Способ получения рацематов сложных эфиров цис-и/или транс-аповинкаминовой кислоты или их оптически активных изомеров Советский патент 1986 года по МПК C07D461/00 

.H,

N-OH

НОСЮ-О-НзС H04 C7.H5

I

где R имеет указанное значение, обрабатывают моногидратом п-толуол- сульфоновой кислоты или безводной п-толуолсульфоновой кислотой в среде толуола,

Способ получения рацематов сложных эфиров ЦИС- и/или транс-Аповин- каминовой кислоты общей формулы I с,н, или их оптически активных изомеров общих формул 1а или 16, или 1в, или 1г О ППГ . о г VUb t ,1т CaHg 2 5 Я-ООС - ЯООС- где R - ниэ1вий алкил, отличающийся тем, что, с целью повышения селективности процесса н расширения ассортимента целевых продуктов, рецематы произбодных тpaнc-гидpoкcии шнooктaгидpo.(2,3-в) хинойизина общей формулы О) ИГЕ у Nr Н Я ООС-С-СНг СгН5 N-Ш го Р1 00 Од П5Г« или их оптически активные изомеры общих формул На, IIS, IIЬ или Ц г 04

Изобретение относится к новому способу получения рацематов сложных эфиров цнс- и/или транс-аповинками- ловой Кислоты общей формулы Г

ШШ ЙХ оптически активных изомеров 5 общих формул IQ или IS, или IB, или 1г

R OOCCeHg CgHs

Я ООС х 1 OOC-V

СзНз, С2Н5 «

где R - низший алкил известных фар- мадевтичёски активных соединений,

Цель изобретения - создание нового способа, позволяющего упростить 5 процесс за счет повышения его селективности, а также расширение ассортимента целевых продуктов способа вследствие получения в ходе процесса новых промежуточных продуктов, являю- 0 дахся одновременно новыми фармацевтически активными соединениями.

Пример 1, Разделение 1-(ме- токсикарбонилэтил ) -1 -этил-1,2,3,4., 6,, 7-гексагидро-12Н-индол(2,3-а)хиноли- 55 зинметанолята.

100,0 г (0,2699 моль)1-(2 -меток- сикарбонилэтил)-1-этнл-1,2,3,4,6,

f5

20

5

5

«

5 0

7-гексагидро-12Н-индол(2,3-а)хиноли- зинметанолята растворяют в 200,0 мл дихлорметана при комнатной температуре, после чего добавляют к смеси при перемешивании раствор 100,0 г (0,2673 моль) дибензонл-1-винной кис- лоты(моногидрат) в 400,0 мл дихлорметана. Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч, после чего отфильтровывают вьшавшие в осадок продукты, про1««ывают их дихлорметаном и сушат. Получают 91,84 кг (0,1322 моль) (2 -метокси карбонилэтил)-ег-этш1- -1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н индол(2, 3-й)-хинолизиндидензоилтартрата. Выход 98,0% (из расчета на ос-этильную форму).

8 (с 1 в диметил- форма№1де). Содержание основания 48,49% (по теории48,73%), т.пл. 139,5- .

из полученной соли освобождают соответствуадее основание, которое затем переводят в соответствуюпще метанолят и перхлорат, имеющие соответственно следующие свойства.

1 |J-(2-Метоксикарбонилэтил -tot- -этил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-ин.- дол{2,3-а)хинолизинметанолят: т.пл. 151-152 с, Coii°J -27,6 (С 1,ди- метилформамид).

10-(2 -Метоксикарбонилэтил) -этил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-ин- дол(2,3-а)хинолизинперхлорат: т. пл. 178-.180°С, N1 -23,5 (С - 1, ди- метилформамид).

Из маточной жидкости, остающейся в результате разделения, можно вьще- лить соотйётствующие соли/3-этиланти- пода (после освобождения основания)..

Пример 2. Разделение 1-Тме- токсикарбонш:этил)-1-этил-1,2,3,4,6, 7-гексагидро-12Н-индол(2,3-а)хиноли- зинметанол та.

100,0 г (0,2699 мол) 1-(2-метокси- карбонилэтил)-1-этил-1,2,3,4,6,7-гек- сагидро-12Н-ИНДОЛ(2,3-а)хинолизинме- танолята растворяют в 200,0 мл ди- хлорметана при комнатной температуре, после чего добавляют раствор 100,0 г (0,2673 мол) дибензоил--а-БИНной кислоты в 400,0 мл дихлорметана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь отч ильтровывают, промывают дихлорме- таном и сушат.

30

Получают 91,7 г (0,1320 моль) 1 -1(-(метоксикарбонилэтил)-1В-этил- 1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол(2, 3-а)хинолизиндибензоилтартрата. Выход 97,8% (из расчета на 13-этильное производное). Содержание основания 48,5% (по теории 48,73%), т.пл.139 .140°С.

(Х +68,8° (С 1, диметилфор- мамид).

Из полученного неочищенного соединения могут быть получены соответствующие метачолят и перхлорат (после освобождения соответствуимцего основания) .

-(Метоксикарбонилэтил) -1 -этил- -1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол(2, 3-а)хинолизинметанолят:т.пл.150-152 С,

oi +27,8 (С 1, диметилфор- мамид).

lei-(Метоксикарбонил этил)-1/3-этил- -1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол(2, 35 3-С|)хинолизинперхлорат: т.пл. 178,5- 180°С, +24° (С 1, диметил- формамид).

Из маточного раствора, остающегося после разделения, после освобожде-40 ния основания можно получить также соответствующие соли оС-этилантипода.

Пример 3. (-)-13-(2.-Меток- сикарбон 1лэтил) - lci-этйл-1,2,3,4,6,7, 12, 128-()-октагидроиндол(2, 3-а)хино- 45 лизин.

34,7 г (0,05 моль) (-)-1/3-(2 -ме- токсикарбонилэтнл)-1| -этйл-1,2,3,4, 6,7-гексагидро-12Н-индол(2,3-а)хино- лизин-5 в виде (-)-дибензоилтартрата 50 в 70 МП диметилформамида подвергают гидрированию в присутствии 0,25 г S-Horo палладия на активированном .

Согласно примеру 3, но исходя из 5 34,7 г 0,05 моль) (+)(2 -меток- :;икарбонш1этил), 2,3,4,6,7-гексагидро-1 2Н-индрл(2,3-С)хинолизина-5 в виде (+)-дибензоилтартрата, получают указанное в заголовке соединение, 20 имгющее вес 25,5 г (выход 73,5%): т.пл. 150-15l c.

о1д°, +199,8(С 2, диметил- Оормамид).

Пример 5. (+)-13-(2 -Метокг 25 сикарбонилэтил)-lot-этил-1,2,3,4,6,7, 12,128-р-октагидроиндол(2,3-а)хино- лизин.

4,39 г (0,01 моль).(-)-1р-(2-ме- токсикарбонилзтил ) -1 с -этил-1,2,3,4, 6,7-гексагидро-12Н-индол ( 2,3-о) хино- лизин-5-перхлората суспендируют в 100 мл метилового спирта при , после чего добавляют при той же тем-г пературе 1 ч 1,2 г боргидрида натрия в виде нескольких порций, после чего реакционную смесь перемешивают еще 1 ч. От реакционной смеси отгоняют 70 мл метилового спирта н перемевмва- ют полученный остаток при , про- мывают его, наливая сверху охлажденный метиловый спирт, после чего hpo- мывают до нейтральной реакции дис-пт- лированной водой. Получают 1,7 г (50%) указанного в заголовке соединения, имеющего т.пл. 108-109 С.

+69,7° (С 1, трихлор- метан).

Пример 6. (-)-Ы -(2 -;Меток- сикарбонилэтил)-1|3 -этил-1,2,3,4,6,7, 12,,-октагидроиндол(2,3-а)хино- . лизин.

Согласно примеру 5, но исходя из угле в качестве катализатора в тече- 4,39 г (0,01 моль) (+)(2 -неток- ние 2,5 ч при 40 с и атмосферном дав-55 сикарбонилзтил)-1|3-этил-1,2,3,4,6,7 гексагидро-12Н-индол(2,3-а)хиноли- зин-5-перхлората, получают 1,73 г (выход 51%) указанного в заголовке

лении . Катализатор отфильтровывают и промывают 10 мл диметилформамида в виде двух порций. К фильтрату добав

ляют при интенсивном перемешивании 200 мл 5%-ного водного раствора метанола. При этом осаждается (-)-дибен- зоилтартрат соединения, указанного в заголовке. Продукт промывают 10 мл хододного метанола в виде двух порций и сушат. Выход 26 г (75%), т.пл. 150- 152 С.

в -120,1° (С 2, диметил- формамид).

Пример 4. (+)-1oi-(2 - Метокси- карбонилэтил)-16-этил-1,2,3,4,6,7,12, 12 -р-октагидроиндол(2,3-а)хннолизин.

Согласно примеру 3, но исходя из 34,7 г 0,05 моль) (+)(2 -меток- :;икарбонш1этил), 2,3,4,6,7-гексагидро-1 2Н-индрл(2,3-С)хинолизина-5 в виде (+)-дибензоилтартрата, получают указанное в заголовке соединение, имгющее вес 25,5 г (выход 73,5%): т.пл. 150-15l c.

о1д°, +199,8(С 2, диметил- Оормамид).

Пример 5. (+)-13-(2 -Метокг сикарбонилэтил)-lot-этил-1,2,3,4,6,7, 12,128-р-октагидроиндол(2,3-а)хино- лизин.

4,39 г (0,01 моль).(-)-1р-(2-ме- токсикарбонилзтил ) -1 с -этил-1,2,3,4, 6,7-гексагидро-12Н-индол ( 2,3-о) хино- лизин-5-перхлората суспендируют в 100 мл метилового спирта при , после чего добавляют при той же тем-г пературе 1 ч 1,2 г боргидрида натрия в виде нескольких порций, после чего реакционную смесь перемешивают еще 1 ч. От реакционной смеси отгоняют 70 мл метилового спирта н перемевмва- ют полученный остаток при , про- мывают его, наливая сверху охлажденный метиловый спирт, после чего hpo- мывают до нейтральной реакции дис-пт- лированной водой. Получают 1,7 г (50%) указанного в заголовке соединеСогласно примеру 5, но исходя из 4,39 г (0,01 моль) (+)(2 -неток- сикарбонилзтил)-1|3-этил-1,2,3,4,6,7 гексагидро-12Н-индол(2,3-а)хиноли- зин-5-перхлората, получают 1,73 г (выход 51%) указанного в заголовке

соединения, имеющего т.пл. Юб-Шд С, Ne -68,9° (С « 1, трихлор метан).

Пример 7, Разделение рацемата транс-1-(2 -метоксикарбонил- этил)-1-этил-1, 2,3,4,6,7,12512|5 окта гидроиндол(2,3-й|) хинолизина.

34 г (0,1 моль) указанного в заголовке соединения суспендируют в

о.

1

400 мл метилового,спирта при 55 С и добавляют к полученной суспензии при этой же температуре 15 г (0,1 моль) Д-вйнной кислоты в 40 № метилового спирта (при ) , Гомогенный раствор охлаждают до 15 С, Осаждающийся при этом {+)-1fi-(2 -метоксикарбонил- этил)-Ы-этш1-1,2,3,4,6,7,12,12/i-/3- -октагидроиндол(2,З-о)хинолизин 5-Д- -тартрат отфильтровьшают и промывают двумя порциями холодного метанола (всего 50 мл).

Получают 24,1 г (выход 98,3%) указанного в заголовке соединения, имеющего т.пл. 213-215°С.

Й +44,8° (С 1, диметил- формамид).

Соответствующее основание освобож дают следую1цим образом.

Продукт растворяют в 200 мл воды, рН доводят до 9 посредством водного раствора аммиака после чего смесь экстрагируют тремя порциями дихлор- метана обидам количеством 120 мл. После сушки раствора из него отгоняется растворитель. Полученный маслообраз ный остаток кипя ят с 30 мл метанола Получают 15,5 г (выход; 91,5%) (-)-13- -(2 -метоксикарбонй11этил) -1(t-этил- -1,2,3,4,6,7,12,12/ -/5-oктaгидpoин- дoл(2,3-a)xинoлизинa, имеющего т.пл.108,5-109°С.

ot +70,1°(С 1, трихлорме- тан) .

Из маточного метанольного раствора, остающегося пооте разделения, выделяют другой оптический изомер. Указанный раствор разгоняют до объема, равного 100 мл, разбавляют 200 мл воды и после доведения рН до 9 посредством водного раствора аммиака экстрагируют тремя порциями дихлор- метана об1цим количеством 120 мл Смесь сушат, отгоняют из нее растворитель и кипятят полученный маслообразный остаток с 30 мл метанола. Получают 15,1 г (выход 89%) (-)-1о(:-(2 -метоксикарбонилэтил)-1/5-этил-1,2, 3,4,6,7,12, 12в-(-октагидррикдол(2, 3-о|)хинолизияа, имеющего т.пл. 109 С.

1258326

-69,4. (С 1, трихлорме- тан) .

Пример 8. (+)-1,-(2 -Карбок- сиэтил) - 1оС-этил-1,2,3,4,6,7,12,12р- - -октагидроиндол (2,3-q) хинолизин,

6,8 г (0,02 моль) ( + )(2 -ме- токсикарбонилэтил) - 1о(-этил-1,2,3,4, 6,7,12,12Б-р-октагидроиндол(2,З-Q)хинолизина, 80 мл метанола, 4 мл воды

и 2 г гидрата окиси натрия кипятят с обратным холодильником 1 ч, после чего из смеси отгоняют 50 мл при пониженном давлении, добавляют к ней 80 мл воды и доводят рН до 6,5 посредством 1М водного раствора лимонной кислоты (при ), Указанное в заголовке соединение отфильтровывают при 20 С, после чего промывают двумя порциями дистиллированной воды общим

количеством 50 мл. Получают 6,34 г указанного в заголовке,соединения (выход 99%),, имеющего т.пл. 144 С

30

35

5

0

0

5

(с.разложением).

Г4°

-5-52,4, (с 1, этанол).

П р и м е р 9. (-)-U-(2 -карбок- сиэтил)-1| -этил-1,2,3,4,6,7,12,12|J- R-октагидроиндол(2,3-а)хинолизин.

Согласно примеру 8, но исходя из 6,8 г (0,02 моль) (-)-1(-(2 -меток- сикарбонилэтил)-1П-ЭТИЛ-1,2,3,4,6,7, 12,12в-()(-октагидроиндол (2,3-а) хинолизина, получают указанное в заголовке соединение, имеющее т.пл. 144 С (с разложением),

9tjf -48,6° (С 1, этанол).

Пример 10. (-)-13-Г(2 -Ме- токсикарбонш1-2 -гидроксиимино)-этил - 1с -этил-1,2,3,4,6,7,12,12в- -сС-октагидроиндол(2,3-а)хинолизин и его хлоргидрат.

К 34 г (0,1 моль) (-)(2 -Me- токсикарбонилэтил) - 1в ;-этш1-1,2,3,4, 6,7,12,128-«.-октагидроиндол (2,3-а)зсн- нолизина в 20 МП абсолютированного , толуола добавляют сначала 55-60%-ный раствор в толуоле 30 мл трет-бутил- нитрила, а затем - 17 г (0,15 моль) трет-бутилата калия. Реакционную смесь перемешивают при 25-30 С в течение 20 мин, затем медленно добавляют 150 мл абсолютированного метанола и смесь перемешивают при 40 С в течение 3 ч, Затем реакционную смесь охлаждают до 20 С, подкисляют до концентрированной соляной кислотой, добавляют 50 мл воды и перемешивают при +5 с в течение 2 ч. Осадок отфильтровывают, отмывают от хлористого калия водой и сушат полу7

чениый при этом осадок. Получают 32,5 г (выход 80%) хлоргидрата указанного в заголовке соединения, имеющего т.пл. 265-272 С (с разложением).

, -57° (с 1, диметилфор- мамид).

Из полученного гидрохлорида можнр получить свободное основание в результате суспендирования соли в 80 мл метанола и добавления к полученной .суспензии по каплям при перемешивании смеси 25 мл 25%-ного водного раствора гидрата окиси аммония и 40 мл воды. После перемешивания в течение

т.пл, 208-210 С, 1, диметилфорния, также согласно примеру 10. В результате получают 21,3 г указанного

в заголовке соединения, имеющего в,

(С 1, трихлор1 ч смесь охлаждают до 10 С,, фильтру- )5 25%-ного раствора гидрата окиси аммо- SOT, промывают водой и сушат. Получают 24-25 г указанного в заголовке соединения, имеющего

Coi -62 /С мамид).20

Пример 11. (-)-13-Г(2 -Ме- токсикарбонш1-2 -гидроксиимино)- i -этил |-1 -этил-1,2,3,4,6,7,12,12в-о(,- -октагидроипдол(2,3-а)хинолизин.

а. Согласно примеру 10, но при за-25 мене трет-бутилата калия на 15 г трет-бутилата натрия, получают 24 г (выход 60%) указанного в заголовке соединения.

S. Согласно способу, описанному в зо разделе а, но при добавлении к реакционной смеси также 7 мл диметилфор- , получают 32,5 г (выход 80%) указанного в заголовке соединения.

т.пл. 171-172 С.

1 -И18 метан).

Пример 14. (-)-1о6-С(2 -ме- токсикарбонил-2 -гидроксиимино)- этил -1р-этил-1,2,3,4,6,7,12,12в-,- -окт а гидроиндол ( 2,3-а) хинолидин и его хлоргидрат.

Согласно примеру 10, но исходя из 34 г (0,1 моль) (-)(2 -метокси- карбонилэтил)-13-этил-1,2,3,4,6,7,12, 12в -о -октагидроиндол ( 2,3-а) хинолизи- на, получают 24,3 г (выход 60%) хлор- гидрата указанного в заголовке динения.

имеющего т.пл.

сое- 214-215 с.

Пример 12. (-)-1р(2 -эток-35 мамид).

-46° (С 1, диметилфорсикарбонил-2 -гидроксиимино) -и-этил-1,2,3,4,6,7,12,12б- -окта- гидроиндол(2,3-а)хинолизин и его хлоргидрат.

Согласно примеру 10, но при замене метанола на 150 мл абсолютированного этанола, получают 25 г соляно- кислой соли указанного в заголовке

(выход 60%), имеющей -

(С 1, диметилфорсоединеният.пл. 257-260 С.

П -55 маьид).

Соответствующее основание освобождают в водном растворе этанола с добавкой ,25%-ного раствора гидрата оки- мамид).

Полученный хлоргидрат суспендируют в 50 мл воды, добавляют 100 мл хлороформа, после чего доводят рН до 9 посредством 25%-ного водного рас твора гидрата окиси аммония. Фазу в хлороформе отделяют и экстрагируют 20 мл хлороформа. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, отгоняют растворитель в ваку45 уме и перекристаллизовывают остаток из 30 мл дихлорэтана. Получают 16 г указанного в заголовке соединения, имекяцего т.пл. 1б6-Тб8°С.

Uo « -54 (С - 1, диметилфорси аммония также согласно примеру 10. При этом получают 21 г указанного в заголовке соединения, имеющего т.пл. 172-173°С.

f -118° (С 1, трихлорме- тан) .

Пример 13. (+)-1(-Г(2 -Эток- сикарбоиил-2 -гидроксиимино)-этил - -1р-этил-1,2,3,4,6,7, 12,12в-| -окта55

Пример 15. (+)-1/)-Г(2 -ме- токсикарбоннл-2 -гидроксиимино)- -этил -1о1-этил-1,2,3,4,6,7,12,12в-р- -октагидроиндал(2,3-С|)хинолиэин и его хлоргидрат.

Согласно примеру 10, но исходя из 34 г (0,1 моль) (+)-1р-(2 -метокси7 карбонилэтил ) - 1оС-этил-1,2,3,,7,

8

ю

гидроиндол(2,3-в)-хинолизин и его хлоргидрат.

Согласно примеру 10, но исходя из 34 г (+)-1ei-(2 -метоксикарбонилэтил)- -1р-этил-1,2,3,4,6,7,12,128-(3-окта- гидроиндол(2,3-о)хинолиэина и используя в качестве спирта 150 мл абсолютированного спирта, по.пучают 25,2 г хлоргидрата указанного в заголовке соединения, имеющего т.пл.258-260 С.

55 (С 1, диметилфор- мамид).

Соответствующее основание освобождают в водном этаноле с добавкой

ния, также согласно примеру 10. В результате получают 21,3 г указанного

в заголовке соединения, имеющего в,

(С 1, трихлор25%-ного раствора гидрата окиси аммо-

т.пл. 171-172 С.

1 -И18 метан).

Пример 14. (-)-1о6-С(2 -ме- токсикарбонил-2 -гидроксиимино)- этил -1р-этил-1,2,3,4,6,7,12,12в-,- -окт а гидроиндол ( 2,3-а) хинолидин и его хлоргидрат.

Согласно примеру 10, но исходя из 34 г (0,1 моль) (-)(2 -метокси- карбонилэтил)-13-этил-1,2,3,4,6,7,12, 12в -о -октагидроиндол ( 2,3-а) хинолизи- на, получают 24,3 г (выход 60%) хлор- гидрата указанного в заголовке динения.

имеющего т.пл.

сое- 214-215 с.

мамид).

-46° (С 1, диметилформамид).

Полученный хлоргидрат суспендируют в 50 мл воды, добавляют 100 мл хлороформа, после чего доводят рН до 9 посредством 25%-ного водного раствора гидрата окиси аммония. Фазу в хлороформе отделяют и экстрагируют 20 мл хлороформа. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, отгоняют растворитель в вакууме и перекристаллизовывают остаток из 30 мл дихлорэтана. Получают 16 г указанного в заголовке соединения, имекяцего т.пл. 1б6-Тб8°С.

Uo « -54 (С - 1, диметилформамид).

Пример 15. (+)-1/)-Г(2 -ме- токсикарбоннл-2 -гидроксиимино)- -этил -1о1-этил-1,2,3,4,6,7,12,12в-р- -октагидроиндал(2,3-С|)хинолиэин и его хлоргидрат.

Согласно примеру 10, но исходя из 34 г (0,1 моль) (+)-1р-(2 -метокси7 карбонилэтил ) - 1оС-этил-1,2,3,,7,

12, 12в -|}-октагидроиндол С2 9 3-а) хинолй- зина, получают 25 г (выход 61,5) хлоргидрата указанного в заголовке соединения,.имеющего т,пл,214-2 5°С,

ci +46° (С If диметилфор- мамяд).

Из хлоргидрата получают соответ- ствуияцее свободное основание согласно примеру 14, Получают 19,2 г указанного в заголовке соединения, имею- О и вводят 4,2 г (0,01 моль) (-)-te;-f(2 -этоксикарбонил-2 -гидроксиими- 1но) -этилЗ - ф-этил-1, 2,3,4,6, 7, 12,12jJ- -е -октагидроиндол(2,3-о)хинолизин- хлоргидрата. Реак онную смесь нагрещего т.пл. 166-168°С, Г -.53,2

(С t, диметил16. (-)-1«:-Г(2 -этокформамид).

Приме

сикарбонил-2 -гидроксиимино)-этил - -1 -этил-1,2,3,4,6,7,12, 126 oi-oктa- гидpoиндoл (2,)-хинолизин и его хлоргидрат.

Согласно примеру 10, но исходя из 35,4 г (0,1 моль) (-)-Ы-(2 -этокси- кapбoнилэтил)-1 -этил-1,2,3,4,6,7,12, 120 -о -октагидроиндол(2,3-а)хинолизи- на и используя в качестве спирта 150 мл абсолютированного этанола, по- лучают,23 г (выход 55%) указанного 5 в з.аголовке соединения, имеющего т.пл. 247-249 С.

20

(5 вают с обратньм холодильником в течение 1,5 ч и добавляют к ней при комнатной температуре 30 мл воды. Значение рН смеси доводится до 9 посред- стзвом водного раствора гидрата окиси аммония. После отделения толуольной фазы растворитель отгоняют при пониженном давлении, а маслообразный остаток кипятят с 5 мл этанола и фильтруют смесь при . Плучают 3,14 г (выход 90%) указанного в заголовке соединения, имеющего т.пл. 120-122 С. +144,4° (С 1, трихлор- метан),

(с 1, диметилфор

-44 ° мамид).

Пример 17. (-1-)-13-(2 -этоксикарбонил-2 -гидроксиимино)-этил -Ы-гэтил-1,2,3,4,6,7, 12, 12в- -окта- гидроиндол(2,3-а)хинолизин и его хлоргидрат.

Согласно примеру 10, но исходя из 35,4 г (0,1 моль) (+)(2 -этокси- карбонилэтил)-Ы-этил-1,2,3,4,6,7, 12 12в-й-октагидроиндол(2,3-4)хинолизи- на и используя в качестве спирта 150 мл абсолютированного этанола, по лучают 23,2 г указанного в заголовке соединения, именщего т.пл. 248-249 с

.

45 (С 1, диметштфор Jмамид).

Пример 18. Рацемат транс-1- - (2 -этоксикарбонш1-2 -гидроксиими- «о)-этилЗ-1-этил-1,2,3,4,6,7,12,12в- -октагидроиндол(2,3-а)-хинолизинхлорг«драта.

I

Согласно примеру 10, но исходя из 35,4 (0,1 моль) рацемата транс-1-(2- -этоксикарбонилэтил)-1-этил-1,2,3,4, 6,7,12,12р-октагИдроиндол(2,3-«)хино лизина и используя в качестве спирта 150 мл абсолютированного спирта, получают 25,1 г (выход 60%) указанного в заголовке соединения, имеющего т.пл. 226-228 с (с р ложением) .

ocipj 10(0 1, диметилформамид). Пример 19. Этиловый эфир

(+)-транс-аповинкаминовой кислоты. 4,75 г (0,025 моль) моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты нагревают с обратным холодильником в колбе, оборудованной водяным холодильником Маркуссона, при атмосферном давлении, после чего добавляют толуол до 70 мл

вают с обратньм холодильником в течение 1,5 ч и добавляют к ней при комнатной температуре 30 мл воды. Значение рН смеси доводится до 9 посред- стзвом водного раствора гидрата окиси аммония. После отделения толуольной фазы растворитель отгоняют при пониженном давлении, а маслообразный остаток кипятят с 5 мл этанола и фильтруют смесь при . Плучают 3,14 г (выход 90%) указанного в заголовке соединения, имеющего т.пл. 120-122 С. +144,4° (С 1, трихлор- метан),

Пример 20. Этиловьй эфир (-)-транс-аповинкаминовой кислоты.

о

Согласно примеру 19, но исходя из 4,2 г (0,01 моль) (+)-13-(2 -этоксикарбонил-2 -гидроксиимино)-этилТ- -1бг-этил-1,2,3,4,6,7,12,12е-/5-окта- гидроиндол(2,3-а)хинолизинхлоргидра- та, получают 3,18 г (выход 91%) ука

ванного в заголовке соединения, имеющего т.пл. I2t-I22 c.

( -147, б (С t, трихлор- метан).

Пример 21. Рацемат этилового эфира транс-аповинка1-шновой кислоты.

Согласно примеру 19, но исходя из 4,2 г (0,01 моль) рацемата транс-1- -(2 -этоксикарбонил-2 -гидроксиимино)-этил -1-этил-1 ,2,3,4,6,7,12, 126-октагидроиндол(2, 3-6) хинолизин- хлоргидрата, получают 3,22 г (выход 92%) указанного в ния.

заголовке соедине- имеющего т.пл. 106-108 С.

o(J f 0 (С 1, трихлорметан) .

Пример 22. Рацемат этилового эфира цис-аповинкаминовой кислоты.

Согласно примеру 19, но исходя из 4,2 г (0,01 моль) рацемата циc-1-f(2- -это.ксикарбонил-2 -гидроксиимино)- этил -1-этил-1,2,3,4,6,7,12,128-окта- гидроИндол(2,3-а)хинолизинхпоргидра11125832612

та, получают 3,22 г (выход 92%) ука- в заголовке соединения, имеищего занного в заголовке соединения, имею- т.пл.144-151 С. щего т.пл. 122 С., (С 1, трихлорме « i 0 (С - 1, трихлорметан). тан),

Пример24. Этиловый э4в1р

Пример 23. Этиловый эфир (-)-цис-аповинкаминовой кислоты. (+)-цис-аповинкаминовой Кислоты. Согласно примеру 19, но исходя из

4,2 г (0,0t моль) {+)-U-fX2 -этоксиСогласно примеру 19, ио исходя из карбонил-2 -гидpoкcииминo)-этилJ-1p- 4,2 г (0,01 моль) (-)-1о(-(2 -этокси-10 -этнл-1,2,3,4,6,7,12,12в- -октагнд- карбонш1-2 -гидроксиимино)-этил -Ы- роивдол(2,3-а)хниопи9инхлоргидрата, -этнл-1,2,3,4,6,7,12,12в-в -октагидро- получают 2,52 г (выход 60Z) указанно- индол(2,3-а)хинолизинхлоргидрата, по- го в заголовке соединения, имеющего лучают 3,14 г (выход 90%) указанного т.ил. 148-151 С.