СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДОКОЗАТЕТРАИН-7, 10, 13, 16-овойКИСЛОТЫ Советский патент 1966 года по МПК C07C51/00 C07C57/18 

Докозатетраин-7, 10, 13, 16-овая кислота представляет интерес, как промежуточный продукт для получения биологически активной докозатетраен-7,10, 13,16-овой кислоты. Способ получения докозатетраин-7, 10, 13,16-овой кислоты ранее не был известен.

Предложен способ получения докозатетраин-7, 10, 13, 16-овой кислоты на основе бутиндиола-1,4. Бутиндиол-1,4 последовательно подвергают гидрированию, хлорированию, йодированию, взаимодействию с ацетиленидом натрия в жидком аммиаке, снова йодированию, взаимодействию с натриймалоновым эфиром, омылению и декарбоксилированию. Выделенкую октин-7-овую кислоту превраш,ают в магнийбромпроизводное, которое подвергают взаимодействию или последовательно с пропаргилбромидом и 1-хлорундекадиином-2,5, или непосредственно с 1-бромтетрадекатриином2,5,8.

Пример I. Получение бутандиола-1,4.

Раствор 245,00 г бутиндиола-1,4 в 650 j./i метилового спирта гидрируют в присутствии 30 г никелевого катализатора в автоклаве при 20-22°С и давлении 50 атм. Реакцию проводят в течение 26 час, после чего катализатор отделяют, удаляют растворитель и вещество перегоняют.

Выход 228,6 г (89,7% от теоретического), т. кип. 112-114,8°С (7 мм рт. ст.), df i,0230, 1,4454.

Найдено: MRo 23,46.

CiHioOa.

Вычислено: MRo 23,72.

Пример 2. Получение 1,4-дихлорбутана.

К охлажденной до 0° С смеси 225,0 г бутандиола-1,4 и 20 мл сухого пиридина прибавляют 965,0 г тионилхлорида и оставляют на 12 час при 18-20 С. Затем в течение 3 час перемешивают при 55-60° С и разлагают 200 мл ледяной воды. Верхний слой отделяют. Из нижнего слоя вещество извлекают эфиром (4 раза но 100 мл). Соединенные экстракты нейтрализуют водной суспензией бикарбоната натрия до рП 7 и сугиат хлористым кальцием. После удалення растворителя остаток перегоняют.

Выход 217,6 г (68,5% от теоретического), т. кип. 155,6-159°С (759 мм рт. ст.), df 1,1360. ng 1,4536.

Найдено: MRo 30,25.

C HsClo. Пример 3. Получение 1-хлор-4-йодбутана. К раствору 88,75 г сухого йодистого натрия в 350 мл ацетона в течение 30 мин при перемешивании прибавляют 75,0 г 1,4-дихлорбутана. Смесь нагревают в течение 5 час при кипении, затем охлаждают до 18° С, отделяю осадок, удаляют растворитель и разлагают 80 мл воды. Нижний слой отделяют и последовательно промывают водой (3 раза по 30 мл) и 5%-ным водным раствором метабнсульфита натрия (2 раза по 25 мл. Из водного слоя вещество извлекают эфиром (3 раза по 50 мл. Соединенные экстракты сзшатхлористым кальцием. После удаления растворителя остаток перегоняют. Выход 47,5 г (36,8% от теоретического), т. кип. 64-67,5°С (6 мм. рт. ст., df 1,7712, ,5342. Найдено: MR о 38,37. CiHsClJ. Вычислено MRo 38,34. Пример 4. Получение 1-хлоргексина-5. К ацетилениду натрия, приготовленному из 6,67 г натрия и избытка ацетилена в 400 мл жидкого аммиака, в течение 30 мин прибавляют 60,0 г 1-хлор-4-йодбутана в 25 мл эфира. Реакционную массу перемешивают 5 час при 50-45° С, добавляют 200 мл эфира и оставляют на 12 час при 15-20° С. Затем приливают 50 мл эфира и 100 мл воды. Эфирный слой отделяют. Из водного слоя вещество извлекают эфиром (2 раза по 50 мл. Соединенные экстракты подкисляют 30 мл 2М серной кислоты до рН 5 и сушат сернокислым натрием. После удаления растворителя остаток перегоняют. Выход 22,4 г (70,0% от теоретического), т. киц. 48,5-51,9С (20 лш рт. ст.), df 0,9679, п201,4497. Найдено: MR о 32,36. CeHsCl. Вычислено: MRo 32,71. Найдено в iO/o: С 61,54; П 7,44. CoHgCl. Вычислено в «/о: С 61,80; Н 7,78. ИК-спектр 3200 ср, 2150 ел . Пример 5. Получение 1-йодгексина-5. К раствору 40,0 г сухого йодистого натрия в 200 мл ацетона в течение 15 мин прибавляют 20,27 г 1-хлоргексина-5. Смесь нагревают при кипении в течение 20 час, затем охлаждают до 16° С, отделяют осадок и промывают его эфиром (2 раза по 25 мл. Из соединенных фильтратов удаляют растворитель и добавляют 50 мл воды. Нижний слой отделяют, из верхнего вещество извлекают эфиром (4 раза по 50 мл. Соединенные экстракты последовательно промывают водой (2 раза по 25 мл и 5%-ным водным раствором метабисульфита натрия (2 раза по 15 мл и сушат серноки слым натрием. После удаления растворителя остаток перегоняют. Выход 29,71 г (81,9% от теоретического) . кип. 77,9-81,0°С (17 мм рт. ст., df 1,5760, 1.5255. Найдено: MR о 40,5J Вычислено: MR D 40,65. Пример 6. Получение диэтилового эфира -(гексин-5)-пропандиовой-1,3 кислоты. К этилату натрия, приготовленному из 3,63 г атрия и 60 мл этилового спирта, в течение 15 мин прибавляют 50,0 г малонового эфира. осле 2-часового нагревания при кипении реакионную массу охлаждают до 15-20°С и в течеие 30 мин прибавляют смесь 28,25 г 1-йодгексина-5 и 2 г N, N-диметилацетамида (т. кип. 46- 47,5°С при 6 мм рт. ст.. Реакционную массу перемешивают 8 час при кипении, отгоняют этиловый спирт и, охладив до 5°С, добавляют 50 мл воды и 50 мл эфира. Верхний слой отделяют, из нижнего слоя вещество извлекают эфиром (4 раза по 50 мл). Соединенные экстракты промывают 5%-ным водным раствором метабисульфита натрия (2 раза по 25 мл и сушат сернокислым натрием. Остаток после отгопки растворителя перегоняют. Выход 30,79 г (94,5% от теоретического), т. кип. 146-149 С (12 мм рт. ст., df 1,0120, п 1,4451. Найдено: MRo 63,20. С1зН2оО4. Вычислено: MRo 63,48. Найдено в С 65,35; Н 8,38. С1зН2оО4. Вычислено в о/о: С 65,01; Н 8,39. ИК-спектр 3250 ср, 2140 ел . Пример 7. Получение 2-(гексин-5)-пропандиовой-1,3 кислоты. К охлажденному до 18-20° С раствору 15,6 г едкого кали в 150 мл метилового спирта и 20 мл воды прибавляют 30,1 г диэтилового эфира 2-(гексин-5)-пропандиовой-1,3 кислоты. После 14-часового перемешивания при 18- 20° С реакционную массу нагревают в течение 6 час при 40-45° С, отгоняют избыток метилового спирта, добавляют 40 мл воды и подкисляют 2 Н. серной кислотой до рН 3. Вещество извлекают эфиром (5 раз по 50 мл и сушат сернокислым натрием. После отгонки растворителя остаток перекристаллизовывают из бензола. Выход 20,9 г (90,5% от теоретического), т. нл. 89,0-91,5° С (из бензола). Пайдено в о/(,: С 58,94; Н 6,68. СдП12О4. Вычислено в о/о: С 58,68; Н 6,57. ИК-спектр 3310 ср, 2190 ел CM-I. П р и мер 8. Получение октин-7-овой кислоты. 31,6 г 2-(гексин-5)-пропандиовой-1,3 кислоты (т. пл. 87,9-90,3 С) нагревают при 150- 155° С в течение 1,5 час в токе азота до прекращения выделения углекислого газа, после чего вещество перегоняют. Выход 17,7 г (73,5% от теоретического), т. кип. ,5°С (0,8 мм рт. ст.), df 0,9851, 1,4530. Найдено: MRo 38,47. C8Hi2O2. Вычислено: MR о 38,62. Найдено в о/о: С 68,45, 68,78; Н 8,6, 8,87. Вычислено в о/о: С 68,66; Н 8,63. ИК-спектр 3300 ср, 2130 ел . Получение ундекадиин-7,10Пример 9. овой кислоты. К реактиву Гриньяра, приготовленному из 6,2 г магния и 25,32 г бромистого этила в 100 мл эфира, приливают 150 мл тетрагидрофурана. После отгонки эфира при 0° С в течение 45 мин прибавляют 18,0 г октин-7-овой кислоты. Реакционную массу перемешивают 2 час при 40-45° С, охлаждают до 10-15° С и добавляют 0,5 г цианистой меди. После 15минутного перемешивания при этой же температуре в течение 10 мин. вносят 6,98 г бромистого пропаргила, перемешивают 5 час в токе азота, охлаждают до 0°С и подкисляют 70 мл 2 Н. серной кислоты до рН 3. Верхний слой отделяют. Из нижнего слоя веш,ество извлекают эфиром (5 раз по 40 мл). Эфирные экстракты промывают последовательно водой (2 раза по 50 мл) и 5%-ным водным раствором метабисульфита натрия (2 раза по 25 жл). Сушат сернокислым натрием, удаляют растворитель и остаток перегоняют. Выход 4,21 г (40,2% от теоретического), т. кип. 121-124,5° С (0,25 мм рт. ст.), df 1,0092, п 1,4790. Найдено: MRo 50,08. CiiHi4O2. Вычислено: MRo 50,41. ИК-спектр 3200 ср, 2130 ср, 1970 ср CM-I. Пример 10. Получение докозатетраин-7, 10, 13, 16-овой кислоты. а) К охлаждепно.му до О-3° С реактиву Гриньяра, приготовленному из 1,02 г магния и 4,49 г бромистого этила в 50 мл тетрагидрофурана, в течение 15 мин прибавляют 3,66 г ундекадиин-7,10-овой кислоты в 10 мл тетрагидрофурана. После 2-часового перемешивания при 40-45° С реакционную массу охлаждают до 15-18° С, добавляют 0,3 г цианистой меди и через 10 мин-1,25 г 1-хлорундекадиина-2,5 в 10 мл тетрагидрофурана. Реакционную массу перемешивают 22 час при 19-20°С в токе азота, добавляя через 12 и 18 час по 0,3 г цианистой меди, затем охлаждают до 0°С и разлагают 30 мл 2 п. серной кислоты до рН 3. Верхний слой отделяют, из нижнего слоя вешество извлекают эфиром (3 раза по 25 мл). Соединенные экстракты нейтрализуют водной суспензией бикарбоната натрия (4 раза по 25 мл), после чего вешество извлекают эфиром (5 раз по 25 мл). Полученные экстракты обрабатывают 5%-ным водным раствором едкого награ (3 раза по 20 /ил). Водный слой Н 3 и извлекают продукт реакции эфиром (4 раза по 25 мл). Соединенные экстракты промывают 5%-ным одным раствором метабисульфита натрия (2 раза по 15 мл) и сушат сернокислым натием. После удаления растворителя остаток ерекристаллизовывают из метилового спира (2 раза по 3 мл). Выход 0,48 г (21,60/0 от теоретического), т. пл. 79-81,3° С. Найдено в %: С 81,51; Н 8,49. C-2-2 -ZsO-2Вычислено в %: С 81,44; Н 8,70. б) К охлажденному до 0°С реактиву Гриньяра, прнготовлопюму из 2,51 г магния и 10,75 г бромистого этила в 70 мл тетрагидрофурана, при перемешивании в течение 30 мин прибавляют 6,92 г октнн-7-овой кислоты в 20 мл тетрагидрофурана. Реакционную массу нагревают при кипении в теченне 2 час в токе азота, затем охлал дают до 15-18° С, добавляют 0,3 г цианистой меди и через 15 мин вносят 3,25 г 1-бромтетрадекатриина-2,5,8 (т. кип. 127-133°С при 0,09 мм рт. ст., п 1,5230) в 10 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают 20 час в токе азота при кипении, добавляя цианистую медь по 0,5 г через 6 и 12 час, затем охлаледают до 0° С и разлагают 50 Я1Л 2 н. серной кислоты. Верхний слой отделяют, из нижнего слоя вещество извлекают эфиром (3 раза по 30 мл). Соединенные экстракты обрабатывают водной суспензией бикарбоната натрия (5 раз по 30 мл). Из водного слоя вешество извлекают эфиром (2 раза по 25 мл). Полученные экстракты обрабатывают 5%-ным водным раствором едкого натра (3 раза по 25 .нл). Водный слой отделяют, нодкисляют 2 н. серной кислотой до рН 3 н извлекают вещество эфиром (4 раза по 50 .ил). Соединенные экстракты промывают 5%-ным водным раствором метабисульфита натрия (2 раза по 30 мл) и суша г сернокислым натрием. Остаток после удаления растворителя перекристаллизовывают из метилового спирта (9 мл). Выход 1,58 г (39,8% от теоретического), т. пл. 80-81,3° С (из метилового спирта). Найдено в %: С 81,61; Н 8,46. C2iH2sO2. Вычислено в %: С 81,44; Н 8,70. Предмет изобретения Способ получения докозатетраин-7, 10, 13, 16овой кислоты, отличающийся тем, что бутинднол-1,4 подвергают гидр11рова)1ню, хлорированию и йодированию, полученный при этом 1-хлор-4-йодбутан подвергают взаимодействию с ацетилепидом натрия в лсидком аммиаке, йодированию и взаимодействию с натрий7ем и декарбоксилированием, полученную октин-7-овую кислоту превращают в магнийбромироизводное, которое подвергают взаимо8действию сначала с пропаргилбромидом, затем с 1-хлорундекадиином-2,5 или с одним 1бромтетрадекатриином-2,5,8.