Способ получения вицинально-замещенных 3-гидроксиламинопиридинов Советский патент 1992 года по МПК C07D213/76 

1л С

Использование: промежуточные продукты для синтеза биологически активных соединений. Сущность изобретения: вицинально-замещенные 3-гид рок си- лам и н о пи рид и н ы общей формулы WCHCRCXC(NHOH)CHY, указаны R, X. Y, БФ, выход, %, т.пл., °С: Н, Н. Cl, CsHsNaOCI, 98,113-114; Н, Н, ОСНз, СбНбМ202, 75,103- 104; СНз, Н, CI, СеН7№ОС1, 92, 129-130; Н, ОСНз, Н, СбН8№02, 76, 135-136; Н. ОС2Н5, Н, СтНюМаОб, 75.141-142. Реагент 1:2-Y-3- нитро-4-Х-5-Р-пиридии. Реагент 2: цинковая пыль. Условия реакции: 96-99,5%-ный этанол, ультразвук мощностью 1.0-1,5 Вт/см3, температура 10-40°С, в присутствии NH4CI. 1 табл.

Изобретение относится к синтезу гетероциклических гидроксиламинов, а именно 3-гидроксиламинопиридинов с вициналь- ными заместителями общей формулы

Жнон

N Y

I где а) X - R-H, Y - CI;

б)X - Р - Н, Y - ОСНз;

в)X - Н, R - СНз. Y - CI; г)Х-ОСНз, Y-R-H; д)Х-ОС2Н5, YcR-H. Ароматические виц-замещенные гидроксиламины имеют широкое синтетическое применение, обладают рядом полезных свойств. Пиридин-конденсированные системы, для синтеза которых могут быть использованы виц-замещенные производные пиридина, используются как биологически активные препараты.

Гидроксиламины под действием различных окислителей легко превращаются в нитрозосоединения, имеющие применение как биологически активные препараты и полупродукты их синтеза.

Известно множество различных методов синтеза ароматических гидроксиламинов, из которых наиболее универсальными являются методы восстановления доступных нитросоединекий различными восстановителями.

Известен способ получения ароматических гидроксилаМинов, в том числе и вици- нально-замещенных, заключающийся в обработке нитросоединений гидразином или фосфинитом натрия при комнатной температуре в среде ТГФ в присутствии 10%

2

СЛ

XI

14)

угля, импрегнированного родием или палладием. Реакция протекает с выходом 66% в случае получения З-гидроксиламино-2- хлорпиридина. Для выделения конечного продукта используют колоночную хроматог- рафию.

Недостатком этого способа является необходимость использования дорогостоящего палладиевого или родиевого катализатора и необходимость его регенерации. Кроме того, в некоторых случаях, в частности для восстановления З-нитро-2-хлорпи- ридина, использование гидразина нежелательно вследствие его высокой склонности к нуклеофильному замещению. Использование фосфинита натрия дает лишь умеренный выход: в частности, в случае получения З-гидроксиламино-2-хлорпи- ридина выход составляет 66%. Для выделения и очистки продукта используют колоночную хроматографию, что является дополнительной трудоемкой операцией.

Известен способ получения 4-гидрокси- ламино-2,3,5,6-тетрафторпиридина путем восстановления 4-нитро-2,3,5,6-тетрафтор- пиридина при 50-60°С в водно-спиртовой среде, содержащей 10% этанола и избыток хлорида аммония

Р,мп Zn NH Ct/CjH5OH/H20

PUWt PsNHOH+PaNHj+Pa-N N-Ps

РУ

Кис

Г ы

N 118.3%

Реакция протекает неоднозначно и наряду с пиридилгидроксиламином идет обра- зование значительного количества побочных продуктов - амино- и азоксисое- динений, причем выход гидрокеиламина, определенный методом ЯМР (без разделения продуктов реакции), составляет только 35,5%.

Недостатками известного способа является малый выход виц-замещенного пи- ридилгидроксиламина, а также отсутствие приемлемой методики разделения продуктов реакции.

Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта - вициналь- но-замеще иного пи ридилгидроксиламина.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения вициналь- но-замещенных 3-гидроксиламинопири- динов восстановлением нитросоединений цинковой пылью в присутствии хлорида аммония восстановление осуществляют под воздействием ультразвука мощностью

л

1-1,5 Вт/см в среде 96-99,5%-ного этанола при 10-40°С.

Действие ультразвука позволяет стимулировать реакцию, медленно протекающую при пониженной температуре. Так как ультразвук эффективно разрушает оксидную пленку на поверхности металла, возможно использование цинковой пыли без ее предварительного активирования.

При снижении мощности до 0,5 Вт/см3 выход резко снижается, а повышение выше 1,5 Вт/см (например, до 2,0 Вт/см3) нецелесообразно из-за лишних затрат энергии и усложнения процесса сохранения выбранного теплового режима.

Максимальный выход достигается при использовании 99,5%-ного этанола, однако и при использовании продажного, 96,0%-ного этанола выход также высок. При использовании 80%-ного этанола выход резко снижается, что связано с протеканием побочного процесса перевосстановления конечного продукта до аминосоединения.

Снижение температуры проведения процесса позволит увеличить избирательность восстановления и повысить выход. Однако снижение температуры проведения реакции до 5°С и ниже нецелесообразно из-за снижения выхода продукта вследствие неполного протекания процесса. Повышение же температуры выше 40°С ведет к снижению избирательности процесса и снижению выхода продукта при сокращении времени реакции.

Способ осуществляют следующим способом.

Растворяют 0,060-0,065 моль нитросо- единения в 150-180 мл 96-99,5%-ного этанола, добавляют 20-22 г тонкорастертого хлорида аммония. Непосредственно в реакционную массу опускают излучатель ультразвукового диспергатора УЗДН-2Т (180-270 Вт. 1-1,5 Вт/см3) и включают его на 3-5 мин для растворения исходных веществ, затем порциями по 1-2 г в течение 25-40 мин добавляют 13-18 г 85-90%-ной цинковой пыли до полного протекания реакции (контроль на пластинках Silufol UV-254, элюент - хлороформ с добавлением 1 % этанола). С помощью бани с охлаждающей смесью (твердая углекислота - ацетон) поддерживают температуру реакционной смеси в пределах 10-40°С. После завершения реакции реакционную массу отфильтровьи вают от шлама, осадок на фильтре промывают 50-60 мл этанола, фильтрат разбавляют 250-300 мл хлористого метилена, выпавший осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме при температуре не более

50°С, остаток кристаллизуют из ацетонит- рила или хлороформа. Продукты анализируют методом ПМР, ИК и элементного анализа.

Пример. Синтез 3-гидроксиламино- 2-хлорпиридина.

Растворяют 10,0 г (0,063 моль) 3-нитро- 2-хлорпиридина в 180 мл 99,5%-ного этанола, добавляют 20,0 г тонкорастертого хлорида аммония. Непосредственно в реакционную массу опускают излучатель ультоа- звукового диспергатора УЗДН-2Т(180 Вт. 1 Вт/см3)и включают его на 5 мин для растворения исходных веществ, затем порциями по 2 г в течение 30 мин добавляют 14,0 г цинковой пыли до полного протекания реакции, С помощью бани с охлаждающей смесью поддерживают температуру реакционной смеси на уровне 15°С. После завершения реакции реакционную массу отфильтровывают от шлама, осадок на фильтре промывают 50 мл этанола, фильтрат разбавляют 250 мл хлористого метилена, выпавший осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме при температуре не более 50°С, остаток кристаллизуют изацетонитрила. Получают.9.3 гЗ-гидрокси- ламино-2-хлорпиридина, выход 98%, т.пл. 113-114°. CsHsNaOCI. Найдено/вычислено, %: С 41, 6/41,5; Н 3,7/3.5; N 19,4/19,3; CI 25,4/25,5.

ПМР (DMCO-De), мд.): 7,51 (дд. 1Н, J - - 8,0 и 1,8 Гц. 4Н); 7,29 (дд, 1 Н, J - 8,0 и 4,5 Гц, 5Н); 7,80 (дд, J 4,5 и 1,8 Гц. 6Н); 8,75 (с, 1Н, NH); 8.49 (уш.с.. 1Н.ОН).

ИК-спектр (в пасте на в.м.), 3260; 3075 (NHOH).

Пример2.По методике примера 1 для восстановления берут 2-метокси-З-нитро- пиридин. Выход З-гидроксиламино-2-ме- токсипиридина 75%. т.пл, 103-104°С. СеНб№02. Найдено/вычислено, %: С 51.4/51,41; Н 5,7/5,75; N 20.2/20,0.

ПМР (DMCO-De): 7,27 (дд, 1Н. J - 7,5 и 1,7 Гц, 4Н); 6.89 9дд, 1 Н. J- 7.5 и 5,0 Гц, 5Н); 7,56 (дд, 1Н. J -5.0 и 1,7 Гц, 6Н); 8,43 (д, 1Н. NH); О 7,95 (уш.с., 1Н. ОН); 3,86 (с, ЗН, ОСНз).

ИК-спектр (в пасте на в.м.), см : 3260; 3108 (NHOH).

П р и м е р 3. По методике примера 1 для восстановления берут 5-метил-3-нитро-2- хлорпиридин. Выход З-гидроксиламино-5- метил-2-хлорпиридина 92%, т.пл, 129-130°С, СбНтМаОС. Найдено/вычислено, %: С 45.24/45,44; Н 4,49/4,45; N 17.42/17,66; CI 22,52/22.36.

ПМР (DMCO-De): 7,32 (д, 1Н, J 2,1 Гц, 4Н); 7.62 (д. 1Н, J 2,1 Гц. 6Н); 8.75 (с. 1Н, NH): 8,39 (уш.с.. 1 Н, ОН); 2.26 (с. ЗН. СНз).

ИК-спектр (в пасте нл в.м ), см 1- 3288: 3084 (NHOH).

П р и м е р 4. По методике примера 1 для восстановления берут 4-метокси-З-нитро- 5 пиридин. Выход З-гидроксиламино-4-ме- токсипиридина 76%, т.пл. 135-136°С. СбНв№02. Найдено/вычислено. %: С 51,40/51,40; Н 5,82/5,75: N 19,69/20,0.

ПМР(ОМСО-Об):8,16(с, 1Н, 1Н);7,02(д.

0 1Н,.6Гц,5Н);8.06(д. 1Н, J 5,6 Гц, 6Н); 7,00 (уш.с., 2Н, NHOH); 3.88 (с, 1Н. ОСНз).

ИК-спектр (в пасте на в.м.), см 1: 3256; 3110(МНОН).

Ггр и м е р 5. По методике примера 1 для

5 восстановления берут З-нитро-4-зтоксипи- ридин. Выход З-гидроксиламино-4-этокси- пиридина 75%, т.пл. 141-142°С: CyHioNaOe. Найдено/вычислено, %: С 54,71/54,54; Н 6,3/6,54; N 18,05/18,17.

0ПМР (DMCO-De): 8,16 (с, 1Н, 1Н); 6,96 (д,

1 Н, J 5.6 Гц, 5Н); 8,00 (д, 1Н. J 5,6 Гц, 6Н); 8,00 (уш.с., 2Н, NHOH); 4,15 (к, 2Н, ОСН2); 1,35 (т, ЗН.СНз).

ИК-спектр (в пасте на в.м.), см 1: 3254;

5 3110 (NHOH).

П р и м е р 6. По методике примера 1 в качестве растворителя берут обычный про- дажный96%-ный этанол. Выход 3-гидрокси- ламино-2-хлорпиридина 96%.

0 П р и м е р 7. По методике примера 1 мощность ультразвукового излучателя берут 270 Вт (составляет 1,5 Вт/см3). Выход З-гидроксиламино-2-хлорпиридина 94%. П р и м е р 8. По методике примера 1

5 процесс проводят при температуре реакционной массы 10°О, при этом выход целевого продукта 95%. В реакционной массе остается часть непрореагировавшего нитросоеди- нения.

0 П р и м е р 9. По методике примера 1 процесс проводят при температуре реакционной массы, равной 25°С. Выход 3-гидро- ксиламино-2-хлорпиридина 85%,. выделено также 10% З-амино-2-хлорпиридина.

5 П р и м е р 10. По методике примера 1 процесс проводят при температуре реакционной массы, равной 40°С. Выход 3-гидро- ксиламино-2-хлорпиридина 69%, выделено также 20% З-амино-2-хлорпиридина.

0 П р и м е р 11. По методике примера 1 в качестве растворителя берут 80%-ный этанол. Выход З-гидроксиламино-2-хлорпири- дина 65%. выделено также 18% З-амино-2-хлорпиридина.

режима вследствие значительного тепловыделения.

П р и м е р 13. По методике примера 1 мощность ультразвукового излучателя берут 90 Вт, что составляет 0,5 Вт/см3. Выход З-гидроксиламино-2-хлорпиридина 65%. Из реакционной массы выделено 26% непрореагировавшего З-нитро-2-хлорпиридина и 5% З-амино-2-хлорпиридина.

П р и м е р 14. По методике примера 1 процесс проводят при температуре реакционной массы, равной 0°С. Выход 3-гидро- ксиламино-2-хлорпиридина 64%, выделено также 33% непрореагировавшего З-нитро- 2-хлорпиридина.

П р и м е р 15. По методике примера 1 процесс проводят при температуре реакционной массы, равной 45°С. Выход 3-гидро- ксиламино-2-хлорпиридина 63%, выделено также 22% З-амино-2-хлорпиридина.

Таким образом, использование ультразвука позволяет успешно проводить восстановление вицинально-замещенных 3-нитропиридинов до соответствующих 3- гидроксиламинопиридинов. Высокий выход целевых продуктов упрощает выделение последних: в ряде случаев, для получения чистых продуктов достаточно проведения 1-2 кристаллизации, не прибегая к колоночной хроматографии, что значительно упрощает и удешевляет процесс.

Кроме того, ультразвук эффективно разрушает оксидную пленку на поверхности металла, что позволяет использовать цинковую пыль различного качества без предварительного активирования. Часто течение реакции с участием порошков металлов

0

5

0

сильно зависит от, их качества и способа их приготовления и активирования.

Высокая избирательность процесса связана с использованием для проведения реакции в качестве растворителя этанола, содержащего минимальное количество воды, например то, которое содержится в обычном продажном этаноле, а также с использованием для проведения процесса пониженной температуры. В совокупности с применением ультразвука все это позволяет быстро и удобно получать виц-замещен- ные пиридилгидроксиламины, сложно получаемые другими методами.

Формула изобретения Способ получения вицинально-замещенных 3-гидроксиламинопиридинов общей формулыX

R LNHOH IJ AV

N Т

гдеа)Х Р-Н; Y-CI;

6)X R-H;Y-OCH3;

в)X - Н; R - СНз, Y - CI;

г)X - ОСНз. Y - R Н;

д)X - ОС2Н5, Y - R Н,

восстановлением нитросоединений цинковой пылью в присутствии хлорида аммония в спиртосодержащей среде, отличающийся тем, что, с целью увеличений выхода целевых продуктов, процесс осущестал я ют при воздействии ультразвука мощностью 1,0-1,5 Вт/см в среде 96-99,5%-ного этанола при 10-40°С.