Способ получения S-энантиомерных производных глутарамида или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1992 года по МПК C07C233/63 

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения S- энантиомерных производных глутарамида формулы

НО, с

Сн3осн2сн2о-сн

9

-с-снЛ

CONH-Octyj,

или их фармацевтически приемлемых солей, где каждый из радикалов R и RI - Н, или R - 5-инданил, при этом указанный энантиомер содеожит менее 10% R-энантиомера, которые являются ингибиторами нейтральной зндопептидазы Е.С.3.4.24.11 и могут непользоваться в различных терапевтических областях, включая лечение различных кар- диоваскулярных заболеваний, таких как гипертония и сердечная недостаточность.

Известны (К,3)-энантиомерные производные глутарамида, которые та,же обладают способностью ингибировать эндопептидазу Е.С.3.4.24.11, одмако эта способность недостаточно высока.

Целью изобретения является разработка доступного способа получения соединений I, которые, ингибируя нейтральную эндопептидазу Е.С 3.4.24.11, могут усилить действие АНФ (артериального натриуретического фактора).

со

Поставленная цель достигается описываемым способомх получения S-энантио- мерных производных глутарамида общей формулы I взаимодействием соединения формулы

Q

R202C-C-CH2 C02H , СН3ОСН2СН2ОСН2

где R2 - низший алкил, группа М-ацетил- (1R.2S) - сложного эфедринового эфира или 5-инданила, с соединением формулы

НгМ-О 00

где Рз - низший алкил или бензил, с последующим отщеплением радикалов R2 и Рз с получением соединения I, где R и RI - водород, или.с отщеплением радикала Ra с получением соединения I, где Ri- водород; R2-R и означает 5-инданил, или с отщеплением радикала R2, означающего низший алкил, с последующей этерификацией продукта 5- инданилом и отщеплением радикала RS с получением соединения I, где RI - водород. R -5-инданил.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. (25)-(2-Метоксиэтоксиме- тил)(фенацилоксикарбонил)циклопен- тил пропановой кислоты М-ацетил-(1Р,25)- эфедриновый сложный эфир.

Ы,М -Дициклогексилкарбодиимид (5,66 г, 24,5 ммоль) добавляют к охлажденному льдом перемешиваемому раствору N-аце- тил-(Ш,25)-эфедрина (4,24 г 20,46 ммоль), 2-(2-метоксиэтоксиметил)(фенацилок- сикарбонил)циклопентил пропановой кис- .лоты (8,43 г, 21,48 ммоль) и 4-диметиламино- пиридина (1,23 г, 10 ммоль) в сухом хлористом метилене (100 мл). Через 1 ч раствору дают нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают его 2,5 дня. Суспензию отфильтровывают, растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают диэтиловым эфиром и водой. Органический слой последовательно промывают 0,5 н. соляной кислотой, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната и водой. После осушения (МдЗОл) и выпаривания получают сырую смесь диастереоизомеров в виде масла (12,5 г), которое пропускают через хрома- тографическую колонку с оксидом кремния, элюируя гексаном, содержащим возрастающее количество этилацетата (от 4:6 до 1:9). Более быстро вымываемый компонент, име

ющий Rf 0,45 (диоксид кремния, этилаце- тат), представляет собой целевой диастере- оизомер и получен после выпаривания соответствующих фракций в виде смолы

(5,21 г; 44%), ,5 - 34,1, ofees 25 - 111,0 ° (с 1,0; CH2CI2). Найдено, %: 68,19; Н 7,59; N 2,46. СззН4з08 требует С 68,14; Н 7.45; N 2,41%.

Другой диастареоизомер имел Rf 0,35

(диоксид кремния; этилзцетат); -21.5°,

25-67,3° (с 1,0; CH2Ci2).

Пример 2. (25)-(2-Метоксиэтоксиме- тил)-3-(1- карбоксчциклопентил)лропановой

кислоты М-ацетил-(1Р,23)-сложный эфадри- новый эфир.

Раствор 1М-ацетил(1К,25)-с ложного эфедринового эфира (23)-(2-метоксиэтокси- метил}-3- 1-(фенацилоксикарбонил)циклопентил пропановой кислоты (5,17 г, 8,89 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (40 мл) перемешивают с активированным цинковым порошком (3 г, 47.7 ммоль) при комнатной температуре под атмосферой азота в

течение 2 ч. Смесь отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха под вакуумом, следы уксусной кислоты удаляют с помощью азеотропной смеси с толуолом. Остаток растворяют в дизтилсвом эфире и оаьтвор

экстрагируют 1 н. раствором гидроксида натрия (12 мл) и промывают водой. Объединенные экстрьлты подкисляют концентрированной соляной кислоюй / экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты

промывают насыщенным раствором соли, осушают (MgSO/O и выпаривают, в результате чего получают целевой продукт в виде густого масла (4,03 г, 98%). Найдено, %: С 63,96; Н 8,21; N 2,87. СазНзтМО (0,3 Н20)

требует С 64,03; Н 8,08: N 2,99%.

-34,9°, а зб525-115,4°(с 1.03, ),

Пример 3. 3-{1- {цис-4-Зтоксикзрбо- нилциклогексил)карбамоил - цуклс ентил}(25)- 2-метокс лэтоксимьтил(пропановой кислоты М-ацетил-)1Р,25 -сложный эфецри- новый эфир.

Гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметилами- нопропил)карбодиимида (3,32 г 17,34

ммоль) добавляют к охлажденной на льду перемешиваемой смеси продукта по примеру 2 (3,98 г, 8,58 ммоль), гидрохлорида сложного этилового эфира цис-4-аминоцик- логексанкзрбоновой кислоты (2,70 г, 13

ммоль) 1-оксибензотриазола (1,17 г. 8,67 ммоль) и N-метилморфолина (З 07. г, 30,34 ммоль) в сухом хлористом метилене (30 мл). Через 15 мин смеси дают нагреться до комнатной температуры и оставляют стоять на ночь. Растворитель выпариезют под вакууU J

CM

fo io Г- -wn-.-r,,

.ЙcrLCOю;:

sg n:a.;-.

ЈX -.ОS

fe Й° Со

xо

ч.v- iи -;.,

s52s

);)%.с-Ьса.ь

iSодиоО-0-ОSЛ

Ј тQ- ;-с.

« ...- 5Ј ™«u н5E:T2

;- : ti(.

:; ;./; vi l- - .- -; - г,-соо .i;P- 5™ «J о.-д со

to Л ,.. г.. „... о ( ;;. -у-; / i i . I- a)Q.Cl..-it , ,,-,т i : if- fc ° i ; - S;5 i ° Г ;c

-; - ;- ,1 I: , 2.:.;5- 55 |3iнra о . Исс Г

о

o-i-ij-;;: , - - S- - S /::. p. fi

- «г., - i °j :у::г- Ъ

й. ... ™

Я

1 П ч

V. - у i6 ::

X - f- Q. П

9 F .i; S4 3 о -|Й

и о с; о S -S о и ;к о с. ; н з га

После фильтрования к высушивания получают сырую (+)-псевдозфедрииозую соль (З)-кислоты (4,0 г, 60%) в виде белого кристаллического вещества. Т.пл. 98- 102°С, После перекристаллизации 3,5 г этого материала из смеси толуола (10,5 мл) и этилацетата (10,5 мл) получают (+}- псевдоэфедриновую соль указанного соединения (2,2 г, выход 62,8%) в виде белых кристаллов, Т.пл. 111,3°С, + 25,1° (с 5. МеОН). Найдено: С 69,19; Н 8,20; N 2,38. C32H45N07 требует С 69,16; Н 8,15; N 2,51%.

Образец этой соли (2 г) суспендируют в смеси гексана (5 мл), этилацетата (5 мл) и воды (10 мл), после чего по каплям прилиеа- ют концентрированную соляную кислоту, чтобы довести рН водной фазы до 1,5. Две фазы раствора выделяют и водную фазу промывают смесью этилацетат:гексан 1:1 (10 мл). После выпаривания объединенных органических слоев получают указанное соединение в виде бесцветного масла (1.2 г, 85% из соли), ,50(с 5, МеОН), Rf 0,41 (диоксид кремния; толуол, уксусная кислоте 8:2). Найдено, %: С 67,25; Н 7,77. По расчету для С22НзоОб: С 67,67; Н 7,74%. Метод :и- рального ЯМР этого продукта показал, -г.с он практически является чистым S-энгнтио- мером. содержащим только 4% R знгнт:. мера.

Пример 8, (3)-Бензил--цис-4-{ 1-,х,; инданилоксикарбонил)- 3-(2-метокс1-,зтох- си)пропил -1-циклолентанкарбоксамидо}- i циклогексанкарбоксилат.

Гидрохлорид 1 -(3-диметмламиноп рс- пил)-3-зтилкарбодиимида (337,5 мг, 1,76 ммоль) добавляют к перемешиваемому рг.с- твору (3)(5-индгнилоксикзрбонил)-3-(2- м е т о к с и э т о к с и ) - л р о п и л - 1 - циклопентанкарбоновой кислоты (625 :-л 1,6 ммоль), бензил цис-4-амино-1-циклогек- санкарбоксилат р-толуолсульфонатз (700 мг. 1,73 ммоль), гидрата -сксибензотриазола (240 мг, 1,78 ммсль) и 1-метилморфол ::-; (560 мг, 5,5 ммоль) в хлористом метилене (3,75 мл). Раствор перемешивают при температуре окружающей среду 18 ч, выпаривают под вакуумом и остаток обрабатывают диэтиловым эфиром и водой. Органический экстракт последовательно промывают 1 п. соляной кислотой, насыщенным водны,-.-. раствором бикарбоната и водой. После осу шивания (MgS04) и выпаривания получаю1 масло (0,9 г), которое пропускают через хрс- матографическую колонку с оксидом кремния (25 г), элюируя гексаном, содержащим возрастающее количество этилацетата (от 4:1 до 3:1), в результате чего получают целе

с;

-

вой сложный Джафне а виде итаслз (830 мг, 36%), 3,3° (с 1, МеОН), Rf 0.52 (оксид кремния; этил ацетат). Найдено, %; С 70,32; Н7,74; N2,19. По расчету для CGsri NOyfO.S Н20) С 70,33; Н 7.87; Н 2,28%.

Пример 9, (3)-цис-4-М-| -(5-Индзьи- локсмкарбонил)- 3-(2-метоксизтокси) - прс- п и л -1 - циклоп 8 н т а н к s р 5 о к Ј м и до}- - цужлскехсгн карболовая кислота.

РЙСТВОР 3)-( цис-4- l-p- s-iHAS- нилоксикэрбОг:ил)-3-(2- метокси токсИпро- пил -1-цг/ клопента:н;;зр5окс М1 1дг (-1-:Ч1клг- гексакчарбокси-.ата (597 , 0.986 моль) а 5%-ном водное ,аноле ( 0 ыл} гичс1 р--/: г над 10%-ным палладием ни зктиь/ооЕо.ч- но,.-; угле е качестзз катал затоой (60 мг np-i давлении 4.1 бар и комнатной температуре Б течение 3.5 ч. Катализатор отфильтровывают и фильтрз еыпаривзют под ралуу см. Остаток раст&оряю г в диэтилово-.; эФ1- :ре (50 мл), и раствор осветляют нуте.-.. ,о:;а- ния, концентрируют до чалпгг; o6o.-j. ir (мг- -г мерно 5 мл), в разультзтч чегс, кристаллилз1.. После вь;зре-:--а|-.и -вильт- рования V-. вые-./шизания получают у:;аззн- ный сложный я-.-рир (390 ;-1. ; s 5е/;ь:х кри-г;аллс 3. Т.п;:. J7-S 0 :.;i: -5.3 (с- 1. iv ieOH), . 1GfoKCi ..:-r:-p:;;v-.;: -.-.МУС-. горь1й обладает потенциальним газодиляTOpro v;. Д Гу рЭТИЧвСК- irv; ./. НЗТрИ /р&Т: : о .J К И ,V:

де/;огзие ;. Тз(, л - г:л5иоу нейтрэл-i-- /ю зь; допептидгзу E.G.3.4.24 11, соединения t13G&pгтг p,я ivioryT усилит онолс иче- скиг действия АНФ, в - ас :нести, сой.дине- исо&ретения являются .|.г1урет:о.:ам: - cnoi :.3yeivibiMn рч лсчен -н-i с-.-дь заб левй- Hi/ii/, нключг:- гипертонию, :ердэчную недостаточность, ангину, почечную недостаточность, предменструальный сидром, циклический отек, болезнь Меньааа. гипео- 5/;,;осггро:-:е;- 0:.-; (перьи кый ;i аторичн ;й)

СЁ. ;- i:i (.- JOCO&HC-rT /; yCW/fi/iSSTo ДеЙСТВМй Af i :- . С06.ЦИиЗНИ:Я ; 5300РвТв -,ИЯ I i f O/ibSVXJT

r,pi.-i лечении глзукомы. Другим с;г;зу/1ьтатом способности ::-1нгиб.-1рсвать нейтрьльмую эн- . ;0.пеп7идазу E.G.3.4.24.11 язлйвгся то, что с лдинэния изобретения могут оказаться хрфекгизиыми г другмх областях терапии,

включая, например, лечение астмы, воспалительных процессов, боли, эпилепсии, функциональных нарушений, слабоумии и гериатрическом смешении, ожирении и желудочно-кишечных расстройствах (особен- но диарее и кишечном синдроме), снижении выделения желудочного сока и лечении ги- перренинамии.

Данные по активности приведены в таблице.

Активность рацемата и отдельных энантиомеров цис-4-{1- 2-карбокси-3-(2- метоксмэтоксм)поопил -1 - циклопентан- карбоксамидо}-1-цикл ore ксанкарбоновой кислоты оценивали по их способности ин- гибировать нейтральную эндопептидазу Е.С.3.4.24.11 in vitro или индуцировать на- триуоетит у мышей in vivo.

Таким образом, активным видом является соединение имеющее стереохимию S. Это продемонстрировано з отношении ди- карбоновой кислоты, з которой R и RI означают И. Сложный индзниловый эфир представляет собой биолабильный сложно- эфирный дериват, который приобретает свою биологическую активность после гидролиза in vivo с получением дчкарбоновой кислоты.

Соединения изобретения могут быть рассмотрены как малотоксичные, испытан- ные в настоящее время иа людях при дозировках до 10 иг/кг без каксго-лиЬо указания на отрицательные токсичные эффекты.

Формула изобретения

Способ получения S-энантиомерных производных глутарамида общей формулы i

Q

RO C-C-CH/ :

сн3осн,сн2о-сн2

CONH-{ C02Rf

или их фармацевтически приемлемых солей, где каждый из R и RI обозначает Н или R обозначает 5-инданил, при этом указанный энантиомер содержит менее 10% Р-знан;я- омера. отличающийся тем, что S-энантиомерное соединение формулы Н

О

R202C-C-CH7XC0,H .

СН3ОСН2СН2ОеН,

где R2 - низший ал кил, группу М-ацетил- (1Р,25)-сложного зфедрянового эфира или Б-индзнила.

подвергают взаимодействию с соединением формулы 1П

H2 KI/teC02R

Ъ

Из - низшей алкия или бензил, с последующим отщеплением радикалов R2 и РЗ с получением соединения , где R и RI - водород, или с отщеплением радикала Кз с получением соединения , где R; - водород, a и означает 5-ипдзнил, или с отщеплением радикала R2, означающего низший ari- кил, с последующей этерификацией продукта 5-инаанолом и отщаплением радикала Ra с по/.учением соединения i, где RI - водород, a R -- 5-инданил.

Изобоетение касается производных глу- тарамида, в частности получения их S- энантиомеров, имеющих менее 10% R-знсШтиомеров и содержащих либо свободные карбоксильные группы (одна или две из них могут иметь 5-инданилсложноэ- фирную группу), либо их фармацевтически приемлемые соли, ингибирующие нейтральные зндопептидазы Е.С.3.4.24.11, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных в широком спектре веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией сложного низшего алкилового или 5-инданилового или М-ацетил(1Р,25)эфед- ринового зфира (2-метоксиэчоксиме- тил)-3- 1-фенацилоксикарбонил)циклопент- ил пропионовой кислоты с 4-амимоцикло- гексиловым эфиром низшей алифатической или бензойной кислоты. Карбсксилзащит- ные группы селективно удаляются с получением моноэфира или дикарбоновой кислоты, которую затем моноэтерифициру- ют 5-инданолом. Новые вещества малотоксичны и активны в дозах до 10 мг/кг. При этом наряду с ингибированием нейтральной эндопептидазы Е.С.3.4.24.11 усиливаетсядействиеартериального натриуретического фактора. 1 таол