Способ получения фенилпировиноградной кислоты Советский патент 1992 года по МПК C07C59/84 C07C51/09 

СО

С

Сущность изобретения: продукт - фе- нилпировиноградная кислота. БФ СэНвОз, т.пл. 152-154°С пр. Реагент 1: азлактон а- ацетоаминокоричной кислоты. Реагент 2 2N серная кислота. Условия реакции: кипение реакционной массы, соотношение ази- актон:кислота 1:2-3.

Изобретение относится к области органической химии и конкретно касается усовершенствованного способа получения фенилпировиноградной кислоты формулы

сн2-с-соон о

которая является исходным продуктом для синтеза аминокислоты - L-фенилаланина, входящей в состав белков и используемой в качестве пищевой добавки и лекарственного средства.

Известен способ получения производных фенилпировиноградной кислоты, в том числе и самой фенилпировиноградной кислоты, заключающийся в конденсации ароматических альдегидов с эфирами алкоксиуксусных кислот в присутствии металлического натрия и последующем кислотном гидролизе получающегося эфира

а-алкоксикоричной кислоты 55%-ной серной кислотой.

Недостатками этого способа являются низкий выход (в пределах 38-48%), а также необходимость использования металлического натрия, применение которого в промышленных условиях требует соблюдения специальных мер по технике безопасности, необходимых при работе с металлическим натрием, а также то, что при этом выделяется газообразный водород. Существенно также, что вторая стадия, а именно - гидролиз, осуществляется достаточно концентрированным раствором серной кислоты, приготовление которого требует определенной осторожности и сопряжено с большим разогреванием раствора, а следовательно и необходимостью строгого соблюдения предосторожностей, предусмотренных по технике безопасности для работы с концентрированными растворами кислот.

XI ,

Ч

СА)

Описан способ получения фенилпиро- виноградной кислоты из метилового эфира коричной кислоты через стадии бромирова- ния, дегидробромирования и последующего гидролиза метилового эфира - бромкоричной кислоты, при этом суммарный выход конечного продукта в пересчете на коричную кислоту составляет около 30%.

Недостатками способа являются низкий выход, образование побочных продуктов, а также необходимость применения брома, токсическое действие которого на человека общеизвестно.

Теми же недостатками (низкий выход, образование побочных продуктов, токсичность реагентов) страдает и способ, проводимый по той же схеме, где дегидроб- ромирование осуществляется токсичным пиперидином в среде взрывоопасного и токсичного сероуглерода.

Известен также способ получения фе- нилпировиноградной кислоты с выходом 80% реакцией бензилхлорида с монооксидом углерода и основанием (LiOH, NaOH) или соединением щелочно-земельного металла (5,6,7) в присутствии кобальткарбо- нильного катализатора (Со2(СО)а) в реакционной среде, содержащей воду и спирт, например этанол, трет-бутанол. Взаимодействие осуществляется в автоклаве, в атмосфере азота, при температуре от - 10° до + 70°С и давлении от 20 до 200 атмосфер.

Недостатком способа является необходимость применения высокого давления и связанного с этим специального оборудования, а также соответствующих мер безопасности; образование наряду с основным продуктом также фенилуксусной кислоты в количестве до 6% (при низком давлении доля побочного продукта увеличивается).

Отмеченное выше требует разработки специальных методов разделения и очистки.

Следует отметить также высокую токсичность применяемого в процессе угарного газа, сильно действующего на дыхательные пути и центральную нервную систему.

Аналогичными недостатками обладают также способы, отличающиеся от приведенного выше способа основным агентом (гид- роксиды щелочноземельных металлов) или растворителем (5-7).

Наиболее близким к предлагаемому по технической сущности и достигаемым результатам является способ получения фе- нилпировиноградной кислоты солянокислым гидролизом а-ацетоаминокоричной

кислоты, получаемой из азлактона а-ацето- аминокоричной кислоты.

По этому способу азлактон а-ацетоами- нокоричной кислоты кипятят 3 ч в смеси

ацетона и воды, в молярном соотношении азлактон:ацетон:вода 1:26:40, далее отгоняют большую часть ацетона и после повторного кипячения раствор фильтруют. Выпавшие из раствора при охлаждении кристаллы а-ацетоаминокоричной кислоты фильтруют и после перекристаллизации их четыреххлористого углерода вновь кипятят в 1 N растворе соляной кислоты и получают с выходом 70,4-84%, в пересчете на азлактон, фенилпировиноградную кислоту, Суммарный выход по 2-м стадиям не превышает 50-55%.

Недостатком способа является использование большого - 26-кратного избытка

ацетона, являющегося легколетучей, легковоспламеняющейся и взрывоопасной жидкостью, что затрудняет его применение в промышленности, а также двухстадийность процесса и связанная с этим многоступенчатость операций отгонки, фильтрации, осаждения, перекристаллизации, т.е. нетехнологичность.

Целью изобретения является упрощение процесса.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения фенилпирови- ноградной кислоты, заключающимся в том, что кислотному гидролизу подвергают непосредственно азлактон о. -ацетоаминокоричной кислоты с помощью 2 N раствора серной кислоты, минуя стадию получения и выделения промежуточной а-ацетоаминокоричной кислоты, при мольном соотношении азлактон:Н2504 1:2-3. Реакционную

смесь кипятят 3,5-4 часа. Выход целевого продукта составляет 79-85%.

Выбор значения нормальности раствора серной кислоты обусловлен тем, что при нормальности раствора серной кислоты менее, чем 2 (например 1 N) и более, чем 2 (например 3 N) выход фенилпировиноград- ной кислоты уменьшается и составляет соответственно 53% и 56% (примеры 2 и 3). Пределы времени гидролиза обусловлены тем, что при меньшей продолжительности гидролиза, например, в течение 3 часов, не происходит полный гидролиз исходного азлактона и температура плавления продукта бывает выше, чем у чистой фенилпировиноградной кислоты из-за наличия в продукте промежуточной а-ацетоаминокоричной кислоты, а при более продолжительном времени гидролиза, например, 5-8 часов, выход резко уменьшается за счет

протекания побочных процессов (пример 4). Наиболее оптимальным мольным соотношением азлактон - 2 N раствор серной кис- лоты является соотношение 1:2-3 соответственно.

В большом обьеме растворителя выход продукта уменьшается из-за неполного выпадения продукта реакции, а в меньшем объеме раствора серной кислоты не обеспечивается достаточная чистота целевого продукта.

Использование в процессе других минеральных кислот, например соляной, в аналогичных условиях не позволяет достичь образования фенилпировиноградной кислоты с таким же высоким выходом.

Способ иллюстрирует следующие примеры конкретного выполнения.

Пример 1. В трехгорлой колбе кипятят при перемешивании в течение 4 часов 5,6 г (0,03 моля) азлактона а-ацетоаминоко- ричной кислоты в 100 мл 2 N раствора серной кислоты (соотношение азлактон:Н2504 1:3). По окончании фильтруют в горячем виде выделяющиеся капельки желтоватого масла. После охлаждения до температуры 10-15°С из фильтрата выпадают белые кристаллы фенилпировиноградной кислоты, которые фильтруют, промывают небольшим количеством ледяной воды.

Получают 3.87 г (78,6% от теоретического) фенилпировиноградной кислоты, с температурой плавления 152-154°С.

Найдено, %: С 65,68; Н 4,72. СдНаОз.

Вычислено, %: С 65,85; Н 4,91.

Пример 2. Процесс и обработку ведут аналогично примеру 1, однако берут 100 мл 1 N раствора серной кислоты (соотношение 1:1.6).

Получают 2,6 г (53,0%) фенилпировиноградной кислоты, т.пл. 151-154°С.

Найдено, %: С 65,59; Н 4,68; СдНвОз.

Пример 3. Процесс и обработку ведут аналогично примеру 1, однако, берут 100 мл 3 N раствора серной кислоты (соотношение азлактонжислота 1:5).

Получают 2,74 г (56%) фенилпировиноградной кислоты, т.пл. 152-154°С.

Найдено, %: С 65,94; Н 4,80.

Пример 4. Процесс и обработку ведут аналогично примеру 1, однако, кипятят в течение 6 часов. Получают2,4 г(49%) фенилпировиноградной кислоты, т.пл. 150-154°С.

Найдено, %: С 65.58; Н 4.68.

Пример 5. Процесс и обработку ведут аналогично примеру 1, однако, гидролиз 0,03 моль азлактона сс-ацетоаминокоричной кислоты проводят 4-х часовым кипячением в 60 мл 2 N раствора серной кислоты (соотношение азлактонжислота 1:2). Получают 4,2 г (85,4%) фенилпировиноградной кислоты, т.пл. 152-153°С.

Найдено, %: С 66,05; Н 5,08.

П ри м е р 6. Процесс и обработку ведут

аналогично примеру 1, однако гидролиз 5,6 г (0,03 моль) азлактона проводят кипячением в 50 мл 2 N H2S04 - т.е. соотношение азлактонжислота 1:1,7. Выпадают кристаллы желтоватого цвета. Т.пл. 149-151°С. Выход 3,75 г (76%).

Найдено, %: С 65,28; Н 4,50. Пример 7. Процесс и обработку аналогично примеру 1, однако, берут 150 мл

2 N раствора серной кислоты (соотношение азлактонжислота 1:5). Получают 3,0 г (61%) фенилпировиноградной кислоты. Т.пл. 152- 153°С.

Найдено, %: С 65,97; Н 4,78.

П р и м е р 8. Процесс и обработку ведут

аналогично примеру 1, сохраняя соотношение реагентов, однако, кипячение ведут в течение 3,5 часов. Получают 3,85 г (78,3%) фенилпировиноградной кислоты, т.пл. 152154°С.

Найдено, %: С 65,60; Н 4.62. Пример 9. Гидролиз 9,35 г (0,05 моль) азлактона а-ацетоаминокоричной кислоты ведут кипячением в течение 3,5 часов в 100

мл 2 N раствора серной кислоты (соотношение азлактонжислота 1:2). После обработки аналогично примеру 1 получают 6,85 г (83,5%) фенилпировиноградной кислоты. Т.пл.153-154°С.

Пример 10. В трехгорлой круглодонной колбе кипятят при перемешивании в течение 4 часов 5,6 г (0,03 моль) азлактона оацетоаминокоричной кислоты в 100 мл 2 N раствора соляной кислоты. По окончании

фильтруют в горячем виде; после охлаждения из фильтрата выпадает желтоватый осадок. Получают 4.51 г (73,3%) а-ацетоами- нокоричной кислоты, с т.пл. 189-191°С. Найдено, %: С 64.09; Н 5,18; N 7,09

СпНпМОз.

Вычислено, %: С 64,38; Н 5,40; N 6,83. Пример 11. Процесс и обработку ведут аналогично примеру 10, однако, берут 100 мл 1 N раствора соляной кислоты. Получают 4,3 г (69,9%) а-ацетоаминокоричной кислоты с т.пл. 188-189°С.

Найдено, %: С 64,59; Н 5,68; N 6,74. Таким образом, предлагаемый способ позволяет значительно упростить процесс.

делает его более технологичным, безопасным за счет сокращения числа стадий и опе- раций, а также исключения легко воспламеняющихся органических растворителей.

Формула изобретения

Способ получения фенилпировиноград- ной кислоты гидролизом азлактона оацето- аминокоричной кислоты минеральной кислотой при кипячении реакционной массы, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве минеральной кислоты используют 1-2 N серную кислоту, при молярном соотношении азлактон:кислота 1:2-3 соответственно и процесс проводят в течение 3,5-4 ч.