Способ получения 3-фенилпирролидина Советский патент 1992 года по МПК C07D207/06 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 3-фенилпир- ролидина, являющегося полупродуктом в синтезе отечественных а-адреноблокато- ров пирроксана и бутироксана, что может быть использовано в фармпромышленно- сти.

Известны несколько способов получения 3-фенилпирролидина: восстановлением пирролидинов; каталитическим восстановлением динитрилов янтарной кислоты на двуокиси платины; каталитическим восстановлением на палладии на угле замещенных нитрилов; электролитическим восстановлением или восстановлением алюмогидридом лития циклических имидов.

Однако эти методы характеризуются малой доступностью исходного сырья, применением платины или палладия, а в отдельных случаях применением взрывоопасных реагентов, например алюмогидрида лития, что не позволяет реализовать их на производстве.

Наиболее близким к изобретению по технической сущности и достигаемому эффекту является способ получения 3-фенилпирролидина, заключающийся в алкилиро- вании цианистого бензила /5-хлордиэтило- вым эфиром в растворе диметилформамида в присутствии кристаллического едкого кали, восстановлении образовавшегося замещенного нитрила до 1-амино-2-фенил- 4-этоксибутана с последующей обработкой последнего бромистоводородной кислотой и циклизацией гидробромида 1-амино-2-фе- нил-4-бромбутэна в щелочной среде. При этом выход 3-фенилпирролидина достигает 36-42% в расчете на цианистый бензил. Недостатком данного способа является необходимость применения значительных количеств диметилформамида в качестве растворителя при алкилировании цианистого бензила /3-хлордиэтиловым эфиром (6,5:1), а также кристаллического едкого кали (4,7 г/моль на 1 г/моль цианистого бензила).

Цель изобретения - интенсификация и упрощение процесса. Это достигается тем, что алкилирование цианистого бензила /3- хлордиэтиловым эфиром осуществляется межфазным катализом в среде 50%-ного едкого натра в присутствии катализатора Ка(/

С

,VI :0

Os

О

Ј

тамина АБ (диметилбензилалкиламмонийх- лорида), взятого в количестве 30% от массы бензилцианида, и позволяет получить целевой продукт с выходом 39%.

Изобретение иллюстрируется следую- щими примерами.

Пример 1. В 31,3 мл воды растворяют 41,7 г едкого натра, охлаждают до 15°С, прибавляют 27,2 г / -хлордиэтилового эфира и 14/0V 50%-ного водного раствора Ката- мйН сГАБ, перемешивают 30 мин при 15-25°С, постегГенно в течение 30 мин прибавляют 23,3 г цианистого бензила. Дают выдержку при 45-50°С в течение 2 ч, охлаждают до 20-25°С, разбавляют 110 мл воды, верхний слой промывают 110 мл воды, перегоняют 1-фенил-З-этоксибутиронитрил.

Выход продукта 25,0 г (66,5%); па20 1,501.

25,0 г полученного 1-фенил-З-этокси- бутиронитрила гидрируют в спиртовом растворе, содержащем 5% аммиака, в присутствии никеля Ренея при обычных условиях до прекращения поглощения водорода.

Катализатор отфильтровывают, промы- вают спиртом и отгоняют растворитель.

Выход 1-амино-2-фенил-4-этоксибутана 25,28 г (99%); т. кип. 112-118°С (2-3 мм рт. ст.), nd20 1,514,

25,28 г полученного аминоэфира рас- творяютв178 мл 46 %-ной бромистоводо- родной кислоты и медленно в течение 2 ч отгоняют через дефлегматор сначала бромистый этил с водой, а затем избыточную бромистоводородную кислоту до прекраще- ния отгонки. Остаток, закристаллизовавшийся при охлаждении, растворяют в 97 мл 20%-ного раствора едкого натра и полученную смесь греют 2 ч при 90-100°С, охлаждают и извлекают бензолом. После отгонки бензола перегоняют остаток.

Получают 11,36 г (59%) 3-фенилпирро- лидина, т. кип. 80-87°С (1,5 мм рт. ст.); nd20 1,5542.

Примеры 2-6, а также данные, приве- денные в табл. 1, иллюстрируют влияние условий проведения процесса алкилирова- ния бензилцианида на его эффективность.

Пример 2.В 36,0 мл воды растворяют 41,7 г едкого натра, охлаждают до 20°С, прибавляют 4,7 г 50%-ного водного раствора Катамина АБ и 23,3 г цианистого бензила и при 35-40°С приливают 27,2 г /3-хлордиэ- тилового эфира, нагревают до 45-50°С и дают выдержку 9;5 ч, охлаждают до 20- 25°С, разбавляют 110 мл воды, верхний слой промывают 110 мл воды, перегоняют 1-фенил-З-этоксибутиронитрил. Выход 6,77 г (18,0%).

Пример 3. В 31,3 мл воды растворяют 41,7 г едкого натра, охлаждают до 20°С, прибавляют 14,0 г 50%-ного водного раствора Катамина АБ и 23,3 г цианистого бензила, при 35°С загружают 27,2 г /3-хлордиэтило- вого эфира, нагревают до 45-50°С и дают выдержку 10 ч, охлаждают до 20-25°С, разбавляют 110 мл воды, верхний слой промывают 110 мл воды, перегоняют 1-фенил-З-этоксибутиронитрил. Выход 18,06 г (48,0%).

Пример 4. В 31,3 мл воды растворяют 41,7 г едкого натра, охлаждают до 15°С, прибавляют 14,0 г 50%-ного водного раствора Катамина АБ и 27,2 г Д-хлордиэтилового эфира, дают выдержку при 15°С 30 мин, загружают 23,3 г цианистого бензила в течение 30 мин при температуре не выше 50°С, дают выдержку при 45-50°С в течение 2 ч, Охлаждают до 20-25°С, разбавляют 110 мл воды, верхний слой промывают 110 мл воды, перегоняют 1-фенил-З-этоксибутиронитрил. Выход 25,36 г (67,4%).

Пример 5. В 40 мл воды растворяют 41,7 г едкого натра, охлаждают до 15°С, прибавляют0,46 г (1 мол. %)ТЭБАХ(бензил- триэтиламмонийхлорид) и 23,3 г цианистого бензила, перемешивают и при 20°С, постепенно в течение 2 ч прибавляют 27,2 г уЗ- хлордиэтилового эфира. Дают выдержку при 45-50°С в течение 2 ч, охлаждают до 20-25°С, разбавляют 110 мл воды, верхний слой промывают 110 мл воды, перегоняют 1-фенил-З-этоксибутиронитрил. Выход продукта 7,52 г (20%).

Пример 6 (прототип).

В 157,7 мл сухого диметилформамида растворяют 55,34 г едкого кали, прибавляют 23,3 г цианистого бензила, перемешивают 30 мин при 20-25°С, Затем смесь нагревают до 40-45°С и постепенно в течение.2-2,5 ч сливают 22,9 г /3-хлордиэтилового эфира. Дают выдержку 40 мин при 40-45°С, охлаждают до 20-25°С, разбавляют 92 мл бензола и 183 мл охлажденной до 0-(+5)°С воды, нижний слой экстрагируют 89 мл бензола, верхний слой промывают два раза 92 мл охлажденной до 0-(+5)°С воды, 46 мл 5%-но- го водного раствора соляной кислоты и 92 мл охлажденной воды, Бензольный раствор упаривают и перегоняют 1-фенил-З-этоксибутиронитрил. Выход продукта 25,02 г (66,5%).

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать целевой продукт с высоким выходом и исключает использование диметилформамида и едкого кали, что ведет к интенсификации процесса.

5 17669156

Формула изобретениятана в щелочной среде, отличающий- Способ получения 3-фенилпирролиди-с я тем, что, с целью упрощения и интенси- на алкилированием цианистого бензила /3-фикации процесса, алкилирование циани- хлордиэтиловым эфиром, восстановлениемстого бензила / -хлордиэтиловым эфиром образовавшегося замещенного нитрила до5 проводят межфазным катализом в 50%-ном 1-амино-2-фенил-4-этоксибутана с последу-растворе едкого натра в присутствии катающей обработкой последнего бромистово-лизатора - катамина АБ (диметилбензилал- дородной кислотой и циклизациейкиламмонийхлорид), взятого в количестве гидробромида 1-амино-2-фенил-4-бромбу-30% от массы бензилцианида.

Использование: в качестве полупродукта при получении препарата пироксана. Продукт - З-фенилпирроли ин, БФ CioHiaN. Выход 59%; т. кип. 80-87°С. Реагент 1: 2-хлордиэтиловый эфир; реагент 2: бензилцианид. Условия реакции: в50%-ном водном раствора едкого натра в присутствии катамина АБ при 50°С. 1 табл.

Алкилирование цианистого бензила -Cl-диэтиловын эфиром

Подбор температуры реакции