ui
„fcs
11спопь оЕаг,ие - качестве е/апс вен нсгопрегаратазпе и ц икс г чн тс„э° Ьсегония пп;ду т имет товь 3pip 1 4 дип „ро-2 6 гл„.°тип / 2 1тссфэь г I гпИм 3 п гчЭрбСНОоОИ I LK L L. Н с т i -XX i I wlS COL.-Ч Ч}С I .-З г ОI- f i -C1-1- ,i. 1 ,, J M - CCtb x- i i.i34 iOd43 -sCT1 LM Ре и эф p а ч- сн -si Kl; H il ч / e i h CHj- C CH-vOCCrn , X Lf J - V N ДВ L о 1 rCPf 1 И„ t %;х С i
Изобретепие OIHOCUTC к усовер ше ствованном спостЁу °i er IP диметиловО|0 O-p/ipa 1 4 т, 2 з ми метил 4 (2 н/ ртфрн п иритин 3 5 ди карбоновои к/
:ло ы (Ъедипич формулы ff
N02
сн5оосу соосн3
r:-r -X
3 N 1Л
u
B ЯсТСЧ ЗП- n
1С P TC LA I
H/ jC„lu-il-b(.
nro h s- 5оле i си с„ o i 1 uju,
збе„т т т с 6 о к г IQ нлЪе;1 1
i3 I пк, ( Д СЯ 8 luv - v. 2 1- pc6i-h
зать м гго ьо 1 де С ь о с мети аде зцег ON в ip/icv ствии катать тическ лх КОПРЧЭСТВ ч тер1/Д11чацетЈ а oopclq ю цп метипсаыи . 2ы-то
бензилиденацетоуксусной кислоты подвергают взаимодействию с метиловым эфиром 3-аминокротоновой кислоты, Выход кифе- дипина составляет 84,4%.
Недостатком известного способа является большая продолжительность процесса (52 ч), а также то, что дорогостоящий метиловый эфир 3-аминокротоновой кислоты составляет половину эфирной компоненты реакции.
Целью изобретения является повышение эффективности процесса за счет сокращения времени реакции и использования меньших количеств метилового эфира 3- аминокротоновой кислоты.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. К суспензии 315,3 г(1 моль) 1-метокси-1-(2 нитрофенил)(2 -нитрофе- нил)-метиленметанамина в 1 л метанола добавляют при перемешивании вначале 348.3 г (3 моль) метилацетоацетата, а затем 115,1 (1 моль) метил-3-аминокротоната. Реакционную смесь кипятят 36 ч и затем охлаждают. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают, отсасывают досуха, растворяют при нагревании в уксусной кислоте и высаживают водой. Выпадающий осадок отфильтровывают, промывают метанолом и высушивают. В результате получают 572 г нифедипина. Выход 82,6%, т.пл. 172-174°С.
Полученный продукт растворяют в хлороформе. На проявленной в содержащей диизопропиловый эфир бане тонкослойной хроматограмме (высокопроизводительная тонкослойная хроматография: пластины для тонкослойной хроматографии с покрытием из силикзгеля 60) не было пятен, отвечающих примесям.
Исходное вещество получали следующим образом.
151,1 г (1 моль) 2-нитробензальдегида растворяли в 250 мл метанола, после чего к раствору при перемешивании добавляли 30 г (1,04 моль) ацетата аммония. Реакционную смесь перемешивали вначале 15 мин при 40°С, а затем 7 ч при комнатной температуре. После охлаждения выпадающий в осадок продукт отфильтровывали, промывали водой и высушивали. В результате получали 154,5 г 1-метокси-1-(2 -нитрофенил)-М-(2- нитрофенил)-метиленметанамина. Выход 98%, т.пл. 117-118°С.
Пример 2. 31,5 г (0,1 моль) 1-метох- си-1-(2 -нитрофенил)-М-(2 -нитрофенил)-ме тиленметанамина суспендируют в 100 мл метанола. К приготовленной суспензии добавляют при перемешивании 46.45 г (0,4 моль) метилацетоацетата, а затем по каплям содержащий эквивалентное количество аммиака гидроксид аммония. Реакционную смесь кипятят 14 ч, после чего охлаждают. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают, промывают холодным метанолом и
зодой и высушивают. В результате получают 49,2 г нифедипина. Выход 71%, Т.пл. 170-172°С.
Пример 3. К смеси 31,5 (0,1 моль) 1-метокси-1-(2 -нитрофенил)(2 -нитрофенил)-метиленметанамина и 68 мл метанола добавляют при перемешивании 46,45 г (0,4 моль) метилацетоацетата, а затем по каплям метанольный продукт аммиака, содержащий 1.7 г (0,1 моть) аммиака. Реакционную
смесь кипятят 36 ч и затем охлаждают. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают, отсасывают досуха, растворяют при нагревании в уксусной кислоте, высаживают водой и высушивают, В результате получа ют 51,2 г нифедипина. Выход 74%, Т. пл 171-173°С.
Пример 4. К суспензии 433,4 r( i моль) 1(2 -нитрофенил)-М.1 -бис-(2 -нитрофенил) -метиленметандиамина и 1,5 л метанола добавляют при пэремешивании 580,6 г (5 молей) метилацетоацетата и 115,1 г (1 моль) метил-3-аминокротонгта. Реакционную смесь кипятят 46 ч. после чего охлаждают. Выпадающий в осадок продукт 0 фильтровывают, отсасывают досуха рзстзоряют при нагревание Е уксуснс/: кислоте и высаживают видой ВыпздсгОщ 1й в осадок продукт отфильтровываю i высушивают. В результате получают 8 ;и,2 нифедипинз. Выход 78,5%. Т. 173-174СС.
Исходное вйщество получали следующим образом.
К 500 мл изопропанола добавляли при перемешивании вначале 151.1 г (1 моль) 2нитробензальдегида, а затем 80 г (0,14 моль) ацетата аммония Реакционную смесь пере- мэшивали вначале 15 мин при 40°С, а затем 7 ч при комнатной темпеоатуре. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывали,
промывали водой и высушивали В результате получали ,б г 1-{2 -Н1/-трофенил} 1 1, бис-(2 -нитрофенил)-метилен метан диамин а. Выход 98%. т.пл 124-127°С
К раствору 15,1 г (0,1 моль) 2-нитробенЗальдегида в 40 мл метанола добавляли по каплям при .перемешивании раствор гидро- ксида аммония с содержанием аммиака 1.7 г (0.1 моль). Раствор перемешивали 25 ч при
комнатной температуре, после чего отфильтровывали выпадающий Б осадок продукт, промывали его метанолом и высушивали. В результате получали 13,3 г 1-(2 -нитрофе- нил)-М.М -бис-(2 -нитрофенил)-метилендиа- мина. Выход 92%. Т пл. 123-126°С.
Пример 5. К суспензии 43,3 г (0,1 моль) 1-(2 -нитрофенил)-М,М -бис-(2 нитро- фенил)-метилендиамина в 140 мл метанола добавляют при перемешивании 69,7 г (0,6 моль) метилацетоацетата и 8,7 мл 25%-ного раствора гидроксида аммония. Реакционную смесь перемешивают 42 ч при 45°С, после чего охлаждают. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают, растворяют при нагревании в уксусной кислоте, промы- вают водой и высушивают. В результате получают 79 г нифедипина. Выход 76%. Т.пл. 172-173°С.
Пример 6, 9 г (0,02 моль) тримера 2-нитробензальдегидиминэ и 14 г (0,12 моль) метилацетоацетата растворяют в 25 мл метанола. Реакционную смесь кипятят 25 ч, после чего охлаждают. Выпадающие при этом кристаллы отфильтровывают, растворяют при нагревании в уксусной кисло- те, высаживают водой, раствор охлаждают, выпадающий осадок отфильтровывают, промывают метанолом и водой и высушивают. В результате получают 12,4 г нифедипина. Выход 60%. Т.пл.170-173°С.
Исходное веществе получали следующим образом.
К раствору 15,1 г (0 1 мог.ь) 2-нитробен- зальдегида в 40 мл метанола добавляли по каплям при перемешивании метанольный раствор аммиака с содержанием аммиака 1,7 г (0,1 моль). Реакционную смесь перемешивали 20 ч при комнатной температуре, после чего охлаждали, Выпадающий при этом в осадок продукт отфильтровывали, промывали метанолом и высушивали. В результате получали 11,3 г тримера 2-нитро- бензальдимина. Выход 75,3%. Т пл. 117-119°С,
Таким образом, данный способ позволяет сократить время процесса до 25-36 ч, а также уменьшить количество метилового эфира 3-аминокротоновой кислоты в эфир- ной компоненте.
Формула изобретения 1, Способ получения диметилового зфи- ра 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2-нитрофе- нил)-пиридин- 3,5 -дикафбонозой кислоты формулы I
CHSOOC,
отличающийся тем, что, с целью повышения эффективности процесса, соединение общей формулы
.1
r/rVCH N-R; NO,j
г
Ti
в случае, когда п 3, R Н. подвергают взаимодействию с метилаиетоацетатом формулы
CH3-CO fJh2- СООСН3
при их молярном соотношении 1:5 при нагревании до кипения в метаноле, а в случае п 1, R - rovnna формулы
Q) N02б) N02 02N
fi-
/|Ч L/
QCK3
подвергают взаимодействию с метилацето- ацетатом формулы II и с метиловым эфчг.см 3-зминокро оновой кислоты бормулы V
КН2
сн3-с сн-сооск3,
при молярном соотношении llla: i :iV 1.3:1 или 1116:I I:IV 1:5.1 при нагревании дс кипения в метаноле.
