1
Изобретение относится к способу получения новых замещенных гуанидина, обладающих биологической активностью.
Известен способ получения замещенных гуанидина взаимодействием аминов с S-алкиловыми эфнрами соответственно замещенной изотиомочевины.
Однако синтез новых соединений, которые обладали бы лучшими свойствами по сравнению с известными в настоящее время не теряет своей актуальности.
Согласно изобретению получают новые замещевные гуанндина общей формулы I
(Х)б/
- C-(CH),-NH-C(
miR
где А образует с атомами углерода и азота диазольное, ниразольное, тиазольное или 1,2,4-триазольное кольцо;
X -водород, низщий алкил, низший тноалкил, алтиноалкил; b - по меньщей мере 1;
п - от 2 до 5;
RI - водород, шгзщий алкил, арнл, аралкил;
R2 - водород, метнл, аралкил, аминогруппа; Ri и R2 могут вместе с нримыкающими атомами азота и углерода образовать пятичленное
кольцо, причем, когда А образует с атомами углерода и азота имндазольное кольцо, то Ri н RO не являются водородами, которые обладают лучщнми свойствами по С1 авнен по с нззестными.
Согласно нзобпетенню соединения общей формулы I получают взанмодействнем аминог: общей формулы II
С-(СН2),
где А. X, Ь н п имеют указанные значе ия, с З-метнловымн эфирамн изотиомочевины общей формулы III
NR,
CHj-S-C
NHK2
где Ri и Ro имеют указанные значения, и выделяют целевые продукты известными приемами. Взаимодействие сое.д,нненнй общих формул II и III oжeт быть осуществлено без растворителя нлп в растворителях, таких как вода или спирт.
Изобретение иллюстрируется, но не ограничивается П1:имеэами. П р и м ер 1. Получение (5) -нмидазо ЛИл -пропклгуалидина сульфата. 16,5 г чистого 4(5)-(3-аминопропил)-имидазола добавля-юг к раствору 11,8 г З-метнлтиоуромия сульфата в 125 f,iA воды. Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 4 час, охлаждают и затем подкнсляют минимальным количеством серной кислоты. После кондентрироВания до небольшого объема добавляют этанол. Это приводит к выделению твердого бесцветного вещества. Его отф 5льтровь за от -п лвйжды перекрИсталлизовывают из водного раствора метанола, получают 16,0 S чистого (5)-имидазолил пропилгуанидина сульфата с т. нл. 288- 290° С. Найдеио, %: С 32,0; И 5,7; N 26,4; 5 12.1. C7l-ll3N5-H2S04. Н 5,7; N 26,4; Вычислено, %: С 31,7; S 12,1. (5)-имидазоП р и м ер 2. Получение лил -этилгуаниди1 а сульфата. Раствоо 35,5 г гистамииа и 70,0 г S-метилтиоурония сульфата в 300 .ил воды кипятят с обратным холодильником в течение 6 час. Сырой продукт, выделенный способом, описанным в примере 1, перекрпсталлкзэвывают из минимального объема воды, получают /0,7 г чистого (5)-имидазолил -этилгуанидииа сульфата с т.пл. 278-279° С. Найдено, %: С 28,5; Н 5,1; N 27,8; S 12,5. CGHnNo-H2S04. Вычнслспо, %: С 28,7; Н 5,2; N 27,9; S 12.S. Пример 3. Получение (5}-им дазолил -бутилгуанидина сульфата. Раст-вор 1,6 г 4(5)-(4-амИ11обут л)-имидазола И 1.61 г метилтиоуроння сульфата в 20 ял ВОДЬ килятят с оГпат1;ьп: холодильником в течение 3 час. Продукт, виделе1 Ный способом, онисяыным в примере 1, перекристаллизовьшают из водного раствора этанола и получают 2,7 г (5)-имидазолил -бутилгуанидина суль рата с т. пл. 311-313° С (г атложение), Найдено, %: С 34,7; Н 6,3; N 24,8; S 11,2. (- тл v. i-T . Вь1Ч1Слено;,Гс 34,4; Н 6,1; N 25,1; S 11,5. Пример 4. Получение Ы,К-диметил-л -3 4(5)-имидазолил -пропилгуанидина дигидрохлорида. А. Раствор 2,5 г 4(5)-(3-аминопропил)-имидазола и 4,84 г N,NS-тpимeтилизoтиoмoчeвины гидройодида в 30 тл воды кипятят с обратным холодильником в течение 48 час. Путем упаривания и перекристаллизации из смеси изопропилового спирта к гексана получают 1,52 г гидройодида с т. пл. 163-170° С. Продукт растворяют в воде, обрабатывают раствором иикоиновой кислоты в этаноле и получают 1,05 г дипикрата с т. пл. 176- 179° С. Найдено, %: С 38,5; Н 3,7; N 23,4. С9Н17М..2СоНзЫз07. Вычислено, %: С 38,6; Н 3,6; N 23,6. Б. Раствор 3,25 Ы,5-диметил-Ы- 3/4(5)имидазолкл (-пропил -изоткомочезины дигидрог:од: да (пример 4,А) и 6 .«л 25%-ного водиого раствора метиламина нагревают в автоклаве при температуре 100° С в течение 17 час. После упаривания досуха осадок переводят в основание с помош.ью водного раствора карбоната калия и снова упаривают досуха. Сухой остаток экстрагируют изопроппловым спиртом, а остаток, полученный из этих экстрактов, превраниют в пикрат. Путем последующей перекристаллизании из этанола ,8 г пикрата с т. пл. 174-176° С превраитают в 0,5 г гидрохлорида с помощьго соляной кислоты. Перекристаллизация из этанола объединенных образцов из обоих синтезов дает 0,67 г чистой М.М-диметил-Х -34 (5)имидазолнл1-пропилг аниднка д и гид р ох лор пда с т. пл. 230-231° С. Найдено, %: С 40,1; Н 7.0; N 25.9; С1 26,5. CoH,7N,-2HCi. Вычислеио, %: С 40,3; Н 7,1 ;N 26,1;С1 26.4. Пример 5. Получение 1 -метил-К-:3/4(5)1;.;идазолил/-пропил1-гуанидина гидройодида. Раствор 2,5 г 4(5)-(3-аминопропил)-имидазола и 4,64 г К,5-диметилизотиомочезины гидройодида в 50 /4Л этанола кипятят с обратным холодильником в течение 18 час. После упаривания и перекристаллизации из смеси изопропилового спирта и эфира пол .чают 2,0 г N-мeтил- ;- 3-/4(5)-имидaзoлил/-пpoпил -гуанидина гидройодида с т. пл. 169- Найтено. %: С 31,3: Н 5.4: N 22.4: .J 41.1. ,N5-HJ. Вычислено, %: С 31,1; Н 5,2; N 22,7; J 1М. При м ер 6. Получеине Х-беп; /4(5) -им1;дазолил/-пропил -гуанидина рохлорида. PcCTSOii 2,0 г 4(5) (3-ами:1опрол:1л)-имидазолс и 4,9 г М-бензил-5-метилизотиомочев ны гидройод;--да в 60 нл воды кипятят с обратным холодильником в течение 17 час. После упаривания и последующего добавления пикрниозой кислоты получают 6.4 г гупииднна дипикрата с т. пл. 167-169° С из смеси этанола, воды и диметилформам: да. Найдено, %: С 43,9; Н 3.5; К 21,2. Ci4HisN5-2CsH3N.,0-. Вычислено, %: С 43,6; Н 3,5; N 21,5. Обработка соляной кислотой с последуюей перекристаллизацией из смеси этанола и фиоа дает Н-бензил-Н- 3-/4 (5) -имидалолил/ропил1-гуанидип дигидрохлорид с т. гл. QJ 5203° С Найдено, %: С 51,1; Н 6,5; N 21,5; С1 21,6. Cj.iHi9N52HC. Вычислено, %: С 50,9; Н 6,4; N 21,2; С1 21.5. Пример 7. Получение N-j2/4 (5) ил/-этил -К - 3-/4(5)- пмндазолил/-пропил уанидина трималеата. 0,97 г безводного кароната калия постепенно добавляют в 5.5 г зболтанного водного раствора S-метил-К-/4 (5) -имндазолил/-этил -изотиомочевины диидройодида и 1,53 г 4(5)-(3-аминопропил) лпгдазола. Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 5 час, добавляют 1,5 г карбоната калия и раствор упаривают при пониженном давлении. Сухой остаток экстрагируют изопропиловым спиртом, а концентрат экстратов обрабатывают 4,36 г малеиновой кислоты в изопропиловом спирте. Перекристаллизацией из этанола получают 1,75 г (5)-имидазолил/-этил N- 3-/4(5)-имидaзoлил/-пpoпил -гyaнидин трималеат с т. пл. 136-138° С. Найдено, %: С 47,0; Н 5,1; N 16,2.
Ci2H2oN7-3C4H4O4.
Вычислено, %: С 47,3; Н 5,1; N 16,1.
Пример 8. Получение 1М-амино-Ы- 3/4(5) -имидазолил/-пропил -гуанидина гидройодида.
Раствор 2,13 г 4(5)-(3-аминопропил)-имидазола и 3,97 г S-метилизориосемикарбазида гидройодида в 20 мл воды кипятят с обратным холодильником в течение 17 час. После упаривания с последующей перекристаллизацией из абсолютного спирта получают 0,73 г М-аминю-Ы - 3-/4(5)-имидазолил/ - пропил гуанидина гидройодида с т. пл. 184-187° С. Дополнительное количество продукта (0,31 г) с т. пл. 182-185° С извлекают из фильтрата.
Найдено, %: С 27,3; Н 5,0; N 26,1.
CrHnNe-HJ.
Вычислено, %: С 27,1; Н 4,9; N 27,1.
Пример 9. -Получение 3-(2-имидазолил)пропилгуанидина сульфата.
А. Смесь 10,32 г 1-бензил-2-(2-карбэтоксиэтил)-имидазопа, 15 мл метанола и 15 мл жидкого аммиака нагревают в автоклаве при температуре 120° С в течение 24 час. При упаривании получают 9,35 г зеленого твердого вещества, которое растворяют в этаноле и хроматографируют на колонке с окисью алюминия (рН 9, активность 1 по шкале Брокман а). Путем элюирования с последующим концентрированием и перекристаллизацией из смеси этилацетата и эфира (60-80°) получают 7,4 г 1-бензил-2-(2-карбоксамидоэтил)имидазола с т. пл. 135-136° С.
Найдено, %: С 68,1; Н 6,7; N 18,4.
CjsHisNsO.
Вычислено, %: С 68,1; Н 6,6; N 18,3.
Б. 5,9 г амида, растворенного в тетрагидрофуране, восстанавливают дибораном, полученным из 1 моль борогидрида натрия в 300 мл (0,3 моль) диглима и 65 г (0,46 моль эфирата трехфтористого бора. Полученный чистый раствор кипятя.т с обратным холодильником в течение 17 час, добавляют избыток концентрированной соляной кислоты и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 час. После упаривания добавляют избыток 10 н. раствора гидроокиси натрия и экстрагируют хлороформом, шесть раз по 50 мл. Соединенные органические экстракты сушат н.ад сульфатом натрия, упаривают и остаток обрабатывают 12,4 г пикриновой кислоты в нитрометане с последующей перекристаллизацией из водного раствора этанола. Получают 11,6 г 1-бензил-2-(3аминопропил)-имидазола дипикрата с т. пл. 165-167° С.
Найдено, %: С 45,0; Н 3,4; N 18,5. С1зН17Мз-2СбНзМз07. Вычислено, %: С 44,6; Н 3,4; N 18,7.
В. Пикрат превращают в 2,85 г гидрохлорида с помощью соляной кЕслоты. Затем растворяют в жидком аммиаке и обрабатывают небольшими порциями натрия (общее количество 1 г) до образования ровного голубого цвета. Далее добавляют 1,65 г хлорида аммония и избыток аммиака удаляют выпариванием, обрабатывают раствор 1,0 г карбоната натрия в 12 мл воды и раствор снова упаривают при пониженном давлении. Остаток экстрагируют горячим этанолом и концентрируют.
Упаренные экстракты обрабатывают водным раствором 4,6 г пикриновой кислоты и при охлаждении получают 4,5 г 2-(3-амин.опропил)-имидазола дипикрата с т. пл. 207- 209° С.
Найдено, %: С 37,4; Н 2,6; N 21,8. СбН11Ыз-2СбНзЫзО7. Вычислено, %: С 37,1; Н 2,9; N 21,6.
После обработки пикрата соляной кислотой и последующей перекристаллизации продукта из смеси изопропилового спирта, этанола и эфира получают 1,6 г 2-(3-аминопропил)-имидазола дигидрохлорида в виде гигроскопичного твердого вещества с т. пл. 148-150° С. Найдено, %: С 36,4; Н 6,6; N 21,2; С1 35,8. СбН1,Мз-2НС1.
Вычислено, %: С 36,6; Н 6,6; N 20,9; С1 35,6.
Г. Раствор 2-(3-аминопропил)-имидазола, полученный из 0,9 г его дигидрохлорида с помощью ионообменной смолы Амберлит IRA-401 (ОН) и 1,26 г S-метилтиурония сульфата в 20 мл воды кипятят с обратным холодильником в течение 18 час. Продукт, выделенный способом, описанным в примере 1, перекристаллизовывают из водного раствора этанола и получают 0,74 г 3-(2-имидазолил)-пропилгуанидина сульфата моногидрата с т. пл. 260-262° С. Найдено, %: С 29,7; Н 6,24; N 24,6; S 11,2.
C7H,8N5-H2S04-H20.
Вычислено, %: С 29,7; Н 6,05; N 24,7;
S 11,3.
Пример 10. Получение 4-(2-имидазолил)бутилгуанидина дигидрохлорида.
А. Раствор 5,2 г 1-бензил-2-(2-карбэтоксиэтил)-имидазола в 150 мл сухого эфира по
каплям добавляют во взболтанную суспензию 1,0 г литийалюминийгидрида в 150 мл сухого эфира так, чтобы эфир кипел. Суспензию кипятят с обратным холодильником в течение 2 час. после чего охлаждают, добавляя последовательно 1 мл воды, 1 мл 15%-ной гидроокиси натрия и 3 мл воды. После кипячения с обратным холодильником в течение 0,5 час и отфильтровывания нерастворимого твердого остатка экстрагируют горячим метанолом три
раза по 100 мл. Соединенные органические
экстрактЕз упаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в 2 и. соляной кислоте. После экстрагирования хлороформом раствор превращают в оонование с помощью твердого карбоната калия. Хлороформенные экстракты из основного ра.створа высущивают над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давления. Получают 4,6 г 1-бензил-2(З-оксипропил)-имндазола в виде бесцветной вязкой лшдкости. Раствор 4,4 г карбинола в 40 мл бензина добавляют в 20 мл тионилхлорида при кипелИи реакционной смеси. После окончания добавляют 4 капли воды и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 0,5 час. После упаривания и последующего добавления циклогек.сана получают твердое вещество желтого цвета. Перекристаллизация из смеси этанола и эфира дает 4,1 г 1-бензил2-(3-хлорпропил)-имидазола гидрохлорида с т. пл. 162-164° С.
Найдено, %; С 57,9; Н 6,2; N 10,3; С1 26,2.
CiaHisClNs-HCl.
Вычислено, %: С 57,6; Н 6,0; N 10,3; С1 26,2.
Б. 2,7 г 1-бензил-2-(3-хлорцропил)-имидазола гидрохлорида добавляют во взболтанную суспензию 2,43 г безводного цианида натрия в сухом диметилсульфоксиде при температуре 30-45° С. Спустя 3 час смесь разбавляют 75 мл дихлорметана и затем промывают водой, четыре по 50 мл. Органические экстракты сушат Н1ад сульфатом магния, упаривают, остаток растворяют в этаноле и обрабатывают водным раствором пикриновой кислоты. Полученный пикрат перекристаллизовывают из воды .и получают 2,64 г 1-бензил-2-(3цианопропил)-имидазола пикрата с т. пл. 100-102° С.
Найдено, %: С 53,0; Н 4,2; N 18,5.
С14Н1зМз.2Сг,НзЫз07.
Вычислено, %: С 52,9; Н 4,0; N 18,5.
После обработки 1,14 г пикрата соляной кнслютой и последующей перекристаллизации из смеси этанола и эфяра получают 0,45 г 1бензил-2- (3-цианопропил) -имидазола гидрохлоряда с т. пл. 159-161° С.
Найдено, %: С 64,4; Н 6,2; N 16,1; С1 13,8.
CnHisNa-HCl.
Вычислено, %: С 64,2; Н 6,2; N 16,1; С1 13,6.
В. 1-Бенвил-2-(3-цианопропил)- имидазол, полученный из 2,6 г гидрохлорида с помощью ионообменной смолы Амберлит IRA-401 (ОН-), растворяют в метаноле, насыщенном 65 мл аммиака.
Далее ведут гидрирование при температуре 180° С и давлении 140 атм водорода в течение 4 час в присутствии 1 г никеля.
После фильтрирования и упаривания продукт превращают в пикрат. Прекристаллизацией из смеси изопропанола и воды получают 2,9 г 1-бензил-2-(4-аминобутил)-имидазола дипикрата с т. пл. 167-169° С.
Нар1депо, %: С 45,7; Н 3,8; N 18,3.
С14Н19Ыз.2СбНзМз07.
Вычислено, %: С 45,4; Н 3,7; N 18,3.
Г. 15,0 г 1-бензил-2-(4-аминобутил)-имидазола дипикрата превращают в его дигидрохлорид. Затем вводят в реакцию натрий с жидким аммиаком согласно способу, описанному .в примере 9. Продукт выделяют в виде пикрата. Перекристаллизацией из водного раствора этанола получают 8,3 г 2-(4аминобутил)-имидазола дипикрата с т. пл. 194-195° С. Найдено %: С 38,5; Н 3,3; N 20,8.
C7Hi3N3-2C6H3N307.
Вычислено, %: С 38,2; Н 3,2; N 2J,1.
Обработав 8,7 г пикрата соляной кислотой после перекристаллизации из смеси изопроцаноля, этанола н эфира получают 2,24 г 2-(4аминобутил)-и.мидазола дигидрохлорида в виде гигроскопичного твердого вещества с т. пл. 229-231° С.
Найдено, %: С 39,9; Н 7,3; N 19,5; С1 33,1. C7Hi3N3-2HCl.
Вычислено, %: С 39,6; Н 7,1; N 19,7; С1 33,4.
Д. Раствор 1,12 г 2-(4-аминобутил)-имидазола, полученный из его дигидрохлорида с помощью ионообменной смолы Амберлит IRA-401 (ОН-) и 0,78 г S-метилтиоурония сульфата в воде кипятят с обратным холодильником в течение 60 час. Продукт реакции получают в виде 1,31 г дипикрата с т. пл. 227-228° С (из водного раствора нитрометана).
Найдено, %: С 37,6; Н 3,2; N 23,9.
С8Н15М5-2СбНзЫз07.
Вычислено, %: С 37,6; Н 3,3; N 24,1. Обработав пикрат соляной кислотой и перекристаллизовав его из смеси изопропанола и эфира, получают 0,87 г 4-(2-имидазолил)бутилгуанидина дигидрохлорида с т. пл. 189- 191°С. Найдено, %: С 38,1; Н 6,7; N 27,3; С1 28,1.
CsHi5N5-2HCl.
Вычислено, %: С 37,8; Н 6,7; N 27,6; С1 27,9.
Пример И. Получение 3-(1-метил-4-имидазолил)-пропилгуанидина дималеата. А. Смесь 16 г 4 (5)-(3-аминопропил)-имидазола и 30 мл уксусного ангидрида нагревают с обратным холодильником -в течение 1 час. После охлаждения добавляют 60 мл воды и раствор упаривают досуха при понил енном давлении. Затем в оставщееся масло добавляют еще 60 мл воды и смесь выпаривают досуха.
Получают N-ацетильное производное в виде масла, которое не подвергают дополнительной очистке. Затем во взболтанный раствор полученного сырого масла в 10%-ном водном растворе 100 мл гидроокиси натрия по каплям добавляют 7,6 мл диметилсульфата при температуре 20-30° С. После этого добавляют дополнительные количества гидроокиси .натрия (100 мл} и диметилсульфата (7,6 .чл и нагревают раствор в течение 45 мин на паровой ванне. После охлаждения раствор сущат над сульфатом натрия, экстрагируют хлороформом (9X100 мл) и хлороформен-пые экстракты упаривают досуха. Остаток растворяют л 30 мл 6 н. соляной кислоты и раствор кипятят с обратным холодильником в течение ночи.
После упаривания досуха получают маслообразный гидрохлорид, который растворяют в воде, и добавлением, этанольного раствора пикриновой кислоты превращают в пикрат. 33,3 г полученного сырого пикрата трижды перекристаллизовывают из смеси этанола с водой и получают 16,4 г чистого дилнкрата с т. пл. 190-192 С. Аналитический чистый образец имеет т. пл. 194-196°.
Найдено, %: С 38,4; Н 3,2; N 21,2.
С7Н1зЫз-2СбНз.з07.
Вычислено, %: С 38,2; Н 3,2; N 21,1.
Из дипикрага действием соляной кислоты получают 4,8 г 1-метил-4-(3-амннонропил)имидазола дигидрохлорида с т. пл. 254- 256°С. Перекристаллизацией дигидрохлорида из смеси метанола и эфира получают чистый образец с т. пл. 258-259° С.
Найдено, %; С 39,9; Н 7,4; N 20,1; С1 33,6.
C7N 3N3-2HCi.
Вычислено, %: С 39,6; Н 7,1; N 19,8; CI 33,4.
Б. Водный раствор 2,43 г S-метилтиоурония сз-льфата добавляют в раствор, полученный из 3,7 г амина дигидрохлорида и 1,4 г гидроксида натрия в воде. Полученный ра.створ кипятят с обратным холодильником в течение 17 час. После упаривания, подкисления разбавленной серной кислотой получают сырой гуанидин сульфат, который обрабатывают этанольным раствором пикриновой кислотой. Полученный никрат перекристаллизовывают из смеси метанола, диметилформам«да и воды и получают 6,1 г чистого дипикрата с т. пл. 206-208° С.
Найдено, %: С 37,8; Н 3,1; N 24,0.
С8Н15М5-2СбНзМзОг.
Вычислено, %: С 37,6; Н 3,3; N 24,1.
Обработав продукт соляной кислотой, получают гидрохлорид, который превращают в свободное основание с помощью водного раствора карбоната калия и последующего упаривания досуха.
Этанольные экстракты основания обрабатывают малеиновой кислотой в этаноле и эфиром. Получают соответствующий малеат. Последующая перекристаллизация из смеси этанола и эфира дает 1,7 г 3-(1-метил-4-имидазолил)-пропилгуанидина дималеата с т. пл. 146-147° С.Найдено, %: С 45,9; Н 5,6; N 5,4.
C5H 5N52-40 40,.
Вычислено, %: С 46.0; Н 5,4; N 15,3.
Пример 12. Получение 2-(1-метил-4-имндазолил)-этилгуалидина сульфата.
Водный раствор 2,1 г S-метилтноурония сульфата добавляют к раствору, приготовленному из 3,0 г 1-метил-4-(2-аминоэтил)-имидазола дигидрохлорида и 1,21 г гидроокиси натрия в воде.
10
Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 17 час. Продукт, выделенный описанным в примере 1 способов, перекристаллизовывают из водного этанола.
Получают 2.8 г чистого 2-(1-метил-4-ил идазолил)-эт11лгуанидина сульфата с т. пл. 280- 282° С.
Найдено,
С 31.8; П 5,8; N 26,2; S 11,9.
CrHiaNs-HsSOj.
Вычислено. % С 31,7; Н 5,7; N 26,4; S 12.1.
Примео 13. Получе 1ие 3- 2-метнл-4(5)имидазолил -пропнлгуанидина дигпдрохлорида.
А. Горячий раствор 31,0 г 1-бром-5-фталимидопентан-2-она в 500 мл сухого этанола и 100 мл диметилформамида добавляют в течение 3 час к раствору, приготовленному из 28,9 г ацетамида гидрохлорида и 6,9 г этилата натрия в 800 мл су.хого этанола. Смесь кнпятят с обратным холодильником в течение 2 час и затем о.хлаждают. После отфильтровывания и упаривания при пониженном давлении остаток растворяют в этаноле и подкисляют раствором соляной кислоты в этаноле.
Раствор отфильтровывают, упаривают и тщательно разбавляют этилацетатом. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этанола и этилацетата и получают 2-метил - 4-(5)-(3-фтaлимидoпpoпил)имидaзoл гидрохлорид с т. пл. 216-217° С. Аналитически чистый образец с т. пл. 234- 236° С получают дальнейшей перекристаллизацией.
Найдено. %: С 59,2; Н 5,5; N 14,0; С1 11.5.
CisHisMsOs-HCl.
Вычислено, %: С 58,9; Н 5,3; N 13,7; С1 11,6.
При добавлении водного раствора карбоната калия получают основание с т. пл. 157- 159°.
Найдено. %: С 66,7; Н 5.8; N 15,8.
C.sHisNaOx.
Вычислено. %: С 66,9; Н 5,6; N 15.6.
Гидролизом 4,95 г 2-метил-4(5)-(3-фталимидопропил)-имидаз.ола 5 н. соляной кислотой получают 2.96 г 2-метил-4(5)-(3-аминопропил)-имидазола дигидрохлорида с т. пл. 188-192° С. Аналитически чистый образец, полученный путем перекристаллизации из смеси этанола и эфира, имеет т. пл. 193- 195° С
Найдено, С 39,8; Н 7.2; N 19,6; С1 33.8.
CnH,3N3-2HCl.
Вычислено, %: С 39,6; Н 7,1; N 19,8; С1 33,6.
Б. Водный раствор 1,18 г S-метилтиоурония сульфата добавляют к раствору, приготовленному из амина дигидрохлорида и 0,68 г гидроокиси натрия в воде.
Полученный раствор кипятят с обратным холодтльником в течение 17 час. упаривают и остаток обрабатывают избытком пикриновой кислогы в этаноле. Полученный пнкрат перекристаллизовывают из смеси этанола, воды и диметилфор.мамида и получают 4 г чистого
3- 2-метил-4(5)-имидазолил - пропилгуаниди а дипикрата с т. пл. 213-216° С. Найдено, %: С 37,7; Н 3,2; N 23,8.
С8Н15Н5-2СбНзЫз07.
Вычислено, %: С 37,6; Н 3,3; N 24,1.
Обработав пикрат соляной кислотой обычвым путем, получают 3- 2-метил-4(5)-имидазолил -пропилгуанидин дигидрохлорид с т. пл. 190192° С.
Найдено,%: С 37,9; Н 6,9; N 27,8; С1 28,2.
C8Hi5N5-2HCl.
Вычислено, %; С 37,8; Н 6,7; N 27,6; С1 27,9.
Нример 14. Нолучение (1,2,4-триазолил)-этилгуанидина сульфата.
Раствор 3- 2-аминоэтил -1,2,4-триазола, полученного из 2,0 г 3-(2-аминоэтил)-1,2,4-триазола дигидрохлорида и 0,51 г натрия в этаноле, и 1,6 г S-метилтиоурония сульфата в 50 мл воды кипятят с обратным хЪлодильником в течение 2,5 час. Сырой продукт перекристаллизовывают из водного раствора изопропанола, получают 0,94 г (1,2,4-триазолил)-этилгуанидина сульфата моногидрата с т. пл. 125-127° С.
Найдено, %: С 22,8; Н 5,1; N 31,1; S 12,1.
C5HioN6-H2S04-H2O.
Вычислено, %: С 22,2; Н 5,2; N 31,1; S 11,9.
Пример 15. Получение 3-(2-п-иридил)пропилгуанидина сульфата.
А. 2-(2-Цианоэтил)-пиридин восстанавливают литийалюминййгидридом в эфире обычным путем и получают 2-(3-аминопропил)-пиридин дигидрохлорид с т. пл. 175-177° С.
Найденю, %: С 46,2; Н 6,9; N 13,4; С1 34,1.
C8Hi4N2-2HCl.
Вычислено, %: С 45,9; Н 6,8; N 13,4; С1 33,9.
Б. Раствор 2,72 г 2-(3-аминопропил)-пиридива 2,78 г S-метилтиуронийсульфата в 40 }л,л воды кипятят с обратным холодильником в течение 28 час. Продукт, отделенный способом, описанным в примере 1, перекристаллизовывают из метанола и получают 2,1 г 3-(2пиридил)-пропилгуанидина сульфата с т. пл. 185-187° С.
Найдено, %: С 39,0; Н 5,8; N 20,4; S 11,7.
C9Hi4N4-H2SO4.
Вычислено, %: С 39,1; Н 5,8; N 20,8; S 11,6.
Пример 16. Получение 2-(2-пиридил)зтилгуанидин;а сульфата.
Раствор 10,0 г 2(2-ами.ноэтил)-пиридина и 11,39 S-метилтиоуронийсульфата в 30 мл воды кипятят с обратным холодильником в течение 2 час. Сырой продукт, выделенный способом, описанным в примере 1, перекристаллизовывают из воды и получают 10,63 г 2-(2пиридил)этилгуанидина сульфата с т. пл. 264,5-266° С.
Найдено, %: С 36,4; Н 5,5; N 21,4; S 12,3.
C8Hi2N4-H2SO4.
Вычислено, %: С 36,6; Н 5,4; N 21,8; S 12,2.
Пример 17. Получение З-(З-пиразолил)пропилгуанидина полусульфата.
А. 43 г хлорида алюминия добавляют во взболтанный раствор 36,2 г 4-фталимидобутирнла хлорида з 400 мл 1,1,2,2-тетрахлорэтана,
предварительно насыщенный ацетиленом. Ацетилен барботируют через раствор в течение ночи при взбалтывании. Затем реакционную смесь разлагают 300 г льда.
Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют 1,1,2,2-тетрахлорэтаном, три раза по 100 мл. Объединенный органический экстракт высушивают над сульфатом натрия и упаривают. Оставшееся твердое вещество
перекристаллизовывают из гексана и получают 10,5 г 1-хлор-6-фталимидогекс-1-ен.-3-она с т. пл. 92° С.
Это соединение немедленно вводят в реакцию с 19,2 г гидразинтидрата нри температуре 95° С в течение 10 жмн. После упаривания остаток экстрагируют эфиром в аппарате Сокслета в течение 3 дней. В результате упаривания эфирного экстракта получают 4,84 г 3-(3-амИнопропил)-пиразола.
Дипикрат имеет т. нл. 194° (из нитрометана).
Найдено, %: С 37,3; Н 2,9; N 21,6.
СбН,1Ыз-2СбНзНз07.
Вычислено, %: С 37,1; Н 2,9; N 21,6.
Б. Хорошо перемещанную смесь 4,7 г 3(3аминопропил)-пиразола и 4,9 г S-метилтиоуронийсульфата сплавляют при температуре 140° С в течение 1 час. После охлажден-ия добавляют метанол и профильтрованный метанольный раствор разбавляют этанолом.
Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси метанола и этанола. Получают 1,68 г 3-(3-пиразолил)-пронилгуанидина полусульфата с т. пл. 210° С.
Найдено,%; С 38,6; Н 6,7; N 32,1; S 7,5. C7Hi3N5-0,5H2SO4.
Вычислено, %: С 38,9; Н 6,5; N 32,4; S 7,1. Пример 18. Получение 3-(2-тиазолил)пропилгуанидива полусульфата.
А. Смесь 15,0 г 3-фталимидоэтилбутирамида и 19,7 г бромацетальдегида диэтилацеталя нагревают до 100° С при перемешивании в течение 2 час. Твердую массу экстрагируют горячим этанолом, экстракты обрабатывают
древесным углем и отфильтровывают. При охлаждении выпадают кристаллы соли. Их растворяют в 50 мл воды, раствор промывают 25 М.Л эфира и разбавляют водным раствором ацетата натрия до рН 6. Желтовато-коричневое твердое вещество, выделяющееся при этом, собирают, промывают водой и получают 5,2 г 3-(2-тиазолнл)-пропиофталимида гидробромида с т. пл. 67-70° С.
Найдено, %: С 47,7; Н 3,6; N 7,9; S 9,0.
Ci4Hi2,N2O2S-HBr.
Вычислено, %: С 47,6; Н 3,7; N 7,9; S 9,1.
5,0 г фталимидопроизводного растворяют в
50 мл этанола, добавляют 2 мл гидразннгидрата и раствор кипятят с обратным холодильн иком в течение 2 час. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток растворяют в 30 мл концентрированной соляной кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 1 час. После охлаждения фталгидразид удаляют фильтрованием и фильтрат
13
упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из смеси метанола и эфира. Получают 2,3 г 3-(2-тиазолил)-лропилами11а дигидрохлорида с т. пл. 160-165° С.
Найден.0, %: С 33,7; Н 5,7; N 13,1; S 14,7; С1 32,9.
СбН1оН25-2НС1.
Вычислено, %: С 33,5; Н 5,6; N 13,0; S 14,9; С1 33,0.
Б. 2,7 г 3-(тназолил)-пропиламина, полученного из амина дигидрохлорида реакцией с водным раствором гидроокиси натрия и экстрагированием этилацетатом, тщательно смешивают с 5,3 г тонкорастертого S-метилтиоуровийсульфата и смесь нагревают при те.мпературе 140-150° С в течение 1 час. После охлаждения массу экстрагируют горячим этанолом в несколько приемов и объединенные экстракты разбавляют эфиром.
Выпавший бесцветный твердый осадок перекристаллизовывают из водного раствора этанола и получают 0,35 г 3-(2-тиазолил)пропилгуанидина нолусульфата с т. нл. 160- 163°С.
Найдено, %; С 35,8; Н 5,8; N 23,9; S 20,7.
C7Hj2N4-0,5H2SO4.
Вычислено, %: С 36,0; Н 5,6; N 24,0; S 20.6.
Пример 19. Получение 2-(3-тиазолил)этилгуанидина полусульфата.
Тш,ательно приготовленную смесь 4,5 г 2-(2аминоэтил)-тиазола и 9,8 г S-метилтиоуронийсульфата нагревают до 140-150° С в течение 1 час. Экстракцией этанолом и охлаждением получают 3,8 г сырого продукта с т. пл. 130-135° С. Путем перекристаллизации из этанола получают 2-(2-тиазолил)-этилгуанидин полусульфат с т. пл. 143-145° С.
Найдено, %: С 32,7; Н 5,0; N 25.5; S 21,8.
C6H,oN4-0,5N2S04.
Вычислено, %: С 32,9; Н 5,1; N 25,6; S 21,9.
Пример 20. Получение (5) -имидазолил -пентилгу анилин а сульфата.
А. Смесь 60,0 г 1-бром-7-флаимидогета}1-2она и 360 Л1л формамида нагревают до 180- 185° С в течение 2 час. Затем удаляют избыток формамида отгонкой при пониженном давлении, осадок подвергают гидролизу при кипячении с обратным холодильником с 1,8 л 5 Н. соляной кислотой в течение 18 час. После охлаждения до 0° С и отфильтровывания (для удаления фталевой кислоты) фильтрат упаривают при пониженном давлении и остаток экстрагируют горячИМ этанолом и снова упаривают. Оставшийся .гидрохлорид амина превращают в свободное основание пропусканием через амберлитовую ионообменную смолу ША-401 (ОН) и элюированием метанолом. Полученное основание превращают в пикрат действием 82 5 г пикриновой кислоты в воде. Пикрат подвергают неоднократной перекристаллизации из воды. Получают 55 г 4(5)-аминопентилимидазола дипикрата с т.пл. 209-211°С. Аналитический чистый образец имеет т. пл. 210-211° С (из нитрометана).
382280
14
Найдено. %; С 39,2; Н 3.3; N 20,3.
С8Н15Кз-2СбНзК..07.
Вычислено, %; С 39,3; Н 3,5; N 20,69,
Пикрат обрабатывают соляной кислотой и получают 24,6 г дигидрохлоридамина, который превращают в 15,3 г 4(5)-(5-амипопецтил)-имидазола с т, пл. 45-48° С пропускаиием через ионообменную смолу амберлит IRA-401 (ОН-),
Б. Раствор 1,53 г 4(5)-(5-аминопентил)имидазола и 1,39 г S-метилтиоуронийсульфата в 10 -И.г воды кипятят с обратным холодильником в течен е 3 час. Продукт, выделенный способом, описанным в примере 1, перекристаллизовывяют из водного этанола, получают 2,0 г (5)- мидазолил -пентилгуанидина сульфата с т. пл. 278-280° С.
Найдено. %: С 38,1; Н 7,0; N 22,3,
CoHivNs H.SOi 0,5С,Н5ОН.
Вычислено, %: С 38,0; Н 7,0; X 22,2,
Пример 21, Получение (5)-имидазолил/ -проп11ламинимидазолина дигидрохлорида.
Смесь 2.5 г 4 (5)-(3-аминопропил)-имидазола, 4,3 г 2-метилтиоим1 дазолина сульфата и 20 мл 1 Н, раствора гидроокиси натрия нагревают с обратным холодильником в течение 66 час. Продукт реакции превращают в 1,7 г пикрата, его т, пл, 246-250° С (из смеси этанола и днметнлформамида),
Найдено, %: С 39,0; Н 3,2; N 23.4,
С9Н15Хз-2СбНзК1з07,
Вычислено, %: С 38,7; Н 3,3; N 23,7,
При обработке 1,2 г пикрата соляной кислотой получают 0,53 г дихлоргидрата (5)- имидазолпл/-пропиламин - имидазолина с т. пл. 130-134° С.
Найдено, %: С 38,2; Н 6,6; N 24,4; С1 24,6.
C9Hi5N5-2HCl.
Вычислено, %: С 38,0; Н 6,7; N 24,6; С1 25,0,
Предмет изобретения
Способ получения замещенных гуапидина общей формулы
(Х)Г ,
А C-(C.H),-NK-C:
где А образхет вместе с атомами углерода и азота имидазольное, пиразольное, тиазольное или 1.2,4-тр1 азольное кольцо;
X - водород, низщпй алкил, низщий тиоалкил или аминоалкнл; b - целое число 1; п - целое число от 2 до 5;
RI - водород, иизщнй алкпл. арил, аралкил;
R2 - водород, метил, аралкил, ампюгруппа;
Ri и Кз могут вместе с примыкающими атомами азота и углерода образовать пятичленное кольцо, причем, когда А образует с атомами углерода и азота имидазольное кольцо, то RI и R2 не являются водородами, отличающийся тем, что амин общей формулы
(
(
где А, X, Ь и rt имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с S-метиловым эфиром изотиомочевины общей формулы
.KR
CHi-S-cf
NHRi
где Ri и R2 имеют указанные значения, и выделяют целевой продукт известными приемами.
