Способ получения триазинонов Советский патент 1980 года по МПК C07D253/06 

1

Изобретение относится к способу получения новых триаэинонов общей формулы I

2

лы I , заключающемуся в триазинон общей формулы П

О

нА. (lft,Y

III

Дт.

Het - СНг- S - (Н7- (Hf-m- -y

I

н

где Hat - незамешейный или замещенный бромом или метилом 2- или -4-имидазолил или 2-тиазолил или 3-изотиазолил,У-пиридил или М-метоксифенил,

которые могут найти применение в медицине.

Известно, что взаимодействием S-алкил -изотиурониевых солей с аммиаком или аминами получить гуанидины 1.

Целью изобретения является получение новых триазинонов,обладающих улучшенными свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что по предложенному способу получения триазинонов общей формугде У имеет значения, указанные выше, подвергают взаимодействию с амином общей формулы Ш

IS

Het-CH,-.-CH2-CH2-NH,2.,

в которой Het - имеет вышеуказанные значения.

Пример 1. (5-метил4-имидазалилметилтио)-этиламино б-(3-метоксибензил)-1,2,4-триазин5-он .

1/25,9 г т-анизальдегида, 15,2 г N-ацетилглицина и 7,8 г ацетата

25 натрия подвергают совместному кипячению с применением обратного холодильника в 50 мл уксусного ангидрида в течение 3/4 ч. Затем смесь охлаждают, добавляют 150 мл воды и смесь фильтруют. Получают 27,7 г сырого азалактона с т.пл. 145 150с Гидролиз с использованием 450 мл кипящей нормальной соляной кислоты с последующими охлаждением .и эфирной экстракцией позволили получить 6,3 г 3-метоксифенилпировиноградно кислоты в виде бледно-желтого масл нистого твердого вещества. П/ 2,1 г 3-метоксифенилпировино градной кислоты, 0,98 г тиопояукар ,базида и 1,5 г грщрата окиси натри выдерживают при 70-75°С в 30 мл в течение 1 ч. При охлаждении и подкислении получают маслоподобный продукт, который подвергают хромат графическому анализу с получением 6-(3-метоксибензил)-1,2,4-триазин3-тио-З,5-диона в виде бледно-желт твердого вещества, В результате перекристаллизации из смеси этилацетата с бензолом получают чистый т.пл.140-141. продукт с С 53,1; Н 4,6; Найдено, % N 16,8; S 12,6 CHI -ii Вычислено, % : С 58,0; Н 4,5; N 16,9; S 12,9. Ill/ 0,34 г натрия растворяют в 25 мл этанола, добавляют 3,5 г 6-(3-метоксибензил)-1,2,4-триазив3-тио-З,5-диона и раствор охлаждают на льду..Затем добавляют 2,1 йодистого метила и смесь перемешивают пр комнатной температуре в течение 1 ч после чего добавляют дополнительно 0,5 г йодистого метила и натрийэток сидного раствора (эквивалентного 0,05 г натрия) . Смесь охлг1ждают в течение ночи и фильтруют с получением 2,5 г З-метилтио-6-(3-метоксибензил) -1 , 2-4 --Триазин-5 -она с т.пл. 185-186 С.Путем выпаривания маточного раствора досуха и обработ ки остатка разбавленной соляной кислотой получают дополнительный про дукт . ly/ 1,07 г З-метилтио-6-(3-меток бензол)-1,2,4 триази-5-она и 0,77 (5 метил-4-имидазолилметилтио)-этил амина выдерживают на масляной бане при 160-170°С в течение 3/4 ч. Затвердевшую массу разрубают в метаноле (приблизительно 15 мл) и кипя в течение 5 мин. После охлаждения белое вещество фильтруют и перекри сталл из овывают из диметилформамида с получением указанного в оглавлении к примеру соединения.в виде бе цветного твердого вещества (0,65 г с Т..ПЛ., 203-204.С. Найдено, % : С 55,7; Н 5,7; N8,3;S21,7, G e%2%°2 С 55,9 Н 5,7; . вычислено, 5 N 21,8; S 8,3. 2. (2-тиазоли Пример ме:;илтио) -этйламино -6-(8-метоксибензил)-1,2,4-триазин-5он. 1,18 г З-метилтио-6-(3-метоксибензил) -1 , 2, 4-триазин-5-она и 0,87 г 2-(2-тиазалилметилтио)-этиламина подвергают совместной выдержке с нагреванием на масляной бане при 160-170° в течение 3/4 ч. После хроматографической обработки и кристаллизации из этанола конечного маслоподобного продукта получают 0,88 г соединения,, указанного в оглавлении к примеру, в виде бесцветного твердого продукта с т.пл.128129°С. Найдено, % : С 52,4;. Н 5,0; 18,0; S 16,6. , С 52,4; Н 4,9; Вычислено, % N 18,0; S 16,5. . (5-метил-4Примеримидазолилметилтио-)этйламино -6(3-пиридилметил)-1,,4-триазин-5-он. . Т/ 92,6 г пиридин-3-карбоксальдегида, 86,0 г ацетилглицина и 35,3 г ацетата натрия совместно кипятят с обратным холодильником в 150 мл уксусного ангидрида в течение 1 ч. После охлаждения добавляют 250 мл воды и смесь фильтруют с получением 50,9 г сырого азлактона с т.пл.155160°. Частичный гидролиз 50 г азлактона, т.пл . 155-160°С приводят путем нагревания при температуре кипения с обратным холодильником в 450 мл ацетона и 175 мл воды в течение 4 ч. По истечении этого времени основную массу адетона .отгоняют и добавляют дополнительно 300 мл воды. Конечный темно-красный раствор кипятят с древесным углем в течение 10 м и фильтруют через целит. Фильтрат выпаривают досуха, а остаток растирают и промывают в ацетоне с получением 2-гщетамидо-З-(3-пиридил)акриловой кислоты (35 г) с т.пл.191192°С, которую в дальнейшем не очищают. П/ 10,3 г 2-ацетамида-З-(3-пиридил) -акр Шовой кислоты и 4,55 г тиополукарбазида выдерживают при кипячении с обратным -холодильником в 50 мл воды в течение 42 ч. Смесь охлаждс1ют и фильтруют. Получают 6-(3-пиридилметил)-1,2-4-триазин-Зтио-3,5 диона (7,22 ч) с т.пл.280 С (разл.) в виде бледно-коричневого твердого вещества. 111/1,73 г натрия растворяют в 40 мл этанола, добавляют 6,6 г 6-(3-пиридилметил)-1,2,4-триазин-Зтио-3,5-диона и смесь охлаждают на льду. Затем добавляют 5,0 г йодистого метила и смесь переме1иивают в течение 30 м при комнатной температуре. После выпаривания досуха остаток растворяют в 50 мл воды, раствор фильтруют и величину рН раствора доводят до 6-7, после чего охлаждают в течение ночи. Полученный кремо.подобный твердый продукт удаляют и перекристаллиэовывают из метанола. Получают 5,86 г З-метилтио-6-(3пиридилметил)-1,2,4-триазин-5-она с т.пл. 215-21б С, ,1У/ 2,34 г З-метилтио-6-(3-пири дилметил)-1,2,4-триазин-5-она и 2-(5-.eтил-4-имидaзoлилмeтилтиo) этилами (1,88 г), нагревсиот на мас ляной бане до 160-170с. Охлажденную смесь растирают в кипящем мета ноле, а полученный продукт перекристаллизовывают из диметилформамида с получением соединения, ука занного в оглавлении к примеру, в виде бесцветного твердого вещества (2,53 г) с т.Ш1.232-233с. Найдено, % S С 53,7; Н 5,4; N 27,3; S 8,8. : С 53,8; Н 5,4; Вычислено, % N 27,4; S 9,0. 4. (2-тиазоли Пример метилтио)-этиламино -6-(3-пиридилметил)-1,2,4-триазин-5-он. З-метилтио-6-(3-пиридилметил)1,2,4-триазин-5-он, (3,28 г) и 2,7 2-(2-тиазалилметилтио)-этиламина совместно выдерживают на масляной бане при 160-170с в течение 1 ч. Охлажденную смесь растирают в изопропаноле, а твердый продукт подвергают двукратной перекристаллиза ции из этанола. Получают 3,1 г соединения, указанного в оглавлени к примеру, в виде светло-желтых пластинок с т.пл.158-159°С. Найдено, % : С 50,0; Н 5,6; N 23,5; S 17,6. N S2 В ЛЧислено, % : С 50,0; Н 4,5; N 23,3; S 17,8. Пример 5. (З-бромо-2 пиридилметилтио)-этиламино б-(3пиридил-метил)-1,2,4-триазин-5-он. В результате замены 2-(3-бромо2-пиридилметилтио) -этил-амином 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)-э амина, который использовали в ходе проведения эксперимента 3 (1У), по лучают продукт, указанный в оглавл НИИ к примеру. Пример 6. (3-бромо-2иридилметилтио)-этиламино -6-(3етоксибензил)-1,2,4-триазин-5-он. Использование 2-(З-бром-2-пириилметилтио)-этиламина вместо 2-(5етил-4-имийазолилметилтио)-этилмина, который использовали в ходе роведения эксперимента примера (1У), позволяет получить соединеие, указанное в оглавлении к примеФормула изобретения Способ получения триазинонов бщей формулы I ... -m,-s- «rtHriffl Het-Cliz де Het - незамещенный или замещенный бромом или метилом 2- или 4-имидазолил или 2-тиазолил или 3-изотиазолил;У - пиридил или М-метоксифенил, заключаю щийсяв том, что триазинон общей формулы II .А (li де У имеет значения, указанные выше, подвергсост взаимодействию с амином общей формулы щ Het-CH,-e-OH2-cH2-HV 2,; которой Het имеет вышеуказанные начения. Источники информации, ринятые во внимание при экспертизе 1. Вейганд-Хильгетаг . Методы эксеримента в органической химии, ., Химия, 1968, 0.512.