Способ получения 1,6-дихлор-1,6-дидезокси- @ -D-фруктофуранозил-4-хлор-4-дезокси- @ -D-галактопиранозида Советский патент 1992 года по МПК C07H3/04 

Изобретение относится к способу получения 1,6-дихлор-1,6-дидезокси-/ -D-фрук- тофуранозил-4-хлор-4-дезокси- а -D-га- лактопиранозида (сукралозы). которое является очень силным сладким препаратом.

Известен способ производства сукралозы проводимый последовательно по стадиям: (1) тритилирования сахарозы с тем, чтобы блокировать три первичные спиртовые группы (2) ацетилирования пяти вторичных спиртовых групп как ацетатов, (3) дитритилирования трех первичных спиртовых групп с целью их деблокирования, (4) изомеризации ацетила из 4-положения в 6- положение, (5) хлорирования спиртовых групп, находящихся в положениях 4-, 1-, и б -, и (6) и деблокирования оставшихся пяти спиртовых групп путем деацетилирования с получением сукралозы.

К недостаткам метода относятся использование на стадии изомеризации ацетила из 4-положения в 6-положение слабой кислоты при повышенной (8и-150°С)температуре.

Цель изобретения - упрощение процесса, которое достигается проведением изомеризации в безводном инертном растворителе в присутствии трет.-бутил- или н- бутиламина в качестве слабого основания при температуре 40-60°С.

Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение.

Пример 1. Тритилирование и ацети- лирование.

Сахарозу в количестве 50 г (0.14 моль) перемешивают с М-метилморфолином (60 г. 0,59 моль) в 100 мл диметилформамида при температуре 50°С. Далее добавляют три- тилхлорид в количестве 141,8 г с чистотой 97 % (0,49 моль) тремя порциями в течение 2,5 часа и процесс нагревания продолжают в течение 3,5 часа. Далее добавляют кислый карбонат натрия в количестве 42,7 г (0,5 моль) и нагревание при температуре 50°С продолжают в течение одного часа. Все растворители удаляют под вакуумом и осадок растворяют в уксусном ангидриде в количестве 96.6 мл (1,02 моль), добавляют ацетат калия в количестве 15,6 г (0,15 молей) и смесь нагревают при температуре 115°С в течение 3 ч. После охлаждения добавляют 400 мл метанола и после окончания кристаллизации получают твердое вещество, в количестве 183,2 г, которое содержит 124,6 г

10

с

ч

отА

Ч

о

А

6,1,б -три-0-тритилсахарозы пентэ-ацетата (TPiSPA). выход 68,6 %, чистота 68 %.

Пример 2.

Тритилирование и ацетилирование.

Сахарозу в количестве 40 г (0,11 моль) перемешивают с N-метил-морфолином в количестве 50 г (0,49 моль) в 120 мл диметил- формамида при температуре 50°С. Далее добавляют 95 г с 97 % чистотой (0,33 моль) тритилхлорида, растворенного в горячем (60°С) толуоле (60 мл) тремя порциями в течение 3 ч. Процесс нагревания продолжают еше в течение 3 ч, после чего добавляют 140 мл толуола. Эту смесь далее экстрагируют с помощью порций рассола объемом 50 мл, имеющих температуру БО°С с тем, чтобы воспрепятствовать образованию эмульсий. После полного удаления М-метил- морфолина гидрохлорида и диметилформа- мида смесь, состоящую из толуола и тритритил - сахарозы, сушат путем азеот- ропной .отгонки воды. Далее производят ацетилирование с помощью ангидрида уксусной кислоты в количестве 75 мл (0,8 моль) и 5 мл пиридина. Этот процесс проводят при температуре 90°С в течение 3-х часов. Затем смесь охлаждают и кристаллизуют с помощью 420 мл метанола, в результате чего получают TPISPA - твердое вещество в количестве 112,7 г с чистотой 91,4 %. Выход 68,9 %.

Пример 3. Тритилирование и ацетилирование.

К перемешиваемой смеси, имеющей температуру 40°С и состоящей из сахарозы (50 г, 0,146 моль), диметилформамида (100 мл) и безводного активированного поли-2-оинилпиридина (64 г, 0,53 мольных эквивалента) добавляют тремя порциями тритилхторид (три раза по 44. 7 г) с часовыми интервалами. Смесь, температуру которой поддерживают равной 40°С в течение последующих 12 ч, фильтруют с целью отделения от нее полимера, промывают осадок на фильтре последовательно горячим мети- ленхлоридом и ацетоном. Смешанные фильтрат и промывки выпаривают под вакуумом до получения безводного остатка. Далее, полученный таким образом вязкий остаток, в количестве 206,7 г смешивают с ангидридом уксусной кислоты (116,5 г, 1,1 моль) и с 4-диметиламинопиридином (3 г) и, образовавшийся в результате раствор, перемешивают при температуре 80°С о течение 2 ч. К охлажденной смеси далее добавляют 200 мл метанола фильтруют и получают 6,1,6 -три-0-тритилсахарозу-пента-ацетат (TPISPA) в количестве 117,8 г, выход 53,8 %, чистота 85 %,

Пример 4. Детритилироазние.

В соответствии с этим примером TPISPA, в количестве, 200 г, с чистотой 90+3 %, растворяют в толуоле (800 мл) и полученный раствор охлаждают до 0°С. Газообразный

хлористый водород в количестве 17,1 г пропускают через охлаженный перемешиваемый раствор в течение 4,5 ч, после чего шламм осажденного 2,3,4,3.4 -пента-0-аце- тилсахэрозы (4-PAS) перемешивают в тече0 ние 15 минут. Через эту систему пропускают азот в условиях вакуума в течение одного часа с тем, чтобы удалить остаточное количество хлористого водорода. Полученную таким образом смесь отфильтровывают,

5 промывают толуолом (65 мл), подвергают грануляции и эти гранулы повторно превращают в шламм в толуоле, содержащем 1 % триэтиламина (120 мл) в течение 10 минут. Полученную смесь снова фильтруют, про0 мывают, толуолом (65 мл) и сушат, выход 87 г (80 % скорректировано для опытов) 2,3,4,3 -4 -пента-0-ацетилсахарозы (4-PAS), чистота 85 %, не содержит толуол. Полученный таким образом маточный раствор концентри5 руют до сухого продукта, получают сырой тритил хлорид (135 г, 95 % скорректировано для опытов).

Пример 5. Детритилирование. 6,1,6 -Три-0-тритилсахарозу пента-аце0 тат (TPiSPA), 90±3% чистоты в количестве 50 г, растворяют в 150 мл CHaCte. Далее добавляют 15 мл метанола, содержащий HCI (0,5 N) 0,2 эквивалента, и полученный таким образом раствор перемешивают при

5 комнатной температуре в течение 4,5 ч. Далее HCI нейтрализуют с помощью третичного бутиламина, в количестве 1 мл. CH2CI2 и метанол выпаривают при комнатной температуре в вакууме с образованием при этом

0 твердого материала. Твердый материал далее суспендируют в 120 мл метанола в течение 30 мин, затем добавляют 6 мл воды и перемешивание продолжают еще в течение 10 мин. Тритиметиловый простой эфир

5 фильтруют, промывают раствором воды (2 мл) в метаноле (48 мл). Получают 28,4 г вещества. Фильтрат упаривают до масла при пониженном давлении и затем добавляют этилацетат в количестве 100 мл с целью

0 азеотропного отделения остаточной воды. Полученное масло сушат в вакууме при температуре 40°С в течение 12 ч. Получают в результате продукт в количестве 26,4 г. Выход составляет 58,2 %. чистота 43 %.

5 П р и м е р б. Детритилирование

6,1,6 -Три-О-тритилсахарозу пента-аце- тат, TPfSPA с чистотой 90+3 %, в количестве 25 г растворяют в метиленхлориде (75 мл). Затем добавляют трихлорид алюминия, в количестве 110.5 г. Этот раствор становился

теплым, его перемешивают в течение одного часа, а затем добавляют воду (90 мл). Слои разделяют, при этом трихлорид алюминия находился в водном слое. Затем добавляют воду (100 мл) и метиленхлорид выпаривают при пониженном давлении и при температуре окружающей среды. Выпавший осадок фильтруют, а воду экстрагируют с помощью CHaCh. Далее CHaCte выпаривают и в результате получают 6 г 2,3,4,3,4 -пен- та-0-ацетилсахарозы, выход 60 %, чистота 95%.

Пример 7. Изомеризация ацетила.

2,3,4,3,4-Пента-О-ацетил сахарозу (4- PAS) в количестве 200 г, 70 % чистоты пере- мешивают с 322 мл этилацетатом, 28 мл гептана и 21 мл третбутиламина. Этот процесс проводят в течение 5 часов при температуре 50°С. 6-PAS, как наблюдалось, кристаллизуется в ходе реакции, но полная кристаллизация происходит при добавлении гептана (124 мл) при температуре реакции с последующим охлаждением и перемешиванием в течение 3 ч. После фильтрации и промывания осадка на фильтре с помощью смеси, состоящей из этилацетата и гептана (100 мл), получен ный осадок сушат в вакуумной печи при температуре 40°С в течение 16 ч. В результате получают белый твердый материал, в количестве 140,3 г, со- держащий 85,4 % 6-PAS (119,8 г). Выход составил 85,6 %.

Пример 8. Изомеризация ацетила.

Смешивают 10 г 4-PAS 80 %-й чистоты с 30 мл толуола и 0.42 мл н-бутиламинз при 60°С в течение 2 ч. Отгоняют в вакууме растворитель, поддерживая температуру ниже 70°С, осток сушат в вакууме при 40°С в течение 16 ч, получают 9,1 г 6-PAS 59%-ной чистоты, выход 68 %.

Пример 9. Изомеризация ацетила.

Смесь, содержащую 4-PAS (102 г), эти- лацетат (180 мл), гептан (20 мл) и трет.-бути- ламин (12 мл) перемешивают при 40°С и затем последовательно разбавляют: через

1ч - 32 мл этилацетата и 8 мл гептана; через

2ч - 48 мл зтилацетата и 18 мл гептана; и через 7 ч - 125 мл этилацетата и 125 мл гептана. Целевую суспензию охлаждают до 20°С и осажденный 6-PAS выделяют фильт- рацией и сушат в вакууме при 40°С. Выход 57,9 %, чистота 83,2 % (жидкостная хроматография высокого разрешения).

Пример 10. Изомеризация ацетила.

Смесь, состоящую из 4-PAS (200 г), эти- лацетйта (315 мл) гептана (35 мл) и третбутиламина (21 мл) перемешивают при 60°С в течение 3.5 ч. Добавляют дополнительное количество гептана (200 мл) и полученную суспензию перемешивают в течение 3 ч при

20°С. Осажденный 6-PAS выделяют фильтрацией и сушат в вакууме при 40°С. в результате чего получают продукт с выходом 73,5 % и чистотой 89.1 % (жидкостная хроматография высокого разрешения).

Пример 11. Хлорирование.

К шламму, содержащему 6-PAS в количестве 50 г. 85 % чистоты и сульфидтрифе- нилфосфин, в количестве 53,3 г в 150 ксилола добавляют 32,8 тионилхлорида. Полученную таким образом смесь нагревают до 115°С и выдерживают при этой температуре в течение 4,5 часа. Далее добавляют 300 мл воды и двухфазную смесь подвергают интенсивному перемешиванию при температуре 0°С в течение одного часа. Сырой 4,1,б -трихлор-4,1-6 -трмдеэоксигалактоса- харозы пентаацетат (TOSPA) выделяют путем фильтрации я перекристаллизовывают из горячего метанола. Выход составляет 31,8 г (66%), чистота 95 %.

Пример 12, Деацетилирование.

4,1,6 -Трихлор И .б -тридезоксигалак- тосахарозы пентаацетэт (TOSPA), чистоты 87±2 % в количестве 50 г, перемешивают при комнатной температуре с 0,5 г метилата натрия, в 125 мл метанопа. Этот процесс продолжают в течение 1,5 часа под вакуумом. Осуществляют подвод тепла с тем, чтобы поддерживать температуру, равную 18 - 20°С. 4,1 ,6 -Трихлар-4,1,6Мридезоксига- лактосахарозы пента-ацетат (TOSPA) растворяется и течение 10 минут. Полученный в результате раствор нейтрализуют смолой типа (Amberlite IRC - 50 (Н), в количестве 7,5 г до рН 7 - 7,5. Смолу отделяют фильтрацией и промывают 25 мл метанола. Полученные фильтрат и промывки далее перемешивают с обесцвечивающим активированным углем (4 г) в течение 15 мин. Полученный раствор очищают путем фильтрации и концентрирования в вакууме до соответствующего остатка. Сукралозу кристаллизуют из этилацетата (100 мл), фильтруют, про.5ывают этилацетатом (25 мл) и сушат в вакууме при температуре 40°С в течение 12 ч. Выход составляет 26 г (92 %), чистота по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии 98 %.

Структура сукралозы была подтверждена данными С1 ЯМР-спектра. элементного анализа (Найдено, %: С 36,49; Н 4,95; CI 26,45).

Формула изобретения

Способ получения 1,б-дихлор-1.6-ди- дезокси- / -О-фруктофуранозил-4-хлор-4- дезокси-а -D-галактопиранозида путем взаимодействия сахарозы с тритилхлори- дом с последующим ацетилированием

7 17714768

продукта реакции тритилирования с по-пентаацетата 4,1,б -трихлор-4,1,6 -тридемощью уксусного ангидрида, детритилирова-зоксигалактосахарозы с последующим ее

нием полученного в результате пентаацетатадезацетилированием, отличающийся

6,1 б -три-О-тритилсахарозы с последующейтем, что, с целью упрощения процесса, изоизомерацией полученной в результате 5меризацию проводят в безводном инертном

2,3,4,3,4 -пента-0-ацетилсахарозы, хлори-растворителе в присутствии третбутил- или

рованием полученной в результате2,3,6,3,4 н-бутиламина в качестве слабого основания

-пента-0-ацетилсахарозы с получениемпри40-60°С.

Сущность изобретения: изомеризация ацетильной группы из 4-го положения в 6-е положение в безводном инертном растворителе в присутствии третбутил- или н-бути- ламинэ при 40-60°С.