Способ получения производных гуанидина Советский патент 1977 года по МПК C07D403/12 C07D401/12 C07D417/12 C07D413/12 

3

При реакции соединения общей формулы III с эквивалентным количеством амина RiNHtj получают промежуточный продукт формулы, N-Y

RjHH-C 1

-Q

Реакцию проводят в этаноле при температуре 20-100°С.

При реакции этого промежуточного продукта с амином формулы RiNHj, проводимой в растворителе или без растворителя, получают соединение П

Соединение II, где RI и Rj - одинаковы, можно получить в одну стадию, используя 2 моль амина на 1 моль соединения III при нагревании до 80-120°С в отсутствие растворителя или кипячении в пир дине.

Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его.

Пример. N-циан - N ,N бис -|2(4-ме1ил -5- имидазолил) -метилтио -этил} -гуанидин.

А. Раствор Фметил -5- (2-аминоэтил) -тиометилимидазола (23,4 г) в этаноле медленно добавляют при перемешивании при комнатной температуре к раствору диметилциандитиоимидокарбоната (20,0 г) в этаноле. Смесь оставляют при комнатной температуре до следующегб дня. После фильтрования получают N-циан -Ы -12- (4-метил -5-имидазолил) -метилтио -этил -S- метилизотиомочевину (10,0г); т.пл. 148-150°С. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток растирают с холодной водой. Полученное твердое вещество отфильтровьшают и дважды перекристаллизовьюают из смеси изопропилового спирта и эфира. Получают дополнительно 27 г продукта; т.пл. 148-150°С. .

Найдено,%: С 44,4; Н 5,6; N 26,0; S 24,3. CioHi4NsS2.

Вьиислено,%: С 44,6;Н 5,6;N 26,0; S 23,8. Бо Раствор азотнокислого серебра (3,06 г) в даметилформамиде (20 мл) добавляют к раствору N-циано -N - 2- {(4-метал -5- имидазолил) -метилтио -этил}-8- метилизошомочевины (4,9 г) в диметилформамиде (30мл). Полученный раствор вьщерживают при комнатной температуре 1 час; охлаждают и фильтруют для удаления метилмеркадтида серебра, к фильтрату добавляют 4-метил -5- (2-а шноэтил) -тиометилимидазол (3,07 г) в диметилформамиде (10 мл) и полученшш раствор нагревают в течение ночи на водяной бане. После концентрирования и последуюи й хроматографической очистки продукта на колонке с силикагелем получают N-циан-N, N-бис-ip (4 - метшЕ- 5 - имидазолил) - метилтио -этш -гуанидин (1,2г); т.пл. 90-94°С, содержащий неболь. щое количество воды. П р и м е р 2.

А. Раствор нитрита натрия (2,38 г) в воде (10 мл) по каплям добавляют к перемешиваемой

571193

4 . ,

«леей 3-амино -2- оксиметшширидина (4,8 г), водной бромистоводородной кислоты (48%-ная, 10 мл) и воды (5 мл) при температуре 0-5° С, Полученный раствор соли диазония добавляют к горячему раствору бромистой мещ одновалентной (2,5г).в .бромистоводородной кислоте. После прекращения выделения азота смесь нагревают на водяной банг 0,5 ч, разбавляют ее водой и насьЕцают сероводородом. После фильтрования,

концентрирования фильтрата до небольшого

объема и экстракции хлороформом получают 3-бром -2- оксиметилпиридин (4,8 г). Этот продукт растворяют в водной бромистоводородной кислоте (48%-ная, 50 мл), к раствору добавляютгидрохлорид цистеамина (3,22 г) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 6 ъ После ковдент{ярования- и «ершсристаллизашш : из-водного этанола получают дигидробромид 2- (2-аминоэтал) -тиометил -3- бромпиридина (6,1 г); тлл.

252-254° С. ,

Найдено, %: С 23,7; Н 3,4; N 6,7; S 7,9.

CeHnBrNzS

Вычислено, %: С 23,5; Н 3,2; N 6,9; S 7,8. Б. При реакции диметилциандктиамидсасарбоната с 2- (2- аминозтил) -тиометил -3- ф омпиридином, проведенной аналогачно примеру 1 А, получают N-циан -( l2- (-бром -2- пиридил)--метилтио -этил J -S- метилизотиомочевину. Смесь этого соединения (1,4 г) и 3-бром -2- {(2 -аминоэтил) тиомешл -пиридина (2,0-г) .нагревают 6 ч при температуре 140° С. Полученный кристашшзуют из изопрсяилацетата и перекристаллизовьюают из водаюго изопропанола, получают целевое соединение (1,1 г) N,N - бис - f2-(3-бром- 2 - пиридилметилтио) - этил N -цианогуанидин; т.пл. 113-119°С.

Найдено, %: С 40,0; . Н 3,8; N15,9; Вг 29,5; 811,9.

CieHjoNeSrjSz

Вычислено, %: С 39,7; Н3,7; N 15,4; Вг 29,4;

511,8.

В. При обработке N,N -бис 2-(3-фом -2пиридиметилтио) -этил -N - циангуанидина разбавленной соляной кислотой при 100° С получают

N,N -бис- 12- (3-бром -2- пиридилметилтио)- -этил -гуанидан.

П р и м е р 3. N,N -бис - (2- (2-пиридилметил1ио) -этил -М - одангуанидин.

А. При реакции 2- (2-аминоэтил) -тиометил -пиридина с диметилциандитиоимидокарбонатом,

проводимой как описано в примере 1 А, пoJtyчaют

N-циан -N - 2- (2-пиридилметилтио) -этил -Sадетилизотиомочевину; т.пл. 85-88°С (из смеси

изопропилового спирта и эфира). .

Найдено, %: С 49,6; Н 5,4; N 21,0; S 24,0.

GI 1 HI 4 N4 82

Вычислено, %: С 49,6; Н 5,3; N 21,0; S 24,1. Б. При реакции N-циан-N 2- (2-1Шрид11лметилтио) -этил -8- метилизотиомочеииги, с 2метилизотиомочеииги, с

(2-аминоэтил) пиридином в усло.иях примера 2

получают N,N -бис 2- (2-пиридилметилтио) -этил -N - циангуанидин; тлл. 70-80 С, . Найдено,%: С 56,2; Н5,7; N21,9; S 16,5.

Ci8H22N6S2

9ьмислено,%: С 55,9; Н 5,7; N 21,7; S 16,6. В. При обработке N,N -бис- 2- (пиридалметилтио) -этил -N - циангуанидина разбавленной

соляной кислотой при 100°С получают N,N -бис- 2- (2-пиридилметилтио) -этил -гуанидин.

П р и м е р 4.

А. Раствор 2 - (2 - аминоэтил) - тиометил -тиазола (1,74 г) и метилииандитиоимидокарбоната (6,68 г) в пиридине (10мл) нагревают на водяной бане 6 ч, а затем кипятят с обратным холодильником 6ч. После добавления амина (0,3 г) нагревание с обратным холодильником продолжают еще в течение 6ч. После концентрирования и зфоматографической очистки на колонке с силикагелем получают целевое соединение (0,25 г); т.пл. .

Найдено,%: С 42,0; Н4,6; N21,0.

Ci4Hi

Вычиспено, %: С 42,2; Н 4,6; N 21,1.

Б. 1 обработке N,N -бис- 2- (2-тиазолилметилтио) -этил -N - циангуанидина разбавленнсш, соляной кислотой при 100° С получают N,N -бис- {2- (2-тиазолилметилтио) -этил -гуаниднн.

П р и м е р 5. N,N -бис- 2- ((4-метил -5-имидазолил) -метиптио -этил -гуанидин.

А. йствор N-|2- ((4-метил -5- имидазолил)-метйлтно -этил -тиомочевины (2,29 г) и йодистого мешла (1,56 г) в метаноле (5мл) вьщер)га1вают при комнатной температуре 18 ч и получают йоднд 8-метш1 -N- fc- ((4-метил -5- имидазолил) -металтио -этил/ -изотиоурония (2,3 г); т.пл. 128-131° С. Этот йодид переводят в соответствующий сульфат при обработке ионообменной смолой (IRA 10%) в форме сульфата.

Б. Еаствор сульфата изоти)фония (20,0 г) и 4-метш1 -5- 2- аминоэтил - (тиомегил) -имидазола (9,2 г) в воде кипятят с обратным холодильником 2 ч. После концентрирования и перекристаллизации из смеси этанола и. метанола получают целевре соединение (9,8 г); т.пл. 138-139° С. Найдено,%: С 42,8; Н 6,2; N 23,1; S 18,9. CisH2sN,S2,-l/2HjS04

Вычислено,%:С43,2; Н6,3; N23,5; S 19,2.

Во Раствор 4-метил -5- {(2-аминоэтил) -тиометил -имидазола (13,6 г) и Ы-бекюил -бис- диметилтиоимидокарбоната (10,00 г) в пиридине (40 мл) нагревают 5 ч при 100° С. После концентрирования в вакууме, упаривания с подои и этанолом и обработки остатка получают 15,2 г N-бегооил -N ,N -бис 2- (4-мегил -5- имидазолил) -метилтио -зтил| -1уанидин п; т.пл. 163-164°С.

Найдено,%: С 55,5; H6J; N 20,4: S 13,8. CjjHjxN.OSj

Вычислено, %; С 55,S; И 6,3: N20.7: S ,6.

Т, Бензоилгуанидин (4,3 г) гидролизуют соляной кислотой (25 мл) при кипячении с обратным холодильником в течение 6 ч. После разбавления водой, экстракции эфиром для удаления бензойной кислоты и последующего концентрирования получают N,N -бис- 2- (4- метил -5- имидазолил) -метилтио -этил -гуанидин в форме тригидрохлорида (3,5 г); тлл. 2Ю-212°С (из смеси метанола и изопропанола).

П р И М е р 6. Тригидрохлорид N- 2- (4-метил-5- имидазолил -метилтио -этил|.-М -4- (4-имидазолил)-бутилгуанидина.

Раствор 4-метил-5- (2-аминоэтил)-тиометил -имидазола (6,8 г) в этаноле медленно добавляют к

раствору N-бензоил -бис- диметилимидокарбоната (10,0 г) в этаноле при перемешивании и комнатной температуре. Смесь вьщерживают при комнатной температуре в течение ночи, фильтруют и получают N-бeнзoшI -N - 2- (4-метил -5- имидазолцл)-метилтио -этпл -S- метилизотиомочевину. Этот продукт смешивают с 4- (4-аминобутил) -имидазолом, и кипятят с обратным холодильником в пиридине в течение 7 ч, а затем упаривают растворитель. Остаток гидролизуют при кипячении разбавленной соляной кислотой 6 ч, раствор концентрируют, остаток кристаллизуют из смеси этанола и эфира и получают целевое соединение (1,9г); т.пл. 170-172°Со .

Найдено, %; S 23,8.

Ci5H25N7S.3HCI Вычислено, %: S 23,9.,

П р и .м е р 7. Тригидрохлорид N,N -бис 2-(2-тиазолилметилтио) -этил -гуанидина.

Раствор дигидробромида 2- 2- аминоэтил- (тиометилтиазола) (5,0 г) и N-бензоил -бис- диметилтиоимидокарбоната (1,7 г) в пиридине (10мл) нагревают 6ч при температуре 100°Со Остаток, полученный после концентрирования, экстрагируют эфиром и эфирный экстракт упаривают, полученное масло, хроматографируют на колонке с силикагелем. При элюировапин этилацетатом получают N-бензоил- N ,N -бис- -{2- (2тиазолил) -метилтио -этил} -гуанидин (1,8 г). Этот продукт гидролизуют соляной кислотой на

водяной бане в течение 10ч, а затем концентрируют. Получе1Шьш остаток экстра1ируют эфиром, перекристаллизовьшают из смеси метанола, этанола и эфира и получают целевое соединение в форме бесцветных игол (1,4 г); т.пл. 176- 178° С, ,

Найдено, %: С 32,1; Н 4,6; N 14,2; С1 21,8.

CiaM, 9N5S43HCI

Вычислено,: С 32,3; Н 4,6; N 14,5; С1 22,0. П р и м е р 8. (4-метил -5- имидазолил)-метилтио -этил -N (4-1гмидазолчл) -аропил -гуапидии.

N-бензоил -N - 2- (4-мешл -5- имидазолил)-метилтио -этил -S- мети.пизотномочеви1гу (i6paбатьюают 4- (З-амипсигрипил) -нмидазол(1.м как описано в примс 1е 6 и iitxiyMCHHi.u продукт ги/ipoлизуют Тлрл кипячении a): iniiii кис:ьпо| н icioiflic

6ч до получения целевого соединения, которое выделяют в виде трипикрата; тля. 183-185° С (из смеси ацетона и воды). .

Шйдено, %: С 37,8; Н 3,2; N 21,7. C,4Hj3N7S-3C6H3N30,-.

Вычислено, %: С 38,1 Н 3,2; N 22,2.

П р и м е р9. Г -бис |2- (4- бром -5«мидазолил) -метилтио -этил -гуанидин.

При реакции дагидробромида 4-бром -5{2-аминоэтил) -тиометил -имидазола (5,4 г) с N- - бензоил - бис - диметилтиоимидокарбонатом (1,54 г) в пиридине, проводимой, как (этисано в примере 5, получают N-бензоил -N jN -бис J2-(4-бром -5- имидазолил) -метилтио -этил -гуанидин в виде игл; т.пл. 105-110°С (из смеш этанола и зфира). При кислотном гидролизе получают целевое соединение в виде аморфного тригидрохлорида.

Найдено, %: S 10,2.

C,3Hi9N7Sj3HCI

Вьиислено, %: S 10,6.

Приме р10. N,N -бис 2- (3-фом -2 пиридил) -метилтио) -этил -гуанидин.

При реакции 3-бром -2- (2-аминоэтил) -тиометил - пиридина с N-беизоил-бис- диметилтиоимидокарбонатом в пиридине аналогично описанному в примере 7, получают М-бензоил -N ,N -бис- 2- (3-бром-2-пиридил) -метилтио -этил} -гуанидин, из которого при кислотном гидролизе получают целевое соединение в виде сульфата; Т.пл. 153-155° С. ,.

Найдено, %: С 35,7; Н 4,9; Вг 28,4; N12,2; .S 14,0.

C,7H2iBr2NsS2025n2S04

- Вьиислено, %: С 35,9; Н3,9; Вг28,1; N12,2; S 14,1.

Пример 1. N-циан -N - i2- (4-метил -5-имидазолил) -метшггио -этил М (2-тиазолилметилтио) -этил -гуанидин.

А. При реакции М-циан N - 2- (4-метил -5-имидазолил) -метилтио -этил j-5-метилизотиомо.чевины в условиях в прмиере 3 с 2- (2-аминоэтил)

-тиометил -тиазолом получают целевое соеди,неииб.

Б.При обработке этого цианогуанидина разбавленной соляной кислотой при 100°С получают )2-(4 - метил - 5-имидазолил) -метилтио -этил -N - 2- (2-тиазолилметилтио) -этил -гуанидин.

П р и м е . N- i2- (4-метил -5- имидазолил) - метил этил - N - 2 - (2 - тиазолилметилтио -этил -гуанидин.

N-бензоил -N - (4-метил -5- имидазолил- (метилтио) -этил -S- метилизомочевину с 2 С2-аминоэтш1) -тиометил -тиазолом обрабатывают как описано в примере 6 и полученный продукт гидролизуют при кипячении соляной кислотой в течение 6 ч. Получают целевое соеданение.

Пример 3. Из смеси 3- (2-аминоэтил)-тиометил -изотиазола и диметилциандитиомидокарбоната в условиях примера 1 получают N-цианt V N ,N -бис 2- (3-изотиазолилметилтио) -этил

-гуанидин.

При реакции следующих соединений: 3- (2-аминоэтил) -тиометил -изоксазола, 3 (2-}минсзэр1л) ;тиометил -1,2,4 -триазола, 2- (2-аминозтил) -тиометил -5- амии -Г;3,4иадиазолаи

2- (2-аминоэтил) -тиометил -3 оксипиридина,

с диметилциандитиоимидокарбонатом получают

соответственно следующие продукты: N-цианN,N - бис 2 - (-изокеазолилметилтио) - этил

-гуанидин, N-циан- N.N -бис 2- (5-амино-2 1,3,4 -тиадиазолил) -метилтио -этил -гуанидин и

N -циан- N .N -бис J2- (3-окси -2- пиридил)-зтилтио -этил}-гуанидин.

Эти циангуадади ны идролизу1ют разбавленной соляной кислотой при 100° С и получают N,N -бис-2- 3 - изокеазолилметилтио - этил - гуанидин,

N,N -бис- {2 - бис - 2 - 5 - амиио -2- (1,3,4- тиадиазолил) -метилтио -этил J-гуанидин и N,N -бис 2(3-окси -2- пиридил) -метялтио -этил J-гуани- дин.

При ме р 14.

А. При реакции 2- (3-аминопропил)-оксазолаи

диметилциандитиоимидокарбоната в условиях примера 1 получают N-циан- N ,N -бис- 3- (2-оксазолил) -тиопропил -гуанидин.

Б., Циангуанидин гидролизуют соляной кислотой - при 00° С « получают N,N -бис-..3- (2-окса30лил) -тиопропил -гуанидан.

Пример 5. А. При реакции 4- 2- (2-аминоэтил) - тиоэтил - имидазола и диметилциандитиоимидокарбоната в условиях примера получают N-циан-N,N г 2(4-имидазолил) - этил - тиоэтил -гуанидин.

Б, Пд1ангуанидин гидролизуют соляной кислотой при 100°С и получают N,N -бис |2- 2(4-имидазолил) -этил - тиоэтил j-гуанидин.

П р и м е р 16. При реакции N-бензоил -бисдиметилтиоимидокарбоната с 3- (2- аминоэтил)

-тиометил -изоксазолом или 2- (2-аминоэтил)

-тиометил -3- оксипиридином и при последующем

гидролизе в условиях примера 7 получают

N,N -бис- 2- (З-изоксазолилмегнлтио) -этил

-гуанидин и N,N -бис |2- (окси 2- пиридилметилтио ЭТИЛ}-гуанидин соответственно.

П р и м е р 17. N,N -бис |3- (4-метил -5нмидазолил) -метилтио -пропил -гуанидин.

При реакции дигидробромида 4-метил -5(3-аминопропил) -тиометил -имидазола (7,0г) с N - бензоил - бисдиметилтиоимидокарбонатом ( 2,25 г) в условиях примера 0 получают N-f5eH3oил -N ,N -бис- 2- (4-метил -5- имидазолил)-метилтио -пропил j-гуанидин (2,8 г) При гидрошзе его соляной кислотой получают целевое соединение, которое выделяют в виде соли пикриновой кислоты (2,3 г); т.пл. 230-235°С.

Пайдеш, %: С 47,3; П 4,4; N 22,4; S 5,3.

Cl7H2,N7S33C, о H8N4O5

Вычислено, %: С 47,5; Н4,5; N 22,4; S 5.4.

При обработке трипикрилоната в водном метаноле ионообменюй смолой IRA 400 (СГ) получают тригидрохлорид.

Найдено, %-.С1 21,0,

CnHisNTSj-SHCt

Вычислено, %: С1 21,1.

Формула изобретения

Способ получения производных гуанидина общей формулы--«

Ч

ism.

2

где RI и RI одашковые или разные и являются группой

Het-(CH2)mS(CHa)nгде Met - имидаэопил, пиридниил, тнаэотш, изотиазолил,оксазолил, изоксазолил, триазодшл или

тадиазолил, возможно замещенные алкилом Ci -С4, гидроксилом, галоидом или аминогруппой,

m - Оили 1,или 2,

п-2 иш 3, 1ФИ условии, что или 4, отличающийся тем, что соединение общей формулыvir--Y

RjUlf-C

HR

2

где RI и R, имеют указанные значения, а У-цианогруппа или бенэюил, подвергают кислотному гидролизу при температуре 20-140° С.

2.Способ по п. 1,отличающийся тем, что гадролиз проводят в присутствии хлористоводородной 1ШСЛОТЫ.

3.Способ по пп. 1н2,отлкчающийся тем, что гидролиз проводят при температуре iOO°C.

Источ1гаки информации, принятые во внимание при экспертизе:

I. Бюлер К, Пирсон Д, Органические синтезы

М Мир, 1973,4.1,с. 500.