воде; 2 - в присутствии 0,9% хлорида натрия.

Следует отметить, что этот результат был получен для водной фазы в отсутствие какой-либо ионной силы, в то время как биологические жидкости (кровь, лимфа) содержат большое число солей. Поэтому была изучена возможность образования комплекса ксидифона с солями ионов кальция в присутствии 0,9% хлорида натрия и установлено, что в этих условиях не наблюдается появление максимума на 275 нм, т.е. комплекс не образуется (фиг.1, кривая 2). Это логичный результат, если учесть, что образование такого комплекса должно быть обусловлено электростатическим взаимодействием, которое ингибируется в растворах с высокой ионной силой, и он свидетельствует о том, что функция ксидифона как комплексона не достигается в физиологических условиях.

В отличие от ксидифона новый комплексонат производных дифосфоновых кислот с аминами углеводов выполняет роль комплексона ионов кальция даже в физиологических условиях, что является неочевидным и не следует из известных источников информации.

Обнаруженные нами свойства новых комплексонатов производных дифосфоновых кислот с аминами углеводов, а именно: способность хелатировать ионы кальция в физиологическом растворе, способность обновления и восстановления соединительной и хрящевой тканей, снижение гидрофильности комплексоната за счет уменьшения зарядов в молекуле позволяют при их применении в лечебно-косметических средствах различного назначения получить соответствующие технические результаты. За счет вышеперечисленных свойств новые комплексонаты производных дифосфоновых кислот с аминами углеводов способны повысить эффективность в физиологических средах, одновременно с лечебно-косметическим эффектом, связанным с регулированием обмена кальция, обеспечить восстановление тканей, увеличить проницаемость лекарственного средства через ткани.

Примеры получения комплексоната

Комплексонаты получали по следующей методике: инкубировали производное дифосфоновой кислоты в концентрации 2% и амин углеводорода в концентрации от 0,1 до 15% в течение 60 мин при 40°С. Далее снимали оптическую плотность реакционной среды при длине волны 275 нм. Доказательством получения новых комплексонатов и их свойств как комплексонов служат нижеприведенные УФ-спектры смеси производных дифосфоновых кислот и глюкозамина. Следует отметить, что ни производные дифосфоновых кислот, ни глюкозамин в данной области (250-300 нм) не имеют максимума поглощения.

Пример 1. Инкубировали 2% раствор Na,K-соль 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты (2% вес. или 8·10^-2 М) с глюкозамином (2% вес. или 4,4·10^-2 М) в воде, в отсутствие хлорида кальция и снимали УФ-спектр (кривая 1 на фиг.2). Те же компоненты инкубируются в присутствии 10^-3 М хлорида кальция (кривая 2 на фиг.2).

Фиг.2 - спектры поглощения комплексоната Na,K соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты (2% или 8·10^-2 М) с глюкозамином (2% вес. или 4,4·10^-2 М) в отсутствие (1) и присутствии хлорида кальция (10^-3 М) (2). Условия инкубации: 60 мин при 40 °С.

Пример 2. Инкубировали 2% раствор Na,K-соль 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты (2% или 8·10^-2 М) с глюкозамином (12% вес. или 26,4·10^-2 М) в воде, в отсутствие хлорида кальция и снимали УФ-спектр (кривая 1 на фиг.3). Те же компоненты инкубировались в присутствии хлорида кальция (10^-3 М) (кривая 2 на фиг.3).

Как следует из фиг.2 и фиг.3, величина оптической плотности в максимуме увеличивалась при увеличении содержания глюкозамина.

Фиг.3 - спектр поглощения комплексоната Na,K соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты (2% или 8·10^-2 М) с глюкозамином (12% вес. или 26,4·10^-2 М) в сотношении 1:6 по весу в отсутствие ионов кальция (1) и в присутствии 2·10^-3 М CaCl₂ (2).

При продолжении инкубации до 24 часов на спектре происходил сдвиг максимума поглощения в длинноволновую область спектра (фиг.4) и появлялась дополнительная окраска.

Фиг.4 - спектр поглощения комплексоната Na,K соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты с глюкозамином при инкубировании в течение 60 мин при 40°С (1) и в течение 24 ч при комнатной температуре (2).

При существенно меньшей концентрации глюкозамина образование комплексоната, зафиксированное спектрофотометрически, наблюдалось только на 5-й день инкубации.

Оптимальные соотношения компонентов для получения комплексоната определяли по величине оптической плотности при 275 нм. Установлено, что наибольшая скорость наблюдалась при соотношении ксидифон: глюкозамин 1:4 (по весу) или 1:2 (М/М). Это говорит о том, что 2 молекулы глюкозамина связываются с 1 молекулой ксидифона.

Последующие примеры №3-4 сведены в таблицу.

№ примера Производное дифосфоновой кислоты Аминоуглевод N А Х 1 Na, Na, K, K глюкозамин 1 2 Na, K, K, H глюкозамин 2 3 Na, K, K, H маннозамин 3 4 Na, Na, K, K фруктозамин 4

При варьировании условий образования установлено, что в отличие от ксидифона, который не образует комплекса с ионами кальция в физиологическом растворе, новый комплексонат производных дифосфоновых кислот с аминами углеводов является комплексоном ионов кальция не только в водной фазе, но и в физиологическом растворе (0,9% хлорид натрия), что доказано экспериментально.

Далее установили, что образовавшийся комплексонат способен взаимодействовать с ионами кальция. Этот вывод был сделан на основании того, что при добавлении соли кальция в среду, содержащую комплексонат, происходило повышение оптической плотности при длине волны, равной 275 нм (фиг.2, 3 кривые 2). Иными словами, наблюдали тот же эффект, что и при добавлении ионов кальция к ксидифону в отсутствие аминов углеводов.

Образование электронейтрального комплексоната дает основание говорить о повышении проницаемости через кожу, достижении кровеносного русла и о взаимодействии с ионами кальция, регулирующем его обмен.

На основе новых комплексонатов дифосфоновых кислот с аминоуглеводами могут быть созданы различные лечебно-косметические средства, аналогичные тем, которые были разработаны на основе одного только ксидифона. Ниже приведены примеры лечебно-косметических композиций.

Примеры рецептур наружного лечебно-косметического средства с использованием комплексоната.

Пример 5. Состав: липидный носитель - 4 мас.% (масло соевое - 4 г), эмульгатор - 4,5 мас.% (смесь моноглицеридов - 2 г, цетилстеариловый спирт - 1,5 г), загуститель - 1 мас.% (цетилгидроксиэтилцеллюлоза - 1 г), увлажняющая добавка - 5 мас.% (пропиленгликоль - 5 г), биологически активная добавка (хондроитинсульфат - 3 мас.%, комплексонат соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты и глюкозамина - 2 мас.%), консервант - 0,5 мас.%, отдушка - 0,15%, вода до 100 мас.%.

Пример 6. Состав 1: липидный носитель - 4 мас.% (масло соевое - 4 г), эмульгатор - 4,5 мас.% (смесь моноглицеридов - 2 г, цетилстеариловый спирт - 1,5 г), загуститель - 1 мас.% (цетилгидроксиэтилцеллюлоза - 1 г), увлажняющая добавка - 5 мас.% (пропиленгликоль - 5 г), биологически активная добавка (хондроитинсульфат - 3 мас.%, комплекс глюкозамина и соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты - 2 мас %, СО₂ экстракт перца - 1 г, эфирное масло розмарина - 0,1 г), консервант - 0,5 мас.%, вода - до 100 мас.%.

Пример 7. Состав 1: липидный носитель - 2 мас.% (соевые фосфолипиды - 2 г), загуститель - 2 мас.% (гидроксиэтилцеллюлоза - 2 г), увлажняющая добавка - 5 мас.% (пропиленгликоль - 5 г), биологически активная добавка (хондроитинсульфат - 3 мас.%, комплекс глюкозамина и соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты - 2 мас.%), консервант - 0,35 мас.%, вода - до 100 мас.%.

ЛИТЕРАТУРА

1. Инструкция по медицинскому применению препарата ксидифон (рег. №001642/01-2002).

2. Мегдятов и др. Новый хелатирующий агент-ксидифон. Доклады 2-го Всесоюзного рабочего совещания по применению комплексов в медицине. М. НПО ИРЕА, 1989, с.32-33.

3. Селезнев А.Н. и др. Лечение больных с задним шейным симпатическим синдромом при церекальном остеохондрозе ксидифоном. Третье Всесоюзное совещание по химии и применению комплексонов. Тезисы докладов. Челябинск. 1988.

4. Барышникова Г.И. Разработка и исследование лекарственных форм ксидифона. Автореф. дисс. на звание канд. фарм. наук. М., 1985.

5. Balon K., Riebesehl B.U., Muller B.W.Drug Liposome Partitioning as a Tool for the Prediction of Human Passive Intestinal Absorption. // 1999. Pharm. Res., 16 (6): 882-888.

Настоящее изобретение относится к новым комплексонатам гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты с глюкозамином и может быть использовано в лечебно-косметических средствах, применяемых при нарушении обмена кальция, которое сопровождает заболевания различной природы. Комплексонат характеризуется максимумом поглощения при 275 нм и может быть получен путем инкубирования в водном растворе Na+, K+ соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты с глюкозамином. Технический результат - получение нового комплексоната гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты с глюкозамином. 4 ил., 1 табл.

Комплексонат, характеризующийся максимумом поглощения при 275 нм, полученный путем инкубирования в водном растворе Na+, K+ соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты с глюкозамином.