Способ получения производных пиридазона Советский патент 1976 года по МПК C07D237/06 

Предлагается усовершенствованный способ получения производных пиридазона обща формулы 1 где X и Y - атом галогена или аминогруппа, причем, по меньшей мере, один из , X и. Y обозначает атом галогена;R и 2 одинаковые или различные, атом водорода или галогена, алкил с 1-6 атомами углерода, алкоксигруппа с 1-6 атомами углерода, нитро-, амино- или окснгруппа, которые обладают биологической активност Известны различные способы получения, производных пиридазона. Так, известен способ получения производных пиридазона взаимодействием oL , -дигалоид- . милакриловой кислоты с производным арнлгидразина в водной среде в присутствии минеральней кколоты, образующийся соответстауюш1Й пвдраэон циклизуют при дейст:вии кондентрированной серной кислоты. Од|нако необходимый для осуществления известного способа свободный ар шгидразин слож но получать, кроме того, трудно вьщвлять целевой продукт. Целью изобретения является упрощение процесса. цель достигается тем, что в качестве производного арилгидрааина 1используют его шелочную соль сульфокислоты. Предлагаемый способ получения соединений обшей формулы 1 заключается в том, ol , J5 -дигагюид- р -формилакриловую кислоту подвергают взаимодействию с шелочной солью сульфоки 1оты общей формулы 2. NH-NH- OjMe где R и 1, имеют указанные значеMe - щелочной металл, в водной среде в присутствии минеральной кислоты с последующей циклизацией об разующсгося гидразона при помощи концент рированной минеральной кислоты. При необходимости образующееся соединение общей формулы 1, где X и V - атом гало1-ена, подвергают взаимодействию с аммиаком в расплаве карбамида при 140-170 С. Желательно в качестве исходного соединения применять о , Р -дигалоидji -формипакриловую кислоту, в которой два галоида различны, например 2-хлор--3--бромформилакриловую кислотуо Пример 1. 69,5 г (О,256 гемоль калиевой соли т1-«итрофенилгидразинсульфо кислоты и 54,7 г. (0,256 ) 2-хлор --3 бром-3-формилакриловой кислоты раствб ряют при перемешивании в 400 мл воды Реакционную смесь нагревают до 55-6О С и к раствору добавляют 22 мл концентри рованной соляной кислоты. -Желто-оранжевую суспензию перемешивают в тече1ше 1 час при 6О С, а затем в течение 3 час при 80 С, после чего охлаждают, фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 82,3 г Т1 -нитрофенилгидразон;-2-хлор-3-бром 3-формилакриловой кислоты. Выход 92,5%, т,пл. 241 С. В полученный фенилгидразон (4О г, 0,13.5 моль) добавляют 2ОО мл концентрИ рованной серной кислоты и перемешивают при комнатной температуре 5 час. Смесь выливают на лед, осаждается твердое вещв ство, его фильтруют, промьшают водой и сушат. Получают 21,6 г. 5-бром-4-хлор -2-(4-нитрофенил)-3 2Н -пиридазинона, выход 57%, Т.Ш1. 222°С. Пример 2. 25 г, (0,111 йатриевой соли п-тол:йлгидразинсульфо- ; кислоты и 23,8 г (0,111 ) 2-xaop-J -3-бром-3-формйлакриловой кислоты cycnea дируют в 16Омл воды. При перемешивании смесь нагревают до 60 С, образуется осз док желтого цвета, затем перемешивают в течение 1 час при 6О С и добавляют .12 мл концентрированной соляной кислоты, Реакционную массу перемешивают в течение 5 час при 8О-90 С, затем охлаждают, фильтруют,промывают}водой и сушат. При этом получают 33,IT г 5- ром-4--хлор-2- -( п -толил)-3 f2H Лиридазинона, т, пл. 136-138 С, выход 99,7%. Пример 3. ЗО,5 г (0,1О4г«моЛ калиевой соли 3,4«-дихлорфенилгидразин сульфокислоты и 22,2 г (0,104 гтмоль) 2-хлор--3-бром.3-формилак риловой кисло 5 ты растворяют в 160 мл воды, iiepeMeiuHвая при 60 С. В раствор добавляют 10 мл концентри- рованной соляной кислоты, затем нагрева-j ют его до 8О-85 С и эту температуру поодерживакгг в течение 5 час. Плотную суспензию желтовато-песочного цвета охлаждают, продукт фильтруют и высушива-1 ют. Получают 31,2 г 5-бром-4-хлор-2-(3,4-дихлорфенил)-ЗС2НЗ-пиридазинона, выход 84,5%, т.пл, 2ОО-2О2С. Пример 4. 30 г (О,104 г.моль) натриевой соли и -бромфенилгидразинсульфокислоты и 22,2 г (О,1О4 г«моль 2-хлор-З-бром-З-формилакриловой кислоть| растворяют в 160 мл воды при 6О С. Qi чистый раствор добавляют 10«мл ковдент-ч рированной соляной кислоты. Реакционную смесь нагревают до 80 С и поддерживают при этой температуре в течение 5 час, желтая суспензия при нагревании окрашивается в песочный цвет. Ее охлаждают, продукт отфильтровывают, промывают водой и высушива1от. Получают 35 г 5-бром-4-хлор-2-(п-бромфенил)-3{ 2Н -пиридазинона, выход 81,9%, т.пл. 174-175°С, Пример 5. 1,7 г (: О,О1 г«моль) 2,3-дихлор-З-формилакриловой кислоты и 3 г (О,О1О2 ) калиевой соли 3,4- 1-дихлорфешшгидразинсульфокислоты при пе-; ремешивании растворяют в 16 мл воды при 6О С. После растворения добавляют в реакционную смесь 1 мл концентрированной соляной кислоты. Затем нагревают ее до 8О-85 С и поддерживают эту температуру в течение 5 час. Плотную суспензию охлаждают, фильтруют, осадок промывают водой и высушивают. При этом получают 3,О7 г 4,5-ДШШОР-2-(3,4-даислорфенил) J-пиридазинона, выход 98%, т.пл. 196 С, Пример 6. 2,9 г (О,О136г.моль) 2-бром-3-хлор-3-формилакриловой кислоты и 3,32 г (0,О136 Гмоль) моногидрата .калиевой соли фенилгидразинсульфокислоты растворяют в 40мл воды при 60 С. К рёакционной смеси добавлякзт 1,5 мл кондент рированной соляной кислоты, желтую суспев зшо нагревают до 80 С и в течение 3 час. перемешивают при этой температуре. После охлаждешш продукт фильтруют, промьшают водой и высушивают. При этом получают 3,3 г 4-€ром-5-хлор-2-фенилХ2НХ гидразинона, выход 85,2%, т.ш1. 152 С. Пример 7. 2,58 г {О,01 г.моль) 2,3 дибром-3-формилакриловой кислоты и 2,49 г (0,01О2 ) моногидрата кал евой соли фенилгидразинсульфокислоты; растворяют в 16 мл воды при 6О С. В реакционную смесь добавляют 1 NUI. концентрированной соляной кислоты, нагревают ее до 8О-90 С и ату температуру поддерживают в течение 3 час. Суспензию песочно1го цветаохлажда15т, продукт отфнльтровывают, промывают водой и высушивают. При |этом получают ЗД г 4,5-дибpoм-2-фeнил -3 2Н -пиридаз$шона, выход 93%, т.пл, 143 С. П р и м е р 8, 3,О6г{0,01025гМоль) калиевой соли фенилгидразинсульфокислоты и 2,61 г (0,О125 ) 2-хлор-Зубром-3«-4})ормилакриловой кислоты растворяют в 2О мл ВОДЬ при пеоемешива- НИИ, нагревают до бО С и получают чисты раствор. При этой температуре добавляют 1,4 мл концентрированной соляной кислоты и нагревают смесь до 8О С, При этой температуре производят перемешивание в течение 3 час. Плотную песочного цвета суспензию охлаждают, фильтруют, промывают водой и высушивакгт. Получают 3,23 г 3- ром 4-хлор-2-фвнил-3 2н1-г§1й дазинона, выход 92% т«л. 156-157 С. Приме р 9. 2О г (О,О565г.моль) 5--бромн-4-хлор-2-{3,4-дихлорфешш)-3 2H -пиридазиноиа и 2О г.карбамида расплавпяют при 160-17О С, затем при 150-f 16О С в реакционную смесь постепенно ,в течение 5 час вводят газообразный аммиа После отключения потока аммиака осторож добавляют 6О мл вооы и реакционную сме поддерживают в течение 1 час при температуре кипения Затем отфильтровывают и сьфой продукт кипятят с 6О мл бензола (1 час) и охлаждают. После этого продукт фильтруют, промывают и сушат, получают 12,5 г 5-амино-4--хлор-2-(3,4-днхлорфенил)-зС2Н1-пиридазинона, вьгход 75Д%, т.пл, 271°С, Пример 1О. 2О г (О,О6О4г моль 5-6ром -хлор-2-{п-бромфенш1)-З Г2Н }-пиридазиноиа з 2О г карбамида расплав ляют вря 1бО-17О G. После полного i Mefp ленного расплавления в течение 5 час при ;150-160°С в реакционную смесь вводят газообразный аммиак при непрерывном пе- ремешивании. Поток газа прерывают и смесь вместе с 60 мл воды в течениеЦ час нагревают до температуры кипения. При этом образуется суспензия песочного цвета, которую отфильтровывают в горячем виде и промывают теплой водой. Мокрый продут ;т вместе с 60 мл воды кипятят в течение 1 час, затем охлаждают, фильтру- ют, промывают и высушивают. Получают 14,1 г 5- мино-4-хлор-2-1(|1-брок«|)енил)42Н Т-пиридазинона, выход 85,7%, т.пл -3 2 305°С. П р и м е р 11. 20 г (О,О604г.моль) 5-брок{-4-хло| 2-(tl-нлтрофенил) -пиридазинона и 4О г карбамида расплавляют при 17О-18О С. При перемешивании; |В течение 6 час при 15О-160 С постепенно вводят газообразный аммиак. Затем по- дачу аммиака прекращают и в реакционнукд .смесь добавляют 1ОО мл горячей воды. | |Смесь нагревают в течение 1 час до тем Пературы кипения, после чего фильтруют IB горячем состоянии и осадок промывают 1Твплой водой. Мокрый продукт с 6О мл |бензола подвергают кипяче шю в течение 11 час. затем охлаждают, фильтруют, jnpOMbi- 1вают и высушивают. Получают 11,3 г 5 -амино- 4--хлор-2 - {п -нитрофенил)-3 2li ;-пиридазинона, выход 69,4%,Т.пл. ЗЗТ-С. Пример 12. 3,3 г (О.ОИб г,моль) |5-хлор-4-бpoм 2-фeшш-ЗГ2H пиpидaзинo ;нa и 5 г карбамида плавят при 17O-i8O С, При медленном перемешивании в течение 5 час вводят газообразный амктак. Затем в реакционную смесь добавляют 15 мл го;рячей воды и кипятят в течение 1 час, В I горячем состоянии фильтруют и продукт пром-ывают теплой одой. Затем вместе о- 20 г бензола нагревают в течение 1 час до тем пературы кл пеиля, после чего суспензию ох лаждают н с|ильтруют. Получают 2,2 г 5|-амиво- -4-бром 2-фенил- 2Н -пиридазинона, вькод 71%, т.пл. 216°Со и м ер 13, Смесь .10 г (О,О335 5 5р6ь -4-хлор-2--(я -то1Лил)3 2НЗ Пиридаз1Шонгз-и 1О г карбамида I нагревают до ..С до ее расплавлё ния и образования раствора, 3aTeNi постепен ко в течение 5 час вводят газообразный аммиак. После прерывания газового потока в реакционную смесь медленно добавляют ;ЗО N4rt горячей воды. Затем кипятят в течет ние 1 час и фильтруют в горячем состоянии, Мокрый продукт с ЗО мл бензола кипятят в течение 1 час, охлаждают, фильтруют,, промывают и высушивают. При этом попу- |4aioT 5..4 г 5 амино-4-хлор-2- (п-толил -З 2Н -п-иридааинона, выход 68,7, т.пл. 232 С, : П-р и м е р 14. 2Ог. (О,О7г.моль) ;5-бром-4-хлор-2-феншт-3 2Н -пиридазинона :и 2О г карбам1вда расплавляют при 16О- ;17О С, после чего в течение 5 час вводят; газообразный , затем добавляют 50 мл горячей воды и кипятят в течение l час,Сырой продукт суспендируют в 6О bin j бензола и суспензию нагревают в течение 1 час до температуры кипения, затем охлаждают, фильтруют, промывают 10 ui- бензола и высу1Ш1вак}т1 При этом получают 12,9 г 5-амнн -4-хлор-2-фенил-3 2Н -пиридазинона, выход- 83%. т.пл. 2OG-207 С.

П р и м е р 15. Полученный по примЫру 14 бензольный раствор высушивают пач ром. После перекристаллизации твердого /осадка (2,6-2,7 г) получают 2,2 2,3 г. белого 5-бром-4-аминО 2-фэнил-3 2Н Цпиридазинона, т.пл. 127 С.

Формула изобретения

1. Способ получения производлых пиридазона обшей формулы 1

хХ.ОR.

XI-/

N „

SV2

где X ИЛИ V - атом галогена или амЯч ногруппа, причем, по меньшей мере, один иэ 5 и V обозначает атом галогена|

Т и R J - одинаковые или различные,. атом водорода или галогена, алкил с 1-6 атомами углерода, ;алкоксигруппа с 1-6 йто мами углерода, нитро-, амино- или оксигруппа,

j взаимодействием d , |J дигалоид- - р -формилакриловой кислоты с производным арилгидразина в водной среда в присут8

(ствии )агиьной клслоты, с последующей циклизацией образующегося гидразона при помощи концентрированной минеральной кислоты, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве производного арилгидразина используют его щелочную соль сульфокислоты обшей формулы 2

NH-NH-SOjMe

ч.

Гн и

имеют указанные значе

где

в ни 14

Me -щелочной металл, и фи необходи« мости образующееся соединение общей формулы 1, где X и Y - атом галогена, подвергают взаимодействию с аммиаком в расплаве карбамида при 14О-17О С,

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве исходного соединения применяют , ji -дигалоид-формнлакриловую кислоту, в которой два галоида различны, например 2 хлор-3«бро 4 формнлакряловую кислоту.