СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИБЕНЗОЦИКЛОГЕПТАТРИЕНА Советский патент 1969 года по МПК C07C211/31 

Изобретение относится к получению новых производных дибензо[α,d]циклогептатриена, которые обладают фармакодинамическими свойствами.

Предложен способ получения производных дибензоциклогептатриена общей формулы

где X - галоид или алкильный, алкилоксильный, алкилтио-, алкансульфинильный или алкансульфонильный радикалы,

А - двухвалентный насыщенный алифатический углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий 2-5 атомов углерода, причем по меньшей мере 2 атома углерода отделяют Z от дибензоциклогептатриенового кольца;

Z - амино-, моноалкиламино- или диалкиламинорадикалы или гетероциклический радикал, описываемый следующими общими формулами:

где R - углерод или гидроксильный радикал, или оксиалкильный радикал;

R′ - водород, алкильный, оксиалкильный, оксиалкилоксиалкильный, алкенильный, алкинильный, фенильный, фенилалкильный радикалы (в последних фенильное ядро может быть замещено одним или несколькими заместителями, относящимися к группе, состоящей из атомов галоида и алкильного, алкилоксильного, нитро-, амино- и трифторметильного радикалов).

Предлагаемый способ заключается во взаимодействии амина общей формулы Н-Z, где Z имеет значения, указанные выше, с производным дибензо[α,d]циклогептатриена формулы

А и X - имеют вышеуказанные значения, а Y - остаток реакционноспособного эфира.

Реакцию проводят в среде инертного органического растворителя, например ароматического углеводорода или спирта, при температуре кипения этого растворителя.

Пример 1. К 100 мл бензольного раствора метокси-2(метансульфонилокси-3-пропил)-11-дибензо[α,d]циклогептатриена, прибавляют 430 мл бензольного раствора диметиламина, содержащего в 1 л раствора 5 моль диметиламина. Смесь нагревают в течение 17 час в автоклаве при 100°С. После охлаждения, реакционную смесь обрабатывают 500 мл дистиллированной воды и 50 мл 10 н. раствора едкого натра. Водный раствор декантируют и промывают 300 мл эфира. Объединенные органические растворы промывают до нейтральной реакции десятью порциями (всего 3000 мл) дистиллированной воды, а затем экстрагируют двумя порциями (всего 600 мл) 2 н. метансульфокислоты. Кислые объединенные растворы подщелачивают 150 мл 10 н. раствора едкого натра. Выделившееся масло экстрагируют двумя порциями (всего 600 мл) эфира. Объединенные эфирные растворы промывают двумя порциями (всего 600 мл) дистиллированной воды, сушат над безводным карбонатом калия и упаривают. Маслянистый остаток (11,5 г) перегоняют при пониженном давлении (0,03 мм рт.ст.). При этом получают 8,9 г основной фракции, кипящей при 170-190°С при давлении 0,03 мм рт.ст. Эту маслянистую фракцию растворяют в 35 мл этилацетата. Полученный раствор вливают в кипящий раствор 3,35 г малеиновой кислоты в 270 мл этилацетата. После 4 час охлаждения при 3°С появившиеся кристаллы отжимают, промывают двумя порциями (всего 36 мл) ледяного этилацета и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.). При этом получают 10 г малеината метокси-2(диметиламин-3-пропил)-11-дибензо[α,d]циклогептатриена, плавящегося при 132°С.

а) Получение (метокси-4-бензил)2-бензойной кислоты.

350 г (метокси-4-бензоил)-2-бензойной кислоты гидрируют под давлением 40 кг водорода при температуре 70°С в 2300 мл метанола в присутствии 66 г катализатора - палладия на угле (2,8% палладия). После охлаждения катализатор удаляют фильтрованием и промывают его 800 мл метанола. Выпариванием метанольного раствора при пониженном давлении получают 324 г (метокси-4-бензил)-2-бензойной кислоты, плавящейся при 111-112°С.

(Метокси-4-бензоил)-2-бензойную кислоту (температура плавления 144-145°С), служащую исходным материалом, получают по методу Лин-Ке-Кина (Zin-che-Kin, Ann. ch. 13, 317, 1940) конденсацией фталевого ангидрида с анизолом в среде нитробензола в присутствии хлористого алюминия.

б) Получение метил-(метокси-бензил)-2-бензоата.

В течение 45 мин. 135 мл серной кислоты (уд. вес 1,83) прибавляют к перемешиваемой и охлажденной до 8°С смеси 324 г (метокси-4-бензил)-2-бензойной кислоты и 2900 мл метанола.

Затем смесь нагревают в течение 4 час при температуре кипения с обратным холодильником. При обычном давлении отгоняют 1700 мл метанола, а затем после охлаждения полученный остаток вливают в перемешиваемую смесь, состоящую из 3 кг льда, 900 мл воды и 1800 мл хлористого метилена. Органический раствор декантируют и водный слой промывают двумя порциями хлористого метилена (всего 500 мл). Хлористо-метиленовые экстракты объединяют и последовательно промывают 1000 мл воды, 300 мл водного 5%-ного раствора бикарбоната натрия и 500 мл воды. После сушки над сульфатом натрия выпаривают растворитель и остаток перегоняют при пониженном давлении. При этом получают 324 г метил (метокси-4-бензил)-2-бензоата, температура кипения которого при давлении 0,3 мм рт.ст. составляет 150-160°С.

в) Получение (метокси-4-бензил)-2-бензилового спирта.

К раствору 48,1 г гидрида лития-алюминия в 750 мл безводного тетрагидрофурана прибавляют при помешивании, за 1 час 324 г вышеупомянутого эфира. После этого нагревают 1 час на масляной бане при 80°С. Реакционную смесь, охлажденную в бане со льдом, последовательно обрабатывают 58 мл воды, 48 мл водного 20%-ного раствора соды и 200 мл воды. Перемешивают 1 час, фильтруют и нерастворимый остаток промывают 150 мл тетрагидрофурана, а затем тремя порциями по 200 мл эфира, применяемого при анестезии. Фильтрат упаривают при давлении 20 мм рт.ст. и остаточное масло перегоняют при давлении 0,2 мм рт.ст. При этом получают 278,7 г (метокси-4-бензил)-2-бензилового спирта, температура кипения которого при давлении 0,2 мм рт.ст. составляет 170-180°С, а температура застывания ~30°С.

г) Получение хлорида(метокси-4-бензил)-2-бензила.

В течение 90 мин 165,5 г хлористого тионила прибавляют к перемешиваемому и охлажденному до 20°С раствору, состоящему из 278,7 г (метокси-4-бензил)-2-бензилового спирта и 700 мл хлороформа. После этого смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником до окончания выделения газов (в общей сложности 4 час). Смеси дают охладиться, прибавляют 600 мл воды, декантируют и органический слой промывают 200 мл водного 5%-ного раствора бикарбоната натрия, а затем 200 мл воды. После сушки над сульфатом натрия и упаривания при пониженном давлении, получают 298 г хлорида (метокси-4-бензил)-2-бензила, температура кипения которого при давлении 0,7 мм рт.ст. составляет 150-158°С, а температура застывания ~36°С.

д) Получение (метокси-4-бензил)-2-фенилацетонитрила.

При температуре кипения с обратным холодильником, в течение 7 час нагревают смесь, состоящую из 94 г цианистого калия, 400 мл воды, 1500 мл этанола и 298 г хлорида (метокси-4-бензил)-2-бензила. Водный этанол отгоняют при давлении 30 мм рт.ст (1300 мл), а затем после охлаждения прибавляют к остатку 1850 мл дистиллированной воды и 850 мл хлористого метилена. Органический слой декантируют и водный слой экстрагируют 500 мл хлористого метилена. Хлористо-метиленовые экстракты объединяют и промывают 1000 мл воды. После сушки над сульфатом натрия органический раствор выпаривают при пониженном давлении. При этом получают 266,7 г (метокси-4-бензил)-2-фенилацетонитрила, плавящегося при 65°С.

е) Получение (метокси-4-бензил)-2-фенил-уксусной кислоты.

При температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 час нагревают 266,7 г полученного нитрила в 750 мл этанола с 190 г таблеток едкого кали в 190 мл воды. После выпаривания этанола при обычном давлении к остатку прибавляют 380 мл воды и 500 мл хлористого метилена. Смесь охлаждают в бане со льдом и вливают при перемешивании в течение 1 час 310 мл соляной кислоты (уд. вес 1,19). Прибавляют 150 мл воды для растворения неорганических солей и 300 мл хлористого метилена. Органический слой декантируют и водный слой промывают 400 мл хлористого метилена. Хлористо-метиленовый раствор промывают 400 мл воды, сушат над сульфатом натрия, а затем упаривают при пониженном давлении. После кристаллизации маслянистого остатка из циклогексана получают 196 г (метокси-4-бензил)-2-фенилуксусной кислоты, плавящейся при температуре 70°С.

ж) Получение метокси-2-кето-11-дибензо-(α,d)-циклогептадиена.

В перемешиваемую смесь, состоящую из 900 мл ортофосфорной кислоты (уд. вес 1,71) и 1500 г фосфорного ангидрида при 80°С прибавляют за 30 мин 154 г (метокси-4-бензил)-2-фенил-уксусной кислоты, плавящейся при 70°С. Реакционную смесь выдерживают еще 90 мин при 80°С, а затем дают ей охладиться и выливают на перемешиваемую смесь, состоящую из 3 л эфира и 3 кг льда. Эфирные растворы объединяют и промывают 1 л дистиллированной воды, затем 600 мл 0,5 н раствора едкого натра и 1 л дистиллированной воды. Полученный раствор сушат над безводным сульфатом натрия в присутствии обесцвечивающего угля, фильтруют и упаривают. При этом получают 119,3 г красного масла, подвергаемого перегонке. Получают 87 г продукта, кипящего под давлением 0,7 мм рт.ст. при 200°С, которое после перекристаллизации из 170 мл этанола, образует 80 г метокси-2-оксо-11-дибензо-[α,d]-циклогептадиена, плавящегося при 82-84°С.

з) Получение метокси-2-окси-11-(бензилокси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогентадиена.

К суспензии 6,75 г магния в опилках в 150 мл безводного эфира в присутствии следов йода прибавляют в течение 45 мин раствор 63,5 г бром-1-бензилокси-3-пропана в 150 мл безводного эфира. Окраска раствора изменяется и реакция протекает при температуре кипения эфира с обратным холодильником. После окончания прибавления реакционную смесь нагревают 1 час при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения за 5 мин в приготовленный магниевый раствор вводят раствор 22 г метокси-2-оксо-11-дибензо-[α,d]-циклогептадиена в 350 мл эфира. Полученный раствор нагревают 6 час при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения до 25°С осторожно прибавляют 100 мл дистиллированной воды, а затем 500 мл эфира. Водный слой декантируют и промывают 500 мл эфира. Объединенные эфирные растворы промывают до нейтральной реакции тремя порциями (всего 1500 мл) дистиллированной воды, а затем сушат над безводным карбонатом калия и упаривают. Малолетучие продукты удаляют нагреванием при пониженном давлении (0,1 мм рт.ст.) в течение 1 час. Полученный маслянистый остаток (46,4 г) растворяют в 350 мл кипящей окиси изопропила. После 4 час охлаждения при 3°С появившиеся кристаллы отжимают, промывают 50 мл ледяной окиси изопропила и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.). При этом получают 26,9 г метокси-2-окси-11-(бензилокси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептадиена, плавящегося при 100-101°С.

и) Получение метокси-2-(окси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена.

27 г метокси-2-окси-11-(бензилокси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептадиена обрабатывают в автоклаве при 100°С в течение 16 час 225 мл раствора хлористого водорода в безводном этаноле (6,2 моль хлористого водорода на 1 л раствора). После охлаждения и выпаривания растворителей остаток обрабатывают 350 мл эфира. Полученный органический раствор промывают тремя порциями (всего 900 мл) дистиллированной воды, сушат над безводным карбонатом калия и упаривают. Малолетучие продукты удаляют нагреванием до 150°С при пониженном давлении (0,1 мм рт.ст.) в течение 90 мин. При этом получают 21 г сырого метокси-2-(окси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена.

к) Бензольный раствор метокси-2-метан-сульфонилокси-3-пропил-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена.

Раствор 20,8 г сырого метокси-2-(окси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена в 300 мл безводного пиридина обрабатывают при -10°С 17 г хлорида метансульфонила. После этого температуру поддерживают в течение 2 час на уровне -10°С, а затем 1 час 30 мин на уровне 0°С. Реакционные продукты выливают в 1000 мл ледяной воды и экстрагируют тремя порциями (всего 1050 мл) бензола. Объединенные бензольные растворы промывают в общей сложности 1000 мл 2 н. соляной кислоты, а затем тремя порциями (всего 1500 мл) ледяной воды. Остаточный органический раствор сушат над безводным сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) до объема 100 мл.

Пример 2. К 100 мл бензольного раствора метокси-2-(метансульфонилокси-2-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена прибавляют 150 мл бензольного раствора диметиламина, содержащего 5,3 моль диметиламина в 1 л раствора. Смесь нагревают в течение 21 час в автоклаве при 100°С. После охлаждения реакционную смесь обрабатывают 300 мл дистиллированной воды и 150 мл бензола. Бензольный раствор декантируют и экстрагируют двумя порциями (всего 400 мл) 2 н. метансульфокислоты. Объединенные кислые растворы промывают 200 мл эфира, а затем подщелачивают 100 мл 10 н. раствора едкого натра. Выделившееся масло экстрагируют двумя порциями (всего 400 мл) эфира. Объединенные эфирные растворы промывают четырьмя порциями (всего 1000 мл) дистиллированной воды, сушат над безводным карбонатом калия и упаривают. Полученный маслянистый остаток (3,4 г) растворяют в 9,0 мл кипящей окиси изопропила. После 15 час охлаждения при 3°С появившиеся кристаллы отжимают, промывают двумя порциями (всего 4 мл) ледяной окиси изопропила и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.). При этом получают 2,6 г метокси-2-(диметиламино-2-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена, плавящегося при 96°С.

Исходный продукт, метокси-2-(метансульфонилокси-2-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриен получают следующим образом:

а) Получение (метокси-2-дибензо-[α,d]-циклогептатриенил-11) уксусной кислоты.

Смесь, состоящую из 20 г цинкового порошка, 220 мл безводного бензола, 220 мл безводного толуола, 33,5 г этилбромацетата и 23,8 г метокси-2-оксо-11-дибензо-[α,d]-циклогептадиена нагревают в течение 5 час при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь обрабатывают 250 мл эфира и 250 мл 2 н. уксусной кислоты. Остаточный цинк удаляют фильтрованием, последовательно промывают 50 мл 2 н. уксусной кислоты и 50 мл эфира. Фильтрат декантируют. Органический раствор промывают 300 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, а затем тремя порциями дистиллированной воды по 60 мл, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Маслянистый остаток (32,3) обрабатывают 350 мл диоксана и 250 мл 2 н. соляной кислоты. Полученную смесь нагревают в течение 7 час при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения, диоксан выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.). Остаток экстрагируют 800 мл эфира. Полученный эфирный раствор промывают тремя порциями (всего 900 мл) дистиллированной воды и экстрагируют двумя порциями (всего 500 мл) 2 н. раствора едкого натра. Объединенные щелочные растворы промывают 200 мл эфира, а затем подкисляют 120 мл концентрированной соляной кислоты (уд. вес 1,19). Появившееся масло экстрагируют двумя порциями (всего 800 мл) эфира. Объединенные эфирные растворы сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток (22 г) растворяют в 110 мл кипящего этилацетата. После 3 час охлаждения при 3°С, появившиеся кристаллы отжимают, промывают двумя порциями (всего 25 мл) ледяного этилацетата и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.). При этом получают 12 г (метокси-2-дибензо-[α,d]-циклогептатриенил-11) уксусной кислоты, плавящейся при 174-175°С.

б) Получение метокси-2-хлоркарбонилметил-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена.

Для получения 12,0 г метокси-2-хлоркарбонилметил-11-дибензо-[α,α]-циклогептатриена, плавящегося при 88°С, проводят реакцию между 10,2 г хлористого тионила и 12,0 г (метокси-2-дибензо-[α,d]-циклогептатриенил-11) уксусной кислоты в 110 мл бензола в течение 2 час при температуре кипения с обратным холодильником.

в) Получение метокси-2-(кето-2-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена.

Раствор бромида метил-магния в эфире, приготовленный из 2,3 г опилок магния, 120 мл безводного эфира и 18 г бромистого метила, обрабатывают 18,9 г безводного хлористого кадмия. После 15 мин нагревания при температуре кипения с обратным холодильником эфир отгоняют и постепенно заменяют безводным бензолом. Реакционную смесь, охлажденную до 25°С, обрабатывают 14 г метокси-2-хлоркарбонилметил-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена в 140 мл безводного бензола и затем нагревают 90 мин при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения реакционные продукты обрабатывают 450 мл 1 н. соляной кислоты. Водную фазу декантируют и промывают 150 мл бензола. Объединенные бензольные растворы промывают двумя порциями (всего 600 мл) дистиллированной воды, затем 100 мл 1 н. раствора едкого натра и, наконец, двумя порциями (всего 500 мл) дистиллированной воды. После сушки над безводным сульфатом магния бензол выпаривают. Остаток перегоняют при пониженном давлении. При этом получают 8,4 г метокси-2-(оксо-2-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена, кипящего при 185-190°С и давлении 0,05 мм рт.ст.

г) Получение метокси-2(метансульфонилокси-2-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена.

8,4 г метокси-2(оксо-2-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена, растворенного в 140 мл метанола, обрабатывают 3,3 г боргидрида калия, растворенного в 35 мл дистиллированной воды. После 17 час реакции при 25°С, реакционную среду разбавляют 100 мл дистиллированной воды. Метанол выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.). Остаток обрабатывают 150 мл дистиллированной воды, 60 мл 5 н. раствора едкого натра и 150 мл эфира. Объединенные эфирные растворы промывают двумя порциями (всего 400 мл) дистиллированной воды, сушат над безводным карбонатом калия и выпаривают. При этом получают 7,4 г сырого метокси-2(окси-2-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена в виде масла, которое тотчас же переводят в раствор в 100 мл безводного пиридина и обрабатывают при -10°С 6,1 г хлорида метансульфонила. После этого температуру поддерживают 1 час на уровне -10°С и 2 час - на уровне 0°С. Продукты реакции выливают в 500 мл ледяной воды и экстрагируют тремя порциями (всего 600 мл) бензола. Объединенные бензольные растворы промывают 1 н. соляной кислотой (в общей сложности 800 мл), а затем двумя порциями (всего 600 мл) ледяной дистиллированной воды. Остаточный органический раствор сушат над безводным сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) до объема 100 мл.

Пример 3. К 150 мл бензольного раствора хлор-2(метансульфонилокси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена прибавляют 150 мл бензольного раствора диметиламина, содержащего в 1 л раствора 6 моль диметиламина. Смесь нагревают 15 час в автоклаве при 100°С. После охлаждения реакционную смесь обрабатывают 300 мл дистиллированной воды, 30 мл 10 н. раствора едкого натра и 500 мл эфира. Органический раствор промывают тремя порциями (всего 550 мл) водного 2 н. раствора, метансульфокислоты. Объединенные кислые растворы промывают 200 мл эфира и подщелачивают 150 мл 10 н. раствора едкого натра. Выделившееся масло экстрагируют тремя порциями (всего 900 мл) эфира. Объединенные эфирные растворы промывают четырьмя порциями по 2000 мл дистиллированной воды, сушат над безводным карбонатом калия и упаривают. Кристаллический остаток (8,7 г) растворяют в 25 мл ацетона и обрабатывают 7,1 мл безводного раствора хлористого водорода, содержащего 4,25 моль хлористого водорода в 1 л раствора в безводном эфире. После 17 час охлаждения при 3°С появившиеся кристаллы отжимают, промывают двумя порциями (всего 45 мл) безводного эфира и сушат до постоянного веса при пониженном давлении (0,1 мм рт.ст.) при 60°С. При этом получают 7,85 г хлоргидрата хлор-2(диметил-амино-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена, плавящегося сначала при 190°С, а затем при 210°С.

Исходный продукт, хлор-2(метансульфонилокси-3-пропил)-11-дибензо-[α,α]-циклогептатриен может быть образован в результате процессов, включающих:

получение 194 г сырого хлор-2-(бензилокси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена (маслянистого продукта) действием эфирного раствора бромида бензилокси-3-пропилмагния, приготовленного из 21,6 г магния, 206 г бром-1-бензилокси-3-пропана и 1000 мл безводного эфира, на 145 г хлор-2-оксо-11-дибензол-[α,d]-циклогептадиена;

получение 145 г сырого хлор-2-(ацетокси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена (маслянистого продукта), нагреванием при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 час смеси, состоящей из 194 г хлор-2(бензилокси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена, 2,3 л уксусной кислоты и 420 мл водной 5 н. соляной кислоты;

получение 72,5 г хлор-2(окси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена, плавящегося при 92-94°С, действием едкого натра в водно-этанольном растворе при температуре кипения (с обратным холодильником), на 144 г хлор-2(ацетокси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена;

получение хлор-2(метансульфонилокси-3-пропил)-11дибензо-[α,d]-циклогептатриена действием 6,9 г хлорида метансульфонила на 8,5 г хлор-2(окси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена в среде пиридина при -10°С. Сырой полученный продукт растворяют в бензоле (конечный объем раствора 150 мл). Хлор-2-оксо-11-дибензо-[α,d]-циклогептадиен, плавящийся при 104°С, использованный при этом синтезе, может быть получен, подобно метокси-3-оксо-11-дибензо-[α,d]-циклогептадиену, описанному в примере 1, но исходным пордуктом служит (хлор-4-бензил)-2-бензойная кислота, плавящаяся при 130°С, а промежуточными продуктами являются следующие:

метил(хлор-4-бензил)-2-бензоат, перегоняющийся при 170-175°С при пониженном давлении (0,3 мм рт.ст.);

(хлор-4-бензил)-2-бензиловый спирт, перегоняющийся при 180-184°С при пониженном давлении (0,35 мм рт.ст.);

бромид(хлор-4-бензил)-2-бензила, плавящийся при 58°С;

(хлор-4-бензил)-2-фенил-ацетонитрил, перегоняющийся при 168-170°С при пониженном давлении (0,3 мм рт.ст.);

(хлор-4-бензил)-2-фенилуксусная кислота, плавящаяся при 140°С, циклизуемая в хлор-2-оксо-11-дибензо-[α,d]-циклогептадиен нагреванием в присутствии смеси ортофосфорной кислоты и фосфорного ангидрида.

Пример 4. К 100 мл бензольного раствора хлор-2(метансульфонилокси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена, полученного, как описано в примере 3, но из 5,7 г хлор-2(окси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена, прибавляют 240 мл бензольного раствора монометиламина, содержащего в 1 л раствора 2,5 моль метиламина. Процесс проводят как описано в примере 3. При этом получают 5,25 г хлоргидрата хлор-2(метиламино-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена, плавящегося при температуре 186-188 С.

Пример 5. К 100 мл бензольного раствора хлор-2(метансульфонилокси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена, полученного, как описано в примере 3, но из 7,1 г хлор-2(окси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена, прибавляют 9,2 г диэтиламина. Процесс ведут, как описано в примере 3. При этом получают 5,1 г хлоргидрата хлор-2(диэтиламино-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена, плавящегося при 145°С.

Пример 6. К 75 мл бензольного раствора хлор-2(метансульфонилокси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена прибавляют 6,4 г пирролидина. Процесс ведут, как описано в примере 3. При этом получают 4,5 г хлоргидрата хлор-2(пирролидин-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена, плавящегося при 210-214°С.

Пример 7. Опыт ведут, как описано в примере 6, но пирролидин заменяют 7,65 г пиперидина и получают 5,8 г сырого основания. Действием безводной метансульфокислоты на сырой продукт, растворенный в безводном этаноле, получают 5,2 г метансульфоната хлор-2(пиперидин)-3-пропил-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена, плавящегося при 170-172°С.

Пример 8. В течение 5 час при температуре кипения с обратным холодильником, нагревают смесь, состоящую из 7,55 г хлор-2(хлор-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептадиена, 2,25 г окси-4-пиперидина, 1000 мл диметилформамида и 4,2 г бикарбоната натрия. После охлаждения реакционную смесь обрабатывают 1000 мл дистиллированной воды и экстрагируют тремя порциями (всего 900 мл) эфира. Объединенные эфирные растворы промывают 200 мл дистиллированной воды и экстрагируют двумя порциями (всего 500 мл) 2 н. водной метансульфокислоты. Объединенные кислые растворы промывают 150 мл эфира, а затем подщелачивают 150 мл 10 н. раствода едкого натра. Выделившееся масло экстрагируют тремя порциями (всего 750 мл) эфира. Объединенные эфирные растворы промывают двумя порциями (всего 1000 мл) дистиллированной воды, сушат над безводным карбонатом калия и упаривают. Остаток (7,4 г) превращают в среде этанола в хлоргидрат. После сушки до постоянного веса при пониженном давлении (0,1 мм рт.ст.) при 80°С и гидратации в окружающей атмосфере получают 5,2 г хлоргидрата хлор-2(окси-4-пиперидин)-3-пропил-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена, сольватированного 7% воды и плавящегося при 145°С.

49,5 г хлор-2(хлор-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена, плавящегося при 76-78°С, получают действием 42 г хлористого тионила на 50 г хлор-2(окси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена в среде хлороформа в присутствии 3 г диметилформамида.

Пример 9. Опыт ведут, как описано в примере 8, но окси-4-пиперидин заменяют 2,5 г метил-1-пиперазина и получают 9,8 г бисметансульфоната хлор-2(метил-4-пиперазин)-3-пропил-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена, сольватированного 4% воды, плавящегося сначала при 198°С, а затем при 215-220°С.

Пример 10. Опыт ведут, как описано в примере 8, но окси-4-пиперидин заменяют 3,25 г оксиэтил-1-пиперазина и получают 9,1 г дихлоргидрата хлор-2[(оксиэтил-4-пиперазин)-3-пропил-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена, плавящегося при температуре 240-242°С.

Пример 11. Опыт ведут, как описано в примере 8, но окси-4-пиперидин заменяют 4,35 г оксиэтоксиэтил-1-пиперазина и получают 8,3 г дихлоргидрата хлор-2[(окси-этокси-этил-4-пиперазин)-3-пропил]-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена, плавящегося при 230-232°С.

Пример 12. Опыт ведут, как описано в примере 8, но окси-4-пиперидин заменяют 4,4 г бензил-1-пиперазина и получают 10,4 г бис-метансульфоната хлор-2[(бензил-4-пиперазин)-3-пропил]-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена, плавящегося при 230-231°С.

Пример 13. Опыт ведут, как описано в примере 8, но окси-4-пиперидин заменяют 5,05 г циннамил-1-пиперазина и получают после перекристаллизации из ацетонитрила 7,6 г хлор-2[(циннамил-4-пиперазин)-3-пропил]-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена, плавящегося при температуре 106-107°С.

Пример 14. К 150 мл бензольного раствора бром-2(метансульфонилокси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена, полученного из 18 г бром-2(окси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена, как описано в примере 3, для соответствующего хлор-2-производного, прибавляют 75 г диметиламина, растворенного в 100 мл бензола. Процесс ведут, как описано в примере 3. При этом получают 21,1 г малеината бром-2(диметил-амино-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена, плавящегося при 155-157°С. Свободное основание плавится при 74-76°С.

Исходный продукт, бром-2-(окси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриен может быть образован в результате процессов, включающих:

получение 61 г сырого бром-2(бензилокси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена (маслянистого продукта), действием эфирного раствора бромида бензилокси-3-пропил-магния, полученного из 6,5 г магния, 62.1 г бром-1-бензилокси-3-пропана и 450 мл безводного эфира, на 51,7 г бром-2-оксо-11-дибензо-[α,d]-циклогептадиена;

получение 50 г сырого бром-2-(ацетокси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена (маслянистого продукта) нагреванием при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 час смеси, состоящей из 61 г бром-2(бензилокси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена, 770 г уксусной кислоты и 170 мл водной 5 н. соляной кислоты;

получение 42,4 г бром-2-(окси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена, плавящегося при 96-98°С, действием едкого натра, в водном-этанольном растворе при температуре кипения с обратным холодильником на 50 г бром-2(ацетокси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена.

Бром-2-оксо-11-дибензо-[α,d]-циклогептадиен, плавящийся при температуре 106°С, использованный при этом синтезе, может быть получен подобно хлор-2-оксо-11-дибензо-[α,d]-циклогептадиену, но исходным продуктом является (бром-4-бензил)-2-бензойная кислота, а промежуточными продуктами являются следующие:

метил(бром-4-бензил)-2-бензоат, плавящийся при 56°С;

(бром-4-бензил)-2-бензиловый спирт с температурой кипения под давлением 0,2 мм рт.ст. 165-167°С;

бромид(бром-4-бензил)-2-бензил, плавящийся при 72°С;

(бром-4-бензил)-2-фенилацетонитрил с температурой кипения под давлением 0,5 мм рт.ст. 175-178°С;

(бром-4-бензил)-2-фенилуксусная кислота, плавящаяся при 106°С, которую циклизуют нагреванием в присутствии ортофосфорной кислоты и фосфорного ангидрида.

Пример 15. К 100 мл бензольного раствора метилтио-2-(метансульфонил-окси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена, полученного из 8,4 г метилтио-2(окси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена, как описано в примере 3 для соответствующего хлор-2-производного, прибавляют 130 мл бензольного раствора диметиламина, содержащего в 1 л раствора 6,5 моль диметиламина. Процесс ведут, как описано в примере 3. При этом получают 9,0 г малеината метилтио-2(диметиламино-3-пропил-1-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена, плавящегося при 116°С.

Исходный продукт, метил-тио-2(окси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриен может быть образован в результате процессов включающих:

получение 40,7 г сырого метилтио-2(бензилокси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена (маслянистого продукта) действием эфирного раствора бромина бензилокси-3-пропилмагния, полученного из 4,3 г магния, 41 г бром-1-бензилокси-3-пропана и 270 мл безводного эфира, на 30,4 г метилтио-2-оксо-11-дибензо-[α,d]-циклогептадиена;

получение 38 г сырого метилтио-2(ацетокси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена (маслянистого продукта), 3-часовым нагревом при температуре кипения с обратным холодильником смеси, состоящей из 46 г метилтио-2-(бензилокси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена, 525 г уксусной кислоты и 130 мл 5 н. водной соляной кислоты;

получение 21,3 г метилтио-2(окси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена, плавящегося при 85-86°С, действием натра едкого в водно-этанольном растворе при температуре кипения с обратным холодильником на 24,5 г метилтио-2(ацетокси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена.

Метилтио-2-кето-11-дибензо-[α,d]-циклогептадиен, плавящийся при 104°С, использованный при этом синтезе, может быть получен подобно хлор-2-оксо-11-дибензо-[α,d]-циклогептадиену, но исходным продуктом служит (метилтио-4-бензоил)-2-бензойная кислота, а промежуточными продуктами являются следующие:

(метилтио-4-бензил)-2-бензойная кислота, плавящаяся при 129°С;

метил(метилтио-4-бензил)-2-бензоат;

(метилтио-4-бензил)-2-бензиловый спирт, плавящийся при 70°С;

хлорид(метилтио-4-бензил)-2-бензила;

(метилтио-4-бензил)-2-фенилацетонитрил, плавящийся при 75-76°С;

(метилтио-4-бензил)-2-фенилуксусная кислота, плавящаяся при 138°С, которую циклизуют в метилтио-2-оксо-11-дибензо-[α,d]-циклогептадиен нагреванием в присутствии смеси ортофосфорной кислоты и фосфорного ангидрида.

Пример 16. К 80 мл бензольного раствора метансульфонил-2(метансульфонил-окси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена, полученного из 12,2 г метансульфонил-2-(окси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена, как описано в примере 3 для соответствующего хлор-2-производного, прибавляют 250 мл бензольного раствора диметиламина, содержащего в 1 л раствора 4,3 моль диметиламина. Процесс ведут, как описано в примере 3. При этом получают 6 г оксалата метансульфонил-2(диметиламино-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена, плавящегося при 130°С.

Исходный продукт метансульфонил-2(окси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена может быть образован в результате процессов, включающих:

получение 33,1 г сырого метансульфонил-2(бензилокси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена, (маслянистого продукта), действием 32,5 г паранитронадбензойной кислоты на 30,5 г метилтио-2(бензилокси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена, полученного, как описано в примере 15, растворенного в 550 мл хлороформа;

получение 16,3 г сырого метансульфонил-2(ацетокси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена (маслянистого продукта) нагреванием при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 час смеси, состоящей из 33,1 г метансульфонил-2(бензилокси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена, 350 г уксусной кислоты и 88 мл 5 н. водной соляной кислоты;

получение 12,2 г сырого метансульфонил-2(окси-3-пропил-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена (маслянистого продукта) действием едкого натра в водно-этанольном растворе при температуре кипения с обратным холодильником, на 16 г метансульфонил-2(ацетокси-3-пропил)-11-дибензо-[α,d]-циклогептатриена.

Способ получения производных дибензоциклогептатриена общей формулы

где х - галоид или алкильный, алкилоксильный, алкилтио-, алкансульфинильный или алкансульфонильный радикалы;
А - двухвалентный насыщенный алифатический углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий 2-5 атомов углерода, причем по меньшей мере 2 атома углерода отделяют Z от дибензоциклогептатриенового кольца;
Z - амино-, моноалкиламино-, или диалкиламинорадикалы или гетероциклический радикал с общими формулами:

R - углерод, или гидроксильный радикал, или оксиалкильный радикал;
R′ - водород, алкильный, оксиалкильный, оксиалкилоксиалкильный, алкенильный, алкинильный, фенильный, фенилалкильный радикалы в последних фенильное ядро может быть замещено одним или несколькими заместителями, относящимися к группе, состоящей из атомов галоида и алкильного, алкилоксильного, нитро-, амино- и трифторметильного радикалов, отличающийся тем, что амин формулы Н-Z, где Z имеет значения, указанные выше, подвергают взаимодействию с производным дибензо-[α,d]-циклогептатриена общей формулы

где А и X имеют вышеуказанные значения, а Y - остаток реакционноспособного эфира, в среде инертного органического растворителя при температуре кипения растворителя.