Изобретение относится к способу получения новых замещенных N-иминометилпиперидина общей формулы - )I А RZ где R - атом водорода, (X-(,4-меток сифенил)бензил, флуоренил, дифенил С,| -С4.алкил, дифенилоксиметил, (X -метилфенил)бензил; ; А - атом водорода, или А вместе с RI - бензгидрилиден, атом водорода илю дифенилме тил; „ атом водорода, .-алкил ЕЗ - атом водорода, . алкил фенил(.)-алкил, адамантил, гало генфенил(С -С4.)-алкил, Сз-Се-алкени алкинил, фенил или метоксибензил или их солей с кислотами, которы могут быть использованы для подавления выделения желудочного сока. Соединения, полученные предлагае мым способом, могут быть испдльзова ны в медицине. Известен способ получения амидин путем взаимодействия аминов с солями имидоэфиров, имидотиоэфиров lj или имидогалогенидами .2 и р . Реакцию, как правило, проводят в среде органического растворителя при комнатной температуре или нагре вании. Известны производные N-иминомети пиперидина AJ. Однако они не являются ингибиторами выделения желудочного сока. Цель изобрения - разработки на основе известного метода способа получения новых производных N-имино метилпиперидина, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Указанная цель достигается тем, что согласно способу получения новы .замещенньгх N-иминометилпиперидина общей формулы I или их солей с кислотами, заключающемуся в том, что . соединение общей формулы У-ЛФ 22 где значения радикалов R 1 J RI R имеют указанные значения , Z низший алкокси, низший алкилтио или атом хлора, Xатом галогена, OSO.CH, CHjCOO при условии, низший алкилтио, X атом иода; подвергают взаимодействию с амином общей формулы Rj имеют указанные значения и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с кислотой . Реакцию взаимодействия соединения общей формулы II с амином общей формулы III проводят без растворителя или в присутствии органического растворителя (например, СПС1з, CHjClj) или углеводорода (например, бензол, толуол) при 25-100 С. Целевые продукты могут быть выделены в виде солей с такими кислотами как галоидводородная кислота, например- бромистоводородная или йодистоводородная кислоты; серная иги азотная кислоты, фосфорная кислота, органические кислоты, например уксусная, пропионовая, гликолевая, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, пикриновая, фумаровая, аблочная, миндальная, винная, лимонная, коричная, бензойная, метансульфокислота, этансульфокислота бензолсульфокислота, пара-толуолсульфокислота, салициловая кислота, 2-нафталинсульфокислота или пара-аминосалИциловая кислота. . Пример 1. Синтез полугидрата 4-(дифенилметил)-1-N-этилиминометилпиперидиноксалата. Над паровой баней нагревают в течение 2 ч смесь 8,00 г (0,29 моль) Н-фррмил--4-дифенилметилпиперидида и 3,61 г (2,67 мг, 0,029 моль) диметилсульфата, в результате чего получают прозрачный густой сироп, представляющий собой соединение формулы бНз оси, OSOjOCH, СбНз К полученному веществу затем добавл .ют 1,38 г (2,00 МП, 0,031 моль) эти амина в 15 мл хлористого метилена. Полученный раствор перемешивают в 1,5 ч при 25 С, отгоняют, растирают в серном эфире и обрабатывают 28 мл Зн. гидроокиси натрия. Эфирный слой сушат над карбонатом алия, фильтруют через фильтр с диатомной землей и вьшаривают, получая 8,77 г желтой жидкости. Обработкой этой жидкости изопропиловым спиртом 3,26 г дигидрата щавелевой кислоты получают 5,0 г белого вещества с т. пл.- 165-175 С. Перекристаллизаци ей из изопропанола получают чистый полугидрат 4-(дифенилметил)-1-К-эти иминометил-пиперидиноксалата в виде белого Твердого вещества с т. пл. 185-187°С. Пример 2. Следуя методике примера 1, но заменяя N формил-4-дифенилметилпиперидин и этиламин, которые использовались в примере 1 эквивалентными количествами соответ ствующих исходных материалов, получают следующие продукты (табл. 1): Пример 3. Синтез 4-(дифенил метил) - 1-Ы-,(н-додецилиминометил)-пи перидинфумарата. Раствор 5,34 г (0,,019 моль) 4-(ди фенилметил)-1-пиперидинкарботиоальдегида в 20 мл хлороформа обрабатывают 2,65 г (1,16 МП, 0,019 моль) м тилиодида и кипятят с обратным холодильником 1ч. Полученный раствор соединения формулы «-CH- N C J 3« СьН5 - обрабатывают 3,49 г (0,019 моль) н-додециламина, кипятят t,5 ч с обратным холодильником, охлаждают и обрабатьюают воднь1м воствором гидроокиси натрия. Органический слой отделяют. После сушки, упаривания получают масло, которое превращают в фумарат, получая 4-(дифенилметил)-1-N-(н-додецилиминометил)-пйперидинфумарат ст. пл. 143-145,6 С. Выход 2,75 г (25%). Пример 4. Следуя описанной в примере 3 методике, но заменяя 4- (дифёнилметил) -1 -пиперидинка1)ботио альдегид и н-додециламин, применяемые в указанном примере, эквивалентными количествами соответствующих исходных материалов, синтезируют следующие соединения (табл. 2): П р и м е р 5. Альтернативные способы получения 4-(дифенилметил)-1- 5(октилимино)метилД пиперидина, 1)Смесь 2,90 г (0,01 моль) 4-(дифенилметил)-1-пиперидин карботио.альдегида, 129 г (0,01 моль) н-октиламина, 0,60 г (0,01 моль) ледяной уксусной кислоты и 20 мл толуола нагревают при перемешивании в течении двух дней при 60 С. Реакционную смесь подщелачивают и концентрируют, получая масло, которое идентифицируют методом парофазной хроматографии как 4-(дифенилметил)-1-(октилимино)метил пиперидин. 2)Раствор 1,0 г (0,0034 моль) 4-(дифёнилметил)-1-пиперидин-карботиоальдегида, 0,45 г (0,0034 моль) н-октиламина и 6,0 мл изопропилового спирта кипятят с обратным холодильником 8 ч. Методом парофазной хроматографии показано, что в реакционной смеси присутствует 4-(дифенилметил)-1 (октиламино)метил пиперидин. 3)Раствор 40,0 г М-формил-4-дифенилметиллиперидина (О,143 моль) и 50 МП хлористого метилена обрабатывают фосгеном вплоть до прекращения вьщеления газа. После кипячения в течение 1 ч с обратным холодильником избыток фосгена отгоняют при пониженном давлении, реакционную смесь разбавляют 50 мл хлористого метилена и добавляют 24,8 мп (0,145 моль) н-октиламина и 25 мл хлористого метилена с такой скоростью, чтобы поддержать мягкое кипение с обратным холодильником. Медленно добавляют 28 мл триэтиламина, реакционную массу перемешивают 10 мин и затем вливают в воду. Органическую фазу отделяют, промывают 20%-ным раствором гиДроокиси натрия, сушат и отгоняют до получения масла, которое превращают в 4-(дифенилметил)-1- (октнлимино)метил пиперидин (Е)-2-бута1у(иоат (1:1) гидрат, установленный методом ТСХ. Пример 6, (Дифёнилметил )- 1 -пиперидинил} метиленбензолбутанамин(Е)-2-бутендиоат гидрат. Смесь 4,40 г (0,016 мп) Ы-форьетл4-(дифёнилметил)пиперидина и 1,47 мл (2,00 г, 0,015 моль) димеилсульфата нагревают на паровой бане 3 ч при 100с в безводных условиях до йолучения гомогенности . Полученное соединение формулы OGH, HS н охлаждают, растворяют в 30 мл метиленклорида и обрабатьгоают 2,50 мл (2,36 г, 0,16 моль) фенилбутиламина Образовавшийся раствор перемешивают 3 ч и обрабатывают 6 мл Зн. раствора гидроокиси натрия при перемешивании при ОС. Органический слой отделяют, суша над карбонатом калия, фильтруют и вы паривают до масла. Это вещество рас воряют в изопропаноле, обрабатывают 1,84 г фумаровой кислоты и охлаж дают. Отфильтровывают твердые бе. лые кристаллы, которые перекристалл зовьшают из этанола. Получают N-0+-(дифeнилмeтил)-1-пипepидинил}-мeтилeнбeнзoЛбyтaнамин(Е)-2-бутендиоат гидрат в виде твердых белых кристаллов, т. пл. 20 208,5° С. Выход 2,80 г (34%). Пример 7. Методика определ ния подавления жулодочного сока. Соединения общей формулы I испытывают на подавления желудочной кис лоты по следунядей методике. Крыс Спрагью-Доли (женских особей) корми ли в течение 24 ч до начала экспери мента и давали вволю воДы при содер жании их в индивидуальных клетках. В день проведения эксперимент крыс взвешивали и отбирали так, чтобы кр сы в каждой весовой группе отлйчалисьбы не более чем на + 20 г. Хирургическое вмешательство осуществляли под легким эфирным наркозом. После того, как у крысы наступал наркоз, удаляли ее зубы и делал разрез по средней линии брюшка животного примерно 38,1 мм длины и ос матривали желудок и двенадцатиперст ную кишку. Если в этот момент желудок крысы оказывался заполненным пищей или фекальными массами, крыс отбраковывали. Если желудок находил ся в приемлемом состоянии в донную часть желудка вживляли канюлю,-обращая особое внимание на то, чтобы не проколоть кровеносные сосуды в зоне операции. , Канюля имела малень кую виниловую трубку с фланцем на одном конце. Испытуемое соединение вводили либо внутрь двенадцатиперстной кишки (и.д.) сразу.же после хирургической операции, либо через pioT (п.о.) за час до хирургического вмешательства в дозах, обычно колеблющихся примерно в пределах 0,25 160 мг/кг в объеме 0,5 мл/100 г крысы. Контрольные животные получали исцользуемый в опытах растворитель 0 5%-ный водньш раствор метилцеллюлозы. После хирургической операции и (в случае и.д. введения) после введения используемого соединения стенки брюшины и кожи скрепляли одновременно тремя- четьфьмя 18 мм зажимами и на канюлю помещали пробирку. Затем каждую крысу помещали в коробку, в которой имелась продольная прорезь для свободного свисания канюли и для свободного перемещения крысы. После того, как крыса успокаи.валась в течение 30 мин, пробирку на канюле снимали и заменяли чистой трубкой для сбора желудочного сока. Сок отбирали в течение 1 ч. В конце опыта канюлю удаляли и крысу умерщв-. ляли.. . Отобранные пробы желудочного сока помещали в пробирки центрифуги и включали ее для получения осадка. Измеряли о.бъем и в химический состав вливали 1 МП аликвоты всплывшего слоя жидкости, причем в стакане находилось 10 мл дистиллированной воды, и титровали до рН 7 0,01 н. гидроокисью натрия. Результаты определяли по объему, титруемой кислоте и полному выходу кислоты, где объем равен числу миллиметров желудочного сока за вычетом осадка, титруемая кислота равна количеству 0,01 н. гидроокиси натрия, требуемой для титрования кислоты до рН 7, Полный вьЕход кислоты равен произведению титруемой кислоты на объем. Результаты представлены как ЕД5о доза (мг/кг), требуемая для достижения в среднем 50%-ного подавления полно го выхода кислоты против контрольных для всех животных для конкретного типа соединения и как процент подавления. Все соединения по предлагаемому изобретению показывают значительное подавление как при введении внутрь двенадцатиперстной кишки, так и при введении через 7 рот в количестве менее 80 мг/Кг с предпочтительными соединениями, обладающими ЕД50 при пероральном введении в количестве менее 20 мг/кг. В отличие от этих данных известный Ы-им1Нометйлпиперидин не оказывает подавляющего действия в дозах до 100 мг/кг при введении через рот (пероральном введении) и в дозах до 8Л мг/кг при введении в двенадцатиперстную кишку. Следуя описанной экспериментальной методике, испытьгоают следующие
-О
Таблица 1
Nli СОЛЬ 2 соединения на их антисекреторную активность. Значения ЕД$о Следует для перорального способа введения и процент подавления при введении в двенадцатиперстную кишку при дозировке 30 мг/кг сведены в табл.3-5 (Rj - атом водорода, за исключением случаев, где это оговорено особо) . Получаемые по предлагаемому способу соединения общей формулы I высокой ингибирующей способностью вьщеления желудочного сока.
.Н пара-Метоксибензил
oi,-( 4-МетоксифеН н-Октил нил)бенэил
-(4-Метилфенил)
Н Нг-Октил бензил
Н 4-МетилбенДифенилметилзил
Н Фенил
R 1
;fc
110,5-112,5 23
27
154,5-156
31
161-163,5
32
242-244
285-286
Таблица 2
, NR,
Способ получения замещенных N-имииометилпиперидина, общей формулы Г)1 « W А , R2 / где R - атом водорода, о( -
Н -(СН,) С-СН
(CHj СН,
Н -CHj
Н
Н n-CflH,j
Н
Дифе- n-GftH,
Н
ннл
метил
Н п-Се-И
Н
Н п-СдЩ
Дифе- Н
нилметкп
Н Н
фу- Спекается НС1 при 125 °С 131-135
17 38 35
117-119 174-177
Гидрат фума-Спекается при рата68,5°С
70-7263
43
Фумарат 167-170
46
Спекается при 145 с 155-161
Фумарат 185,5-187,5 30
«
12
Таблица 3
CH(CHj)r-сн. -(пара-Метоксифенил)бензил .Н -(пара-Метоксифенил)бензил Н (4-Хлорфенил)бензил - Н -(1,4-Дифенил)) 98%-ное подавление при 80 мг/кг и.д. #) 52%-ное подавление при 80 мг/кг и.д. ) Известное соединение.
а +) R - дифенилметильный радикал. .
) Соединение вводили интраперитониально. Бензил 3,3 Фенетил.3,7 пара-Хлорбензил20,7 Водород 40 пара-Метоксибензштн-Октил
2 (Х-(-п-Метоксифенил)бензил
4 9-Фторфенил
2 о -СА-Метилфенил)бензил
6 То же
4 Бёнзгидрилиден
Н
Н
-(4-Оксифенил)бензил
-(Фенил)-а-оксибензил
Н Уровень
Таблица «
Н н-Октил 16,9
62 48 н-Октил 15,9
73
82
68,2
92,2
+ +
68
+ +
Не активен О
Н при 80 техники: х) 98% ингибирования при начальной дозе, 1) 52% ингибирование при начальной дозе 80 мг/кг, ) Соединение уровня техники. ) R - дифенилметил. ++) Соединение вводили внутрибркяганно. .. :Таблица5
