Способ получения азануклеопептидов Советский патент 1976 года по МПК C07K5/62 C07C229/06 C07H19/16 C07K9/00 

Предлагаемый способ получения неизвестнык ранее азануклеопептидов заключается в том, что на замещенные, напри.мер ацилированные, галоид- или тиоазануклеозиды действуют эфирами аминокислот или пептидов. Процесс ведут при охлаждении в растворе хлороформа. Защиту далее снимают обычными приемами.

Полученные продукты можно превращать в их производные, например амиды,

Пример. 5,75 г (0,01 моль) 2,3 5-три-О-бензоил-4-хлор-6-азауридин

растворяют в сухом хлороформе, охлаждают и к раствору порциями прибавляют холодный хлороформенный раствор свободного эфира глицина. Смесь тщательно взбалтывают и выдерживают по окончании прибавления эфира глицина еще 30 мин на холоду, а затем 2 час при комнатной температуре. Выпавший осадок хлоргидрата этилового эфира глинина (1,33 г 1ши от теоретического, т. пл. 143-144 С) отфильтровывают. Фильтрат упаривают в вакууме досуха, Пенообразный остаток кристаллизук т из этанола. Получают 5,85

(91°о от теоретического) продукта в виде белых кристаллов, . т.пл. 145-147 С, Хроматография, анализ и кислотный гидролиз подтверждают получение эфира бензоилазацитидилглицина.

1 г эфира бензоилазацитидилглииина в 40 мл метанола подщелачивают при перемешивании прибавлением по каплям метанольного раствора метилата бария до рН 8,5-9,0. Реакционная смесь после 30 мин перемешивания при yкaзaннo рН становится однородной, весь эфир бензоилазацитидилглицина растворяется. Раствор перемешивают при комнатной температуре еше 2-2,5 час, затем его нейтрализуют разбавленной серной кислотой, вьтавищй осадок сульфата бария отфильтровывают, а фильтрат упаривают досуха в вакууме. Остаток обрабатывают попеременно водой и хлорофор ом, слой отделяют, промывают еще три раза a nipOM и упарипают наполовину в вакууме. К коицентри1к иа 1ному раствору прибабляют до noMyTHLMiiin бутиловый спирт и оставляют на кригт;- -;лизацию. Получают 0,2, г ( Л .)-аи.-киого эфнр& азадктиднлглицина в виде белых мелких кристаллов, С т. пл. 136-139 С. 0,64 г (0,01 моль) этилового эфира бензоЕлааадитидилгли1шза выдерживают в уечешге 7 суток Б холодильнике с 20 мл йасыщекного метаиольиого раствора аммиа ка. Вьшавший кристаллический продукт отфильтровывакп, промыва эт метанолом и афиром и высушивают. Получакхт 0,17 г (56,5%) трибензоила Ьашгтидилглициламида Б виде друз белых т.пл, 82-86 С (с разложением из ме талола). Метиловый эфир , 5 -три-0-бензоил- 6-азацктидклглициллейцнна получают чере клорпроизводное аналогично вышеуказанном Б виде белых пластинчатых кристаллов с т.пл. 162-163°С (из метанола). Этиловый эфир ,3,5 -Три-О- бензоил-6- бзацктидилаланина колучают через хло произБодкое Б аиде белых мелких кристаллов с т. кл. 200-2О2 С (из спирта). Этиловый эфир 2, З,5 -три -О-бензоил-б-азацитидилглицилглицика имеет вид мел ких кристаллов, . т.пл. 159-161 С (из спирта). Получение этилового эфира 2,3,5 -три-О-бензоил-б-азацитидилглицина. К охлажденному раствору О,57г(1моль) 2,3,5 -три-0-бензоил-4-тио-6-азауридина в 15 мл хлороформа, прибавляют холодный хлороформенный раствор свободного этилового эфира глицина, полученного при действии хлороформенного раствора аммиака на 0,42 г (3 моль) хлоргидрата этилового эфира глицина. Смесь взбалтывают и выдерживают 2,5 час сначала на холоду, а затем при комнатной температуре. Хлороформенный раствор упаривают досуха и остаток обрабатывают метанолом. Получают 0,57 г (88,8%) белых мелких призм, т.пл. 144-145°С (из смеси этанола с этилацетатом). Смешанная проба с этиловым эфиром бензоилазацити дилглицина, полученным, как указано выше, через хлорпроизводное, не дает депрессии при плавлении. Формула изобретения Способ получения азануклеопептидов, отли-чающийся тем, что на адилированные, галоид- или тиоазануклеозиды действуют эфирами аминокислот или пейтидов при охлаждении.