Способ получения 2-метил-3-( -алкил -бензимидазолил-2")-этилиндолов Советский патент 1974 года по МПК C07D49/38 C07D27/56 

Изобретение касается способа получения ранее неизвестных производных индольного ряда, содержащих алкилбензимидазолильный остаток. Указанные соединения могут найти применение в качестве биологически активных веществ, в частности как транквилизаторы. В литературе способа получения указанных соединений не было известно. Согласно данному изобретению предлагается способ получения соединений общей формулы I .- СИ-СИ,, где R - водород или алкил, заключающийся в том, что о-фенилендиамин конденсируют при повыщенной температуре с алкил(7-хлор)-кротилуксусной кислотой общей формулы II ноое-сн-сиз-сн-с-ен, I1 Rа где R имеет выщеуказанное значение, полуенный при этом 2-(Г-алкил-4-хлорпентен-3л)-бензимидазол общей формулы III jLeti-сИо-сн-с-еи., ш где R и.меет выщеуказанное значение, далее подвергают сернокислотному гидролизу и образовавщийся 2- (1 -алкил-4-кетопентил) -бензи.мидазол общей формулы IV CH-CH,-CHv-С-ГН, IV I - где R и.меет выщеуказанное значение, нодвергают циклизации с фенилгидразином, в среде органического растворителя, например спирта, в присутствии серной кислоты. Взаимодействие о-фенилендиамина с карбоновой кислотой формулы II обычно протекает в течение 5 час, при этом оптимальной температурой осуществления реакции является температура в интервале 160-170°С. Промежуточное соединение формулы III выделяют после проведения реакции известными приемами,

Очистка соединений формулы III может быть осуществлена кристаллизацией, подходящим растворителем для этих целей может быть сиирт.

Получение кетопроизводиых формулы IV сернокислотным гидролизом хлорсодержащих соединений формулы III нредпочтительно осуществляют при комнатной температуре. При этом серную кислоту используют в избытке, что иозволяет осуществлять реакцию без применения дополнительных растворителей.

Циклизацию соединений формулы IV в целевые соединения формулы I осуществляют нагреванием эквимолекулярных количеств кетопроизводного IV и фенилгидразина в спиртовой среде в присутствии серной кислоты при те.мпературе кипеиия реакционной смеси.

Целевые соединения формулы I могут быть выделены из реакционной смеси известными приемами в свободном виде или в виде солей и очищены перекристаллизацией.

Пример 1. 2-(4-Хлорпептен-3-ил)-бензимидазол (HI, R n).

Смесь 2,16 г (0,02 моль) о-феиилендиамипа и 4,45 г (0,03 моль) лор ротилуксусной кислоты (И, ) нагревалась своздушпым обратным холодильником нри 160-170°С (температура бани) в течение 5 час. После охлаждения темно-окращенная стекловидная масса растворена в спирте, к спиртовому раствору прилит эфир, раствор для удаления неирореагировавшей кислоты и спирта иромыт разбавленной щелочью и водой и высушен сернокислым иатрием. Вещество, оставшееся после удаления эфира, перекристаллизовапо из спирта. Получено 3,26 г (73,8%) кристаллов кремового цвета с т. ил. 145-146°С.

Найдено, %: С 64,90; Н 5,89; N 12,58; С1 16,44.

CizHiaNaCl.

Вычислено, %: С 65,30; П 5,89; N 12,69; С1 16,09.

2-(4-Кетопентил)-беизимидазол (IV, ). 4 г (0,018 моль) 2-(4-хлорпеитен-3-ил) бензимидазола (П1,) растворены в 15 мл серной кислоты уд. веса 1,75. Смесь, выделяющая хлористый водород, оставлена нри комиатиой температуре на 4 дия, затем разбавлена 250 мл воды и подщелочена содой. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из горячей воды (кипячение с углем). Получено 2,3 г (62,8%) бесцветн з1х кристаллов с т. пл. J22123°С

Найдено, %: С 71,69; Н 7,20; N 13,42.

CiaHuNaO.

Вычислено, %: С 71,28; Н 6,93; N 13,86.

2-Метил-З- (р-бензимидазолил-2) -этилиидол (I, ).

Смесь 3 г (0,0148 моль) 2-(4-кетопентил)бензимидазола (IV, R H), 1,6 г (0,0148 моль) фенилгидразииа, 1,2 мл концентрированной серной кислоты и 15 мл безводного сиирта кипятилась с обратным холодильником 18 часов.

иосле чего охлаждеииый раствор вылит в воду и нейтрализован аммиаком. Выпавшие кристаллы отфильтрованы, промыты водой и перекристаллизированы из сиирта. Получеио 2,5 г (61,6%) желтоватых кристаллов с т. пл. 130°С.

Найдено, %: С 78,27; Н 6,18; N 14,87.

CisHnNs.

Вычислено, %: С 78,54; Н 6,18; N 15,34. Гидрохлорид (из эфирного раствора), т. пл. 230°С.

Найдено, %; С1- 11,70.

CisHuNs-HCl.

Вычислеио, %: С1- 11,39.

Пример 2. 2-(Г-Метил-4-хлорпентен-3ил)-бензимидазол (III, ).

Смесь 13,65 г (0,08 моля) метил- -хлоркротилуксусиой кислоты (II, ) и 9,1 г (0,08 моля) о-фенилеиднамииа нагревалась при 160-170°С 5 час. Охлажденный сплав обработан спиртом, затем продукт переведен в эфирный раствор как описано выше. Веид,ество, оставшееся после отгонки эфира от высушейного раствора, перекристаллизовано из спирта.

Получеио 15,5 г (78,5%) светло-желтых кристаллов с т. пл. .

Найдеио, %: С 66,04; П 6,49; N 11,90; С1 15,21.

CisHisNsCl.

Вычислеио, %: С 66,43; Н 6,39; КМ 1,94; С1 15,14.

2 - (Г-Метил - 4 - кетопентил)-бензимидазол (IV, R CH3).

6,5 г (0,028 моль) 2-(Г-метил-4-хлорпентенЗ-ил)-бензимидазола (III, ) растворены в 16 мл серной кислоты уд. веса 1,75. Раствор оставлен при комнатной температуре на 4 суток, после чего разбавлен 250 мл воды и иодщелочеи содой. Выделившийся кристаллический продукт перекристаллизован из разбавленного сиирта. Получено 3,8 г (64,4%) бесцветных кристаллов с т. ил. 118-120°С. Найдеио, %: С 72,44; П 7,49; N 12,88.

CuHieNsO.

Вычислено, %: С 72,22; Н 7,40; N 12,96.

2-Метил - 3 - (р-метил-13-бензимидазолил-2)этилиндол (I, ). Смесь 1 г (0,0045 моль) 2- (1 -метил-4-кетопентил) -беизимидазола (IV, R CH3), 0,5 г (0,0045 моль) фенилгидразииа, 5 мл безводного сиирта и 0,5 мл коицентрироваиной серной кислоты кипятилась с обратным холодильником 18 час. Охлажденная смесь разбавлена водой и нейтрализована аммиаком. Выпавшие кристаллы отфильтрованы, промыты водой и перекристаллизованы из спирта. Получено 1,1 г (82,0%) кремового цвета кристаллов с т. пл. 152°С.

Найдено, %: С 79,14; Н 6,58; N 14,59.

Ci9Hi9N3.

Вычислено, %: С 78,89; Н 6,57; N 14,53. Гидрохлорид (из эфирного раствора), т. пл. 232-233°С.

Найдено, %: Ch 11,25

CieHisNs-iiCl.

Вычислено, %: Cl 10,90.

Аналогично синтезированы следующие 2-метил-3- (|3-алк11Л - В - бензимидазолил-2) -этилиндолы (I).

2-Метил - 3 - ((3-этил -13 - бензимидазолил-2) этилиндол (I, R C2H5). Конденсацией о-фенилендиамина с этил - Y-хлоркротилуксусной кислотой (III, ) с выходом в 69,5% получен 2- (1 - этил-4-хлорпентен-3-ил) -бензимидазол (III, ), т. ил. 137°С.

Найдено, %: С 67,27; Н 7,13; N 11,48; С1 14,13.

Ci.HirNsCl.

Вычислено, %: С 67,60; Н 6,84; N11,26; С1 14,29.

Сернокислотным гидролизом 2-(1-этил-4хлориентен - 3 - ил) - бензимидазола (III, R C2H5) с выходом в 70,3% иолучен 2-(1этил - 4 - кетоиентил) - бензимидазол (IV,

R C2H5),T. ПЛ. 119°С.

Найдено, %: С 72,88; Н 7,60; N 11,83.

СиН18Н20.

Вычислено, %: С 73,04; Н 7,82; N 12,17.

Конденсацией 2- (Г - этил - 4-кетопентил)бензимидазола (IV, ) с фенилгидразином в сернокислом спиртовом растворе с выходом 70,0% получен 2-метил-3-(р-этил-рбензимидазолил-2)-этилиндол (I, R C2H5); т. нл. 144°С.

Найдено, %: С 78,78; Н 7,04; N 14,17

C2oH2lN3.

Вычислено, %: С 79,20; Н 6,93; N 13,86. Гидрохлорнд, т. ПЛ. 243°С. Найдено, %; С1- 10,63.

C2oH2lN3-HCl.

Вычислено, %: С 10,45.

2-Метнл - 3- (|3-пропил-р-бензимидазолил-2) этилиидол (I, ). Конденсацией о-фенилендиамина с пропил- -хлоркротилуксусной кислотой (II, ) с выходом 75,8% получен 2-(Г-проннл-4-хлорпентен-3 - ил)-бензимидазол (III, ); т. ПЛ. 143°С.

Найдено, %: С 68,29; Н 6,84; N 10,70; С1 13,33.

CisHisNsCl.

Вычислено, %: С 68,57; Н 7,23; N 10,66; С1 13,52.

Сернокислотным гидролизом 2-(1-иропил-4хлорпентен - 3 - ил) - беизимидазола (III, R -СзНу) с выходом 68,0% получен 2-(1-проиил - 4 - кетопеитил) - бензимидазол (IV, Н СзН7), т. ПЛ. 115-117 С.

Найдено, %: С 73,90; Н 8,38; N 12,06.

Ci5H2oN2O.

Вычислено, % С 73,77; Н 8,19; iN 11,47.

Конденсацией 2- (Г-пропил-4-кетопентил)бензимидазола (IV, ) с фенилгидразином в сернокислом спиртовом растворе с выходом 68,7% получен 2-метил-3-(р-пропил|3-бензимидазолил-2)-этплиндол (I, ), т. ПЛ. 148°С.

Найдено, %: С 79,55; Н 7,42; N 13,61. C2IH23N3.

Вычислено, %: С 79,49; Н 7,25; N 13,25. Гидрохлорид, т. ПЛ. 240°С. Найдено, %: С 9,87.

С21Н2зНз-НС1.

Вычислено, %: С1- 10,04.

2-Метил-З - (р-бутил-р-бензимидазолпл-2)ЗТИЛИНДОЛ (I, R C4H9).

Конденсацией о-фенилендиамина с бутпл-уХЛОр-КрОТИЛуКСуСНОЙ кислотой (II, R C4H9)

с выходом 70,6% получен 2-(Г-бутил-4-хлорпентен-З-ил)-бензимидазол (III, ); т. ил. 152°С.

Найдено, %: С 69,23; Н 7,36; N 10,45; С1 13,14. Ci6H2iN2Cl.

Вычислено, %: С 69,50; Н 7,59; N10,12; С1 12,83.

Сернокислотным гидролизом 2-(Г-бутил-4хлорпентен-З-ил) - бензимидазола (III, R С4Н9) с выходом 63,5% получен 2-(Г-бутил - 4 - кетонеитил) - бензимидазол (IV, R С4Н9), т. ПЛ. 123°С.

Найдено, %: С 74,52; Н 8,60; N 10,92.

C16H22N20.

Вычислено, %: С 74,41; Н 8,53; N 10,85.

Конденсацией 2 - (Г - бутил-4-кетопентил) беизимидазола (IV, ) с фенилгидразином в сернокислом сниртовом растворе с выходом в 64,8% получен 2-метил-3-(р-бутилр-бензимндазолпл-2)-этнлиндол (I, ); т. ПЛ. 142°С.

Найдено, %: С 79,40; Н 7,60, N 12,93.

C22H25N3.

Вычислено, %: С 79,76; Н 7,55; N 12,69. Гидрохлорид, т. ПЛ.238°С. Найдено, %: С1- 10,00.

C22H25N3-HCi.

Вычислено, % : Ch 9,66.

Предмет изобретения

45 I. Способ получения 2-метил-3-(р-алкил-р бензимидазолил-2)-этилиндолов общей формулы

50

где R - водород или алкил, отличающийся тем, что о-фенпленднамин конденсируют при повышенной температуре с алкил(7-хлор)-кротнлуксусной кислотой общей формулы

IiO,C-Cii-CHp-CH C-CH11

ЕС1

65 где R имеет вышеуказанное значение, полученный при этом 2-(Г-алкил-4-хлорпентеи-3ил)-бензимидазол общей формулы L ji-CH-CH,.5 N где R имеет вышеуказанное значение, далее подвергают сернокислотному гидролизу и образовавшийся 2-(1-алкил-4-кетопентил)-бензимидазол общей формулы .WО CH-CKj-CHg-C-CH 5 10 15 где R имеет вышеуказанное значение, подвергают циклизации с фенилгидразином, в среде органического растворителя, например, спирта, в присутствии сериой кислоты при температуре кипения реакционной смеси. 2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что конденсацию о-фенилендиамина с алкил(у-хлор)-кротилуксусной кислотой осуществляют при 160-170°С. 3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что сернокислотный гидролиз 2-(Г-алкил-4хлорпентил-З-ил) -беизимидазола осуществляют при комнатной температуре избытком серной кислоты удельного веса 1,75.