Изобретение относится к химии 1,4-дигидропиридина, а именно к новому способу получения 2,6-диметил-3,5-ди(карбометокси)-4-(2-нитрофенил)-1,4-дигидропиридина (нифедипина) формулы (I) (I)
Соединение (I) эффективное коронарорасширяющее средство, вызывает длительное увеличение коронарного кровотока, обладает гипотензивным и спазмолитическим действием и широко применяется в медицине под названием нифедипин, коринфар, адалат, фенигидин и др.
Известен способ получения нифедипина из 2-нитробензальдегида и метилового эфира ацетоуксусной кислоты в среде растворителей (как правило, метанол) в присутствии аммиака или солей аммония. Выход нифедипина составляет 65-85% Поскольку 2-нитробензальдегид приходится получать из его диацетата путем гидролиза с выходом 74% общий выход нифедипина в пересчете на диацетат составляет всего 48-65% что и является основным недостатком данного способа.
Известен также способ получения нифедипина из диацетата 2-нитробензальдегида и метилового эфира ацетоуксусной кислоты в присутствии ацетата аммония. Основным недостатком является сравнительно низкий выход нифедипина (65%).
Наиболее близким к предлагаемому является способ получения нифедипина из диацетата 2-нитробензальдегида, метилового эфира ацетоуксусной кислоты и аммиака в среде этанола в присутствии пиридина путем нагревания смеси в автоклаве при 110оС в течение 25 ч.
Этот способ обеспечивает выход нифедипина на уровне 78%
Недостатками этого способа являются
сложность технологического оформления процесса из-за необходимости работы под давлением в автоклаве при высоких температурах;
необходимость использования высокотоксичного пиридина.
Целью изобретения является упрощение технологического процесса и исключение пиридина как высокотоксичного вещества без существенного снижения выхода целевого продукта.
Цель достигается проведением реакции диацетата 2-нитробензальдегида с метиловым эфиром ацетоуксусной кислоты и 25%-ным водным раствором аммиака (модуль 1-1,2; мольное соотношение реагентов 1:(2,5-3,2):(3,4-3,9) в среде низшего алкилового спирта (метанол, модуль 1,25-1,30 изопропанол, модуль 1,25-1,30) при температуре кипения реакционной смеси (76-78оС для водно-метанольной системы, 80-81оС для водно-изопропанольной системы) в течение 5-8 ч с выделением продукта известными приемами. Способ обеспечивает выход нифедипина на уровне 74,2-78,9% Поскольку нифедипин не стоек на свету, разлагается с образованием нитрозопродуктов, выделение и очистку нифедипина ведут при освещении красным источником света, что также является отличительной особенностью предлагаемого способа. Очистка продукта производится перекристаллизацией из уксусной кислоты (модуль 1,7-2,5). Проведение реакции при более низких температурах не приводит к увеличению выхода целевого продукта, а проведение реакции при более высоких температурах в открытом объеме ограничивается температурой кипения реакционной смеси.
Сокращение времени реакции менее 5 ч приводит к ухудшению качества продукта без увеличения выхода, увеличение времени конденсации более 8 ч нецелесообразно, так как не способствует увеличению выхода.
Использование метилового эфира ацетоуксусной кислоты в количестве менее 2,5 моль и аммиака в количестве менее 3,4 моль на 1 моль диацетата 2-нитробензальдегида приводит к ухудшению качества и снижению выхода образующегося продукта.
Использование метилового эфира ацетоуксусной кислоты в количестве более 3,2 моль и аммиака в количестве более 3,9 моль на 1 моль диацетата 2-нитробензальдегида нецелесообразно, так как не способствует увеличению выхода продукта, но ведет к повышенным расходным коэффициентам по сырью.
Индивидуальность и чистота продукта подтверждены ТСХ, данными элементного анализа, ИК-, УФ-спектроскопии в сравнении с заведомым образцом, полученным по известной методике.
Полученный продукт представляет собой желтый кристаллический порошок Тпл 171,8-172,5оС практически нерастворимый в воде, мало растворимый в 95%-ном спирте, растворимый в хлороформе, очень мало растворимый в эфире.
Ультрафиолетовый спектр 0,001% раствора нифедипина в 95%-ном спирте в области от 220 до 260 нм имеет максимум поглощения при 237 нм; 0,006% раствор препарата в 95% -ном спирте в области от 260 до 390 нм имеет широкий максимум поглощения с серединой при 345 нм и минимум поглощения при 283 нм.
ИК-спектр ( ν, см-1, КВг): 1690; 1650; 1630; 1530; 1500; 1435; 1390; 1350; 1305; 1220; 1195; 1150; 1120; 1100; 1050; 1025; 970; 960.
Новизна технического решения в сравнении с прототипом, обеспечивающая достижение поставленной цели, заключается в подборе заданного соотношения реагентов и условий синтеза, выделении и очистке продукта при освещении красным источником света.
П р и м е р 1. Синтез и операции выделения проводят при освещении красным источником света.
К 6,55 г (0,026 м) диацетата 2-нитробензальдегида при 20оС и перемешивании добавляют 8,78 мл (0,082 м) метилового эфира ацетоуксусной кислоты и к суспензии добавляют 8,28 мл метанола, кратковременно повышают температуру с 20 до 25оС для растворения диацетата 2-нитробензальдегида, после чего вновь охлаждают раствор до 20оС и добавляют в течение 20 мин 7,68 мл (0,102 м) 25% -ного водного раствора аммиака (температура при этом повышается до 27оС), выдерживают 7 ч при кипении реакционной смеси (78оС) охлаждают до 20оС, выдерживают 1 ч, охлаждают до 0-4оС, выдерживают 1 ч, осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодного метанола, сушат, получают 7,06 г (78,9%) (продукта, Тпл 172оС (СН3СООН).
П р и м е р 2. Синтез и операции выделения проводят при освещении красным источником света).
К суспензии 8,185 г (0,032 м) диацетата 2-нитробензальдегида в 10,5 мл изопропанола и 11 мл (0,102 м) метилового эфира ацетоуксусной кислоты при перемешивании добавляют в течение 20 мин 9,6 мл (0,127 м) 25%-ного водного раствора аммиака (температура при этом повышается с 17 до 32оС), повышают температуру до кипения реакционной смеси (81оС) и выдерживают 7 ч, охлаждают до комнатной температуры, выдерживают 1 ч, охлаждают до 0-4оС, выдерживают 1 ч, осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодного изопропанола, сушат, получают 8,28 г (74,22%) продукта, Тпл 172оС (СН3СООН).
название | год | авторы | номер документа |
---|---|---|---|
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИМЕТИЛОВОГО ЭФИРА 2,6-ДИМЕТИЛ-4-(2-НИТРОФЕНИЛ)-1,4-ДИГИДРОПИРИДИН-3,5-ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (НИФЕДИПИНА) | 2019 |
|
RU2723630C1 |
Способ получения 4-/2-нитрофенил/-2,6-диметил-3,5-дикарбметокси-1,4-дигидропиридина | 1982 |
|
SU1099842A3 |
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ОКСИ-4-(МЕТ)АКРИЛОИЛОКСИБЕНЗОФЕНОНА | 1992 |
|
RU2034827C1 |
ЭТИЛОВЫЙ И 3-(N,N-ДИМЕТИЛАМИНО)-2,2-ДИМЕТИЛПРОПИЛОВЫЙ ДИЭФИР 2,5-ДИМЕТИЛ-4-(3-НИТРОФЕНИЛ)-1,4-ДИГИДРОПИРИДИН-3,5-ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ГИДРОХЛОРИД, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОЛОНГИРОВАННЫМ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫМ ЭФФЕКТОМ | 1991 |
|
RU2043341C1 |
Способ получения сложных эфиров 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты или их солей | 1974 |
|
SU513620A3 |
Способ получения сложных эфиров 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты или их солей | 1974 |
|
SU515452A3 |
Способ получения основных сложных эфиров 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты или их солей | 1973 |
|
SU518127A3 |
ВСЕСОЮЗНАЯnATtHlfiO-ltXHii;! MR; | 1973 |
|
SU365069A1 |
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-МЕТОКСИ-5-ХЛОРБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ | 1992 |
|
RU2030387C1 |
Способ получения диметилового эфира 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-/2-нитрофенил/-пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты | 1989 |
|
SU1766254A3 |
Использование: в качестве лекарственного препарата нифедипина. Сущность изобретения: продукт: 2,6-диметил-3,5-ди(карбометокси-4-(2-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин, выход около 80%, т. пл. 172oС. Реагент 1: диацетат 2-нитробензальдегида. Реагент 2: метиловый эфир ацетоуксусной кислоты. Реагент 3: аммиак. Условия реакции: при 76 - 81oС в течение 5 - 8 ч в среде низшего алкилового спирта при мольном соотношении реагентов 1:(2,5-3,2):(3,4-3,9) соответственно. Выделение целевого продукта и очистку осуществляют при освещении красным источником света.
Способ получения 2,6-диметил-3,5-ди (карбометокси) -4-(2-нитрофенил)-1,4-дигидропиридина формулы
взаимодействием диацетата 2-нитробензальдегида с метиловым эфиром ацетоуксусной кислоты и аммиаком, отличающийся тем, что реакцию проводят при 76 - 81oС в течение 5 - 8 ч в среде низшего алкилового спирта, например, метанола или изопропанола при молярном соотношении диацетата 2-нитробензальдегида, диметилового эфира ацетоуксусной кислоты, аммиака соответственно 1 : (2,5 - 3,2) : (3,4 - 3,9), а выделение и очистку целевого продукта осуществляют при освещении красным источником света.
Вейганд и Хильгетаг | |||
Методы эксперимента в органической химии | |||
М.: Химия, 1968, с | |||
АВТОМАТИЧЕСКОЕ УСТРОЙСТВО ДЛЯ ПОДАЧИ УГЛЯ К ТОПКАМ | 1920 |
|
SU297A1 |
Кантователь | 1975 |
|
SU537914A1 |
Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов | 1921 |
|
SU7A1 |
Авторы
Даты
1996-03-27—Публикация
1992-11-10—Подача