Способ получения бициклических соединений или их солей Советский патент 1993 года по МПК C07D215/14 A61K31/47 

Ё

Использование: в качестве ингибитора 5-липоксигеназы. Сущность изобретения: продукт формулы I rf-fcH,v9 (w где А - СНОН, R - хинолил, R - водород или - алкил, R3 - d-C4 - алкил, X - водород, галоген гидрокси или С1-С4 - алкил, или 2, п - целое число 1. 1 табл.

Изобретение относится к способу получения новых бициклйческих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, которые активно ингибируют 5-липоксигена- зу.f

Целевые бициклические соединения и их фармацевтически приемлемые соли являются новыми и они могут быть представлены следующей формулой (I)

в которой А это группы - СН(ОН),

R1 является хинолилом;

R2 является атомом водорода или Ci-C4

R - это Ci-C4 алкил, X является атомом водорода, галогена, гидроксилом или Ci-C4 а л килом/

m - это целое число 1 или 2, и п - целое число 1 или их фармацевтически приемлемые соли.

Известен способ каталитического восстановления спиртов до кетонов.

Цель изобретения - синтез новых более эффективных соединений в ряду хинолинов с помощью известной реакции каталитического восстановления спиртов.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений общей формулы 1 по следующей схеме:

00

со

Ј

х|

оо

со

(СНг)R2 ВОССГАНОВЛ.

н

О

R-(CHjVp

В приведенных выше формулах R1, R2, R3, X, гл и п - такие как определено выше.

П р и м е р 1. К раствору литий-диизоп- ролиламида, приготовленного из н-бутилли- тия (4,0 мл, 1.56 молярный раствор в н-гексане) и диизопропиламида (0,88 мл), в свежеперегнанном диметоксиэтане (20 мл) по каплям добавляют 881 мг 3,4-дигидро-5- метокси-1(2Н)-нафталенона в растворе 5 мл диметоксиэтанэ при -20°С в атмосфере газообразного азота. Эту смесь перемешивают при температуре от -20°С до 0°С в течение 30 мин и затем быстро нагревают до 34°С. К смеси за один прием добавляют иодбутан (1,8 мл). Образовавшуюся смесь кипятят в течение 50 минут, дают ей охладиться до комнатной температуры и выливают ее в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл). Выделившееся масло экстрагируют этилацетэтом. Органический слой последовательно промывают разбавленной соляной кислотой, водным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Раствор сушат и выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (элюируют смесью хлороформ/н - гексан в соотношении 1/10 - 1 /6), получая 255 мг 2,2-дибутил-3,4-дигид- ро-5-метокси-/1(1Н)-нафталенона в виде светло-желтого сиропа,

ПК-спектр (в хлороформе): 2960, 2940, 1678, 1598, 1470, 1258 см

ЯМР-спектр (в дейтерохлороформе, б): 0,88(6Н,триплет, Гц), 1,1-1,38 (ВЯмуль- типлет), 1,40-1.75 (4Н. м), 2,02 (2Н, т, Гц) 2,47 (2Н, т, 6 Гц), 3,88 (ЗН, синглет), 7,00 (1Н, дублет, Гц), 7.28 (1Н, т, Гц), 7,66 (1Н, дублет, J 8 Гц).

П р и м е р 2. Смесь 2,2-дибутил-3,4-ди- гидро-5-метокси-1(2Н)-нафталенона (2,321 г) и бромида алюминия (7,0 г) в осушенном бензоле (40 мл) кипятят С Обрэтным холодильником в течение 40 минут и оставляют охлаждаться в водно-ледяной бане. Охлажденную смесь выливают в смесь 150 мл 1 нормального раствора хлористоводородной кислоты в воде и 100 мл диэтилового эфира при перемешивании. Органический слой промывают рассолом, сушат и концентрируют вакууме, получая 2.643 г 2,2-дибутил-ЗДдигидро-5-гидрокси-1(2Н)-нафталенона в виде неочищенного сиропа.

ПК-спектр (в ): 3315, 2965, 2940, 1677, 1605, 1588см 1,

ЯМР-спектр (в дейтерохлороформе), б:

0,89(6Н,т. Гц) 1,1-1,38(8Н,м), 1,42-1,76 (4Н, м), 2,06 (2Н, т. Гц), 2,87 (2Н, т, Гц).5,10(1Н,с), 6,97 (1Н,д, Гц); 7,19 (1Н, т,). 7,67(1Н,д,.)8Гц).

П р и м е р 3. К раствору 9,59 г 2,2-дибу- тил-3,4-дигидро-5-гидрокси-1(2Н)-нафтале- нрна в осушенном диэтиловом эфире (100 мл) при 0°С медленно добавляют 1,33 г ли- тийалюминийгидрида в атмосфере азота.

Эту суспензию перемешивают в течение 3 ч при 0°С и затем выливают на лед. Смесь подкисляют 1 н. водным раствором хлори- .сто-водородной кислоты в воде, и выделившееся масло экстрагируют диэтйловым

эфиром. Экстракт промывают рассолом и водным раствором бикарбоната натрия. Раствор сушат и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (элюирование хлористым метиленом и затем 2% метанола в хлористом метилене), получая 9,05 г 2.2-ди- бутил-5-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-наф- тол в виде кристаллов. Т.плавления 82- 83°С.

ИК-спектр (в Найоле): 3400, 3100, 2930,

2850,1585см 1.

ЯМР-спектр (в дейтерохлороформе, б): 0,88 (ЗН. т, Гц), 0,95 (ЗН, т, Гц) 1,85- 1,05(15Н.м)2.48(1Н.м),2,68(1Н,м)4,33(1Н,

шир.синглет) 4,93 (1 Н, с) 6.70 (1 Н, д, Гц), 6,97 (1Н, д, Гц), 7,10(1Н, т, Гц),

Следующие вещества были приготовлены в соответствии со способом, аналогичным способу препаративного примера 1.

П р и м е р 4. 2,2-Дипропил-3.4-дигидро- 5-метокси-1(2Н)-нафталенон (масло).

ИК-спектр (СНС1з): 2950. 2930, 2870. 1675, 1595. 1580, 1465. 1260 см 1.

ЯМР-спектр (CDCb, б): 0.90 (6Н, т.

Гц), 1,15-1.75(8Н, м),2,03 (2Н, т, J-7 Гц), 2,89 (2Н. т, Гц), 3,89 (ЗН, с), 7,02 (1Н, д, Гц). 7,29 (1.Н. т, 8 Гц), 7,68 (1Н, д, Гц). П р и м е р 5. 2,2-Дипентил-3,4-дигидро- 5-метокси-1(2Н)-нафталенон (масло).

ИК-спектр (в СНСЬ): 2950, 2930, 2860, 1675. 1595, 1585, 1465, 1255 см 1.

ЯМР-спектр (в CDCb); б: 0.87 (6Н, т,

ЯМР-спектр (в CDCb); б: 0.87 (6Н, т, Гц), 1,И,75 (16Н,м), 2,00(2Н, т, Гц), 2,86 (2Н, т. Гц), 3,87(ЗН, с) 6,99 (1 Н. д. Гц), 7,26 (1 Н, т. Гц), 7,65 (1 Н, д, Гц).

Следующие вещества были приготовлены в соответствии со способом, аналогич- ным способу препаративного примера 2.

П р и м е р 6. 2.2-Дипропил-3.4-дигидро- 5-тидрокси-1(2Н)-нафтапенон. Т.плавления 98-101°С.

ИК-спектр (в Найоле): 3280. 1665, 1600. 1585, 1580см 1.

ЯМР (в- CDCI3, б): 0.88 (6Н, т, Гц). 1,1-1,75 (8Н,м), 2,05 (2Н. т, Гц), 2,90(2Н. т, Гц), 5,98 (1Н, шир.с). 7,02 (1Н, д, Гц), 7,17 (1Н, т, Гц), 7,64 (1Н, д, Гц).

Пример. 2.2-Дипентил-3,4-дигидро- 5-гидрокси-1(2Н}-нафталенон (масло).

ИК-спектр (в ): 3320, 2950, 2930, 2850, 1675, 1600, 1585, 1460, 1275см 1.

ЯМР-спектр (СОС1з, б): 0,85 (6Н, т, J-7 Гц)„1,1-1.75(16Н,м),2,05(2Н,т.),2,89 (2Н, т. Гц), 7,00 (1Н. д, J-8 Гц), 7.18 (1Н, т. ),7;64(1H,A 8Гц).

П р и м е р 8. К раствору 594 мг 4-гидро- кси-1-инданона и 0,7 мл триэтиламина в сухом дихлорметане (10 мл) добавляют 724 мг хлористого трет-бутилдиметилсилила несколькими порциями при 0°С. Эту смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем выливают в смесь 30 мл воды и 20 мл дихлорметана. Выделенный органический слой промывают 1 нормальной соляной кислотой, рассолом и насыщен- ным водным раствором бикарбоната натрия, последовательно. Раствор сушат и выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикаге- лем, которую элюируют дихлорметаном; получают 1,002 г 4н(трет-бутилдиметилси- лил)окси-1-инданона в виде масла.

ИК-спектр (в ): 2950, 2930, 2860, 1705,1695см 1.

ЯМР-спектр (в CDCb, б): 0,26 (6Н, с), 1,04 (9Н, с), 2,67 (2Н, м). 3,03 (2Н, м). 7,00 (1Н, д, Гц), 7.37 (1Н, т, Гц). 7,48 (1Н, д, Гц).

П р и м е р 9. Смесь 524 мг 4-{трет-бутил- диметилсилил)окси-1-инданона, 0,91 мл 1- иодбутана и 896 мг трет-бутоксида калия в 15 мл сухого бензола кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов а атмосфере азота. Реакционной смеси да ют охладиться и выливают ее в воду. Выделенное масло экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом и концентрируют в вакууме. Остаток подвергают хроматографической очистке на колонке с силикагелем (элюирование смесью 10% н- гексана в дихлорметане и затем дихлорметаном).Получают150мг 2,2-дибутил-4-гидрокси-1-инданонэ в виде кристаллов. Т.плавления 114-115°С.

ИК-спектр (СНСЬ): 3300. 2950, 2930, 2855, 1695. 1595см 1.

ЯМР-спектр (СОС1з. б): 0,84 (6Н, т. J-7 Гц), 0,95-1,35 (8Н, м), 1,50-1,75 (4Н, м). 2.93

(2Н, с). 5.60(11-1. шир.с). 7.07 (1Н. д. J-8 Гц). 7.28 (1 Н. т. J-8 Гц), 7,36 (1 М. д. J 8 Гц).

Пример 0. К раствору литий-диизоп- ропиламида. приготовленного из н-Оутилли- 5 тия (4,0 мл. 1,56 молярный раствор в н-гексане) и диизопропиламина (0,88 мл), в свежеперегнанном диметоксиэтане (20 мл) по каплям добавляют раствор 3,4-дигидро- 5-метокси-1(2Н)-нафталенона (881 мг) в 5 мл

0 диметоксиэтана при температуре -20°С в атмосфере газообразного азота. Смесь перемешивают при температуре от -20°С до 0°С приблизительно 0,5 ч и затем быстро нагревают до 34°С. К смеси за один прием

5 добавляют 1,8 мл иодбутана. Эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение 50 минут, дают ей охладиться до комнатной температуры и выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл). Выделенное масло экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают разбавленной соляной кислотой, водным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Раствор сушат и выпаривают в

5 вакууме.

Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (элюирование смесью хлороформа и н-гексана в соотношении от 1/10 до 1/6). Получают 309 мг

0 2-бутил-3,4-дигидро-5-метокси-1(2Н)-нафта- ленона в виде светло-желтого масла,

ЯМР-спектр (CDCIs, б): 0,92 (ЗН, т, Гц), 1,20-1.55 (5Н, м).

ЯМР-спектр (CDCIs, б): 0,93 (ЗН, т,

5 Гц).-1.20-2.10 (7Н, м), 2,23 (1Н, м), 2.47 (1Н, м). 2.92 (2Н, т, Гц), 6,25 (1Н, шир.с), 7,03 (1Н, дд, и 1.0 Гц), 7,15 (1Н, д. Гц), 7,63 (1Н, д. Гц).

П р и м е р 11. 2,2-Дибутил-3,4-дигидро0 7-гидрокси-1(2Н)-нафталенон (масло).

ИК-спектр (СНС1з): 3320. 2930. 1668. 1599, 1581 см 1.

ЯМР (CDCb, б): 0.88 (6Н. т. Гц), 1.05- 1,35(8Н. м). 1,40-1.80(4Н, м), 2,02(2Н, т,

5 Гц), 2,88 (2Н, т, Гц). 5,60 (1Н, шир.с).

Пример 2, К раствору 500 мг 2,2-ди- бутил-3,4-дигидро-5-(2-хинолилметокси)-1 (2Н)-нафталенона в 20 мл метанола добавляют 68 мг боргидрида натрия при перемеши0 вании в бане со льдом. Эту смесь перемешивают в течение 1/2 ч в ледяной бане и затем при этой температуре добавляют 136 мг боргидрида натрия. Раствор пере- мешивают 1,5 часа при комнатной

5 температуре, после чего добавляют 68 мг боргидрида натрия. Смесь перемешивают 1/2 ч при комнатной температуре и затем выливают в воду при перемешивании в бане со льдом. Выделившееся твердое вещество собирают путем фильтрации, промывают

водой (50 мл), сушат и подвергают перекристаллизации из метанола. Получают 388 мг 2,2-дибутил-5-(2-хинолилметокси)-1,2,3,4-т- етрэгидро-1-нафтола. Т.пл. 122-123°С.

ИК-спектр (хлороформ): 3300, 2949, 2930,1600.1584,1465см 1.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б): 0,88 (ЗН, т. Гц), 0,95 (ЗН, т. Гц), 1,08-1,84 (15Н, м), 2,63 (1Н, м), 2,92 (Ж, м), 4.35 (1Н, д, Гц), 5,38 (2Н, с), 6,85 (1Н, д, Гц), 7,02 (1Н. д, Гц), 7,26 (Ж, т. Гц), 7,55(1 Н, т, Гц). 7,71-7,79 (2Н, м), 7,84 (1Н, д, J-8 Гц), 8,68 (1Н, д, 8,21 (Ж. ).

Следуя методике примера 1, получают следующие соединения,

Пример 13. 2,2-Дипропил-5-(2-хино- лилметокси)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтрл, Т.плавления 137-138°С.

ИК-спектр (Нуйол): 3200, 1600, 1586, 1375, 1265см 1.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б): 0.88 (ЗН, т, Гц), 0,96 (ЗН, т, J-7 Гц), 1.10-1,85(114, м), 2,63(1Н, м).2,91 (Ж, м), 4,35 (1Н, д, Гц), 5,38 (2Н, с), 6,86 (1Н, д, Гц), 7,01 (1Н, д. Гц), 7,18 (1Н, т, Гц). 7,55 (1Н, т, Гц). 7,71 (1Н« д,-J-8 Гц), 7,75 (1Н, т, Гц), 7,85 (1Н, д, Гц). 8..09 (1Н. д, Гц), 8,21 (1Н, д, Гц).

Пример 14. 2,2-Дипентил-5-(2-хино- лилметокси)-1,2,3,4-тетрагидро-1 -нафтол. Т.плавления 98-98,5°С.

ИК-спектр (Нуйол): 3200, 1600, 1585, 1570, 1505см 1.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б): 0,86 (ЗН, т. Гц), 0.92 (ЗН. т. J-7 Гц), 1,05-1,85 (19Н, м), 2.62 (1Н, м), 2,90 (Ж, м). 4.34 (1Н, д, J-5 Гц), 5,39 (2Н, с), 6,84 (1Н. д, Гц). 7.01 (1Н, д, Гц), 7.16 (1Н. т, Гц), 7,55 (1 Н, т, Гц), 7,80-7,85 (2Н, м), 7,85 (Ж. д, J-8 Гц). 8,09 (1Н, д, Гц), 8,22 (Ж. Д. ).

П р и м е р 15. 2,2-Дибутил-4-(2-хинолил- метокси)-1-инданол.

Т.плавления 82-83°С. ИК-спектр (Нуйол): 3350, 1595, 1480, 1275 см 1.

ЯМР-спектр {дейтерохлороформ, б): 0.91 (6Н, т, Гц). 1,10-1,80 (13Н. м), 2,71 (1Н, д, Гц), 2,90 (1Н, д, Гц). 4,81 {1Н. д, Гц), 5.40 (2Н, с), 6,81 (1.Н, д, J-8 Гц), 7,00 (1Н, д, Гц), 7,15 (1Н. т. Гц), 7,55 (1Н, т, Гц). 7,67 (1Н, д, Гц), 7.75 (1Н, т, Гц). 7,84 (1Н, д, Гц),8,08 (1Н. д.,)8Гц), 8.20{1Н.д,8Гц).

П р и м е р 16. 2-Бутил-5-{2-хинолилме- токси)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтол. Т.пл, 130-133°С.

ИК-спектр (хлороформ): 3350, 2925, 1599, 1581 .

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б): 0,88-1,02 (ЗН, м), 1,20-2,20 (ЮН, м), 2,53- 3,18 (2Н, м), 4.45 (0.5Н, т, Гц), 4,66 (0.5Н, д, Гц), 5,38 (2Н. с), 6,80-7,24 (ЗН, м), 7,55

(1 Н, т, Гц), 7,69 (1 Н, д, J-8 Гц), 7,75 (1 Н, т, Гц), 7,84 (1 Н, д, Гц), 8,08 (1 Н, д, Гц). 8,20 (Ж, д. Гц).

Пример 17. В перемешиваемый раствор 2-бутил-3,4-дигидро-7-(2-хинолилме0 токси)-1(2Н)-нафталенона (718 мг) в 7 мл метанола в бане со льдом по каплям добавляют раствор 115 мг боргидрида натрия в 7 мл метанола. Смесь перемешивают в течение 1/2 ч при той же температуре и затем

5 разбавляют хлороформом (80 мл). Раствор промывают 80 мл воды. Водный слой экстрагируют три раза хлороформом. Объеди- .ненные органические экстракты промывают водой, сушат и концентрируют в вакууме,

0 получая маслянистый остаток. Этот остаток растворяют в эфире (200 мл) и туда же по каплям добавляют 2 нормальный раствор хлористого водорода в этилацетате (1 мл) при перемешивании в бане со-льдом. Осад5 ки собирают посредством фильтрации и

промывают диэтиловым эфиром. Получают

700 мг 2-бутил-7-(2-хинолил метокси)1.2,3,4-тетрагидро-1-нафтол, гидрохлорида,

Т.плавления 128-131рС.

0 ИК-спектр (Нуйол): 3220, 1607, 1598. 1501 см 1.

ЯМР-спектр (дейтерометанол, б); 0,80- 1,05 (ЗН, м), 1,10-2,17 (9Н, м), 2,60-2,84 (2Н, м), 4,30 (0,5 Н, д, Гц), 4,58 (0,5Н, с), 5,70

5 (2Н,.с), 6,94-7,17(2Н, м), 7.25(Ж, д, Гц). 7,99 (Ж. т, Гц). 8.18 (Ж, д, . Гц), 8J20 (Ж. т. Гц), 8.32-8,43 (2Н, м), 9,16 (Ж, д, Гц).

Пример 18. 2,2-Дибутил-7-(2-хинолил0 метоксй)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтол, гид- рохлорид получают в соответствии со способом, аналогичным тому, который описан в примере 6. Т.плавления 172-174°С. ИК-спектр(Нуйол):3340,1501.1499см 1.

5 ЯМР-спектр (дейтерометанол, б): 0,83- 1,02{6Н,м), 1.10-1,87(14Н,м),2,62-2,75(2Н, м). 4,27 (1 Н, с), 5.69 (2Н, с), 6.98-7.18 (ЗН. м), 7,98 (Ж, т, Гц), 8,17 (1Н, д, Гц), 8,19 (Ж, т, Гц), 8,34 (Ж, д, Гц), 8,38 (Ж,

0 fl,).9,15(1H,A,).

Пример 19. 2,2-Дибутил-3,4-дигидро- 5-гидрокси-8-метил-1 (2Н)-нафталенон был получен в соответствии со способом, аналогичным методу примера 2. Т.плавления

5 77,5-78°С.

ИК-спектр (хлороформ): 3600, 3330, 2960.2950. 2870, 1675, 1585, 1275см 1,

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ. б): 0,88 (6н, т, J°6 Гц). 1,00-1,40 (8Н, м), 1,50- 1,65 (4Н, м), 2.01 (2Н, т, Гц), 2,51 (ЗН, с),

П р. и м е р20. 2,2-Дибутил-3,4-дигидро- 5-метокси-8-метил-1(2Н)-нафталенон был получен в соответствии со способом, аналогичным методу Препаративного примера 1, в виде масла,

ИК-спектр (хлороформ):2960, 2940, 2860,1675. 1580, 1470, 1260, 1240, 1210см 1.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б): 0,88 (6Н, т, Гц), 1,0-1,45 (8Н, м), 1,45-1,70 (4Н, м), 1,97 (2Н, т, Гц), 2,53 (ЗН, с), 2,86 (2Н, т. Гц). 3,83 (ЗН. с), 6,88 (Ж, д, J-8 Гц),7,05(1Н,д,).

П рим е р 21. 2,2-Дибутил-3,4-дигидро- 5,8-дигидрокси-1(2Н)-нафтэленон был получен в соответствии со способом, аналогичным методу Препаративного примера 2. в виде масла.

ИК-спектр (хлороформ): 3600, 3330, 2940, 2860. 1632, 1585, 1465. 1280, 1265, 1185,1150см 1.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б): 0.90 (6Н, т. J 6 Гц), 1.10-1,42 (8Н, м), 1.42- 1.80 (4Н, м), 2,02 (2Н, т, J 7 Гц). 2.84 (2Н. т, J - 7 Гц). 4.44 (1 Н. шир.с), 6,72 (1 Н. д. J 8 Гц), 6,97 (1Н, д, J 8 Гц), 12,36 (1Н, с).

Прим ер 22. 2,2-Дибутил-3,4-дигидро- 5.8-диметокси-1(2Н)-нафталенон был получен в соответствии со способом, аналогичным методу препаративного примера 1, в виде масла.

ИК-спектр (хлороформ): 2930, 2850. 1672.1585, 1462, 1433, 1255, 1200, 1080, 970 .

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б): 0,88 (6Н, т, J 6 Гц). 1,05-1,40 (8Н. м), 1.45- 1.60 (4Н, м), 1,94 (2Н, т. J 7 Гц). 2.83 (2Н, т, J - 7 Гц), 3,81 (ЗН. с), 3,84 (ЗН, с). 6,79 (1Н, д. J - 8 Гц), 6,93 (1 Н, д. J - 8 Гц).

Пример 23. 8-Хлор-2.2-дибутил-3,4- дигидро-5-гидрокси-1(2Н)--нафталенон был получен в соответствии со способом, аналогичным методу Препаративного примера 2, в виде масла.

ИК-спектр (хлороформ): 3300, -6930, 2850, 1685, 1575, 1450. 1270см 1.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б): 0.88 (6Н. т, J - 6 Гц), 1,05-1,40(8Н, м), 1.50- 1,75 (4Н. м). 2.02 (2Н, т, J - 7 Гц), 2.86 (2Н. т, J - 7 Гц). 5,36 (2Н, с). 6.86 (1Н, д, J - 8 Гц). 7.18(1Н.д, J-вГц).

П р и м е р 24.8-Хлор-2,2-дибутия-3,4-ди- гидро-5-метокси-1(2Н)-нафталенон был получен в соответствии со способом, аналогичным методу Препаративного примера 1, в виде масла.

ИК-спектр (Хлороформ): 2930. 2850, 1685, 1575, 145. 1435. 1255, 1200см 1.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ. 6Ј

0,88 (6Н, т, Гц), 1,05-1,40 (8Н, м), 1.50- 1,70(4Н, м), 1.98(2Н, т, Гц), 2,84(2Н, т., Гц). 3,85 (ЗН, с), 6,86 (1 Н, д, 8 Гц), 7.26 (1Н.д.8Гц).

5П р и м е р 25. 3,4-Дигидро-2,2-диизобутил-5-гидрокси-1-(2Н}-нафталенон был пол- учён в соответствии со способом, аналогичным методу препаративного примера 2. в виде масла.

0 ИК-спектр (хлороформ): 3320, 2950, 2860, 1670, 1600, 1585, 1460, 1270, 1150, 1070,895см 1.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б): 0,83 (6Н, д. Гц). 0,88 (6Н, д. Гц).

5 1,35-1,85 (6Н, м), 2,10 (2Н, т, Гц), 2,90 (2Н, т, Гц), 5,35 (1Н, шир.с). 6,97 (1Н, д, Гц), 7,18 (1Н, т, Гц). 7,63 (1Н, д. Гц).

Пример 26. 3,4-Дигидро-2.2-диизобу0 тил-5-метоксй-1(2Н)-нафталенон был получен а соответствии со способом, аналогичным методу препаративного примера 1,в виде масла.

ИК-спектр (хлороформ): 2940, 2860,

5 1670, 1590, 1580. 1460, 1435. 13ТО. 12J50: 1210, 1045 .

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б): 0,83 (6Н, д, Гц), 0,88 (6Н. д, Гц), 1,35-1,80 (6Н, м), 2,05 (2Н, т. Гц), 2.89

0 (2Н, т, J-6 Гц), 3,86 (ЗН. с), 6,99 (1Н, д. J-8

Гц), 7.26 (1Н, т. Гц), 7,64 (1Н, д, Гц).

П р и м ер 27. 2,2-Дибутил-3,4-дигидро8-фтор-метокси-1(2Н)-нафтоленон был пол учен в соответствии со способом,

5 аналогичным методу препаративного примера 1, в виде масла.

ИК-спектр (чистого продукта): 2940, 2850, 1680. 1600, 1580, 1460, 1250 см 1. ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б);

0 0.85 (6Н, т, Гц). 1,14-1,33 (8Н, м), 1.53- 1,64 (4Н, м). 1,98 (2Н. т, Гц), 2,87 (2Н, т, Гц), 3,85 (ЗН, с), 6.92-6,95 (2Н, м).

П р и м е р 28. 2,2-Дибутил-3,4-дигидро- 8-фтор-5-гидрокси-1(2Н)-нафталенон был

5 получен в соответствии со способом, аналогичным методу препаративного примера 2. Т. плавления 99-101°С.

ИК-спектр (Нуйол): 3360. 1670, 1610, 1580, 1375. 1290, 1240см 1.

0 ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б): 0.88 (6Н, т. Гц), 1.18-1.33 (8Н, м), 1,55- 1,63 (4Н. м). 2,05 (2Н. т, Гц). 2,85 (2Н, т, J-7 Гц). 5.30 (1 Н, с), 6.80-7,00 (2Н, м).

П р и м е р 29. К раствору 8-хлор-2,2-ди5 бутил-3.4-дигидро-5-(2-хинолилметокси}-1 (2Н)-нафталенона (180 мг) в 5 мл свежеперегнанного тетрэгидрофурана добавляют 15 мг литийалюминийгидрида при перемешивании в бане со льдом и в атмосфере азота. Смесь перемешивают в течение 15

мин в бане со льдом. К смеси тщательно добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (5 мл) в бане со льдом и затем туда же добавляют 10 мл диэтилового эфира. Выделенный водный слой экстрагируют два раза диэтиловым эфиром, и объединенные органические слои промывают рассолом. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме из диизопропилового эфира. Получают 8-хлор-2,2-дибутил-5-(2-хинолилметокси)-1 2,3,4-тетрагидро-1-нафтол (142 мг).

Т.плавлёния 142,5-143,5°С.

ИК-спектр (хлороформ): 3600, 3330, 2930, 2860, 1620, 1600, 1580, 1505, 1460, 1290, 1250, 1205, 1090, 820см 1.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б): 0,88 (ЗН, т, Гц), 0,98 (ЗН, т, Гц), 1.05-2,05(15Н,м),2.40-2,70(1Н,м).2.98(1Н, дд, и 6 Гц), 4,61 (1Н, с), 5,37 (2Н, с), 6.79 (1Н, д, Гц), 7,18 (1Н. д, Гц), 7.57 (1Н, т, Гц), 7,66 (1Н, д, J-8 Гц), 7.75 (1Н, т, Гц), 7,85 (1 Н, д, Гц), 8,08 (1 Н. д, J-8 Гц). 8,21 (1Н,д, 8Гц).

П р и м е р 30. 2,2-Дибутил-7-фтрр-5-(2- хинолилметокси)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтол был получено в соответствии со способом, аналогичным методу примеру 8. Т, плавления 128-129°С.

ИК-спектр (Нуйол): 3300, 1600, 1240, 1220,1080.1030см 1.

ЯМР-спектр {дейтерохлороформ. б): 0,85-0.89(21 Н.м). 2,45-2,61 (1Н,м).3,00(1Н, дд, и 5 Гц), 4,64 (1 Н, д, J-6 Гц), 5,37 (2Н, с), 6,72-6,93 (2Н. м).7,57 (1 Н, т, J-8 Гц). 7,63- 7,87 (ЗН, м). 8,10 (1 Н, д, Гц), 8,22 (1Н, д. Гц).

П р и м е р 31. 2,2-Дибутил-8-метил-5-{2- хинолилметокси)-1,2,3,4-тетрагидро-1-наф тол был получен в соответствии со спосо- бом, аналогичным методу примера 8. Т.плавлёния 149-151°С.

ИК-спектр (хлороформ): 3610, 3350, 2960. 2860, 1620, 1600, 1590, 1480, 1260, 1095.825см 1.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б): 0,88 (ЗН, т, Гц), 0,98 (ЗН, т, J-6 Гц), 1,04-1,80(15Н, м), 2,39 (ЗН, с), 2,43-2,70(1 Н. м), 3,00 {1Н. дд, и 6 Гц), 4,40 (1Н, д, Гц), 5.37(2Н, с), 6,77(1 Н, д, Гц), 6,98 (1 Н. д, Гц). 7,58 (1Н, д, Гц), 7,65-7,90 (ЗН, м), 8,09 (1Н, д, Гц). 8,22 (1Н, д, Гц).

П р и м е р 32. 2,2-Дибутил-8-гидрокси- 5-{2-хинолилметокси)-1.2,3,4-тетрагидро-1- -нафтол. Гидрохлррид был получен в соответствии со способом, аналогичным методу примера 1.Т.ПЛ, 148-152°С.

ИК-спектр (Нуйол): 3450,3100, 2920.2850, 2720.2670,1645, 1603,1260, 1230 см 1.

ЯМР-спектр (в смеси 1:1 дейтерохлороформа и дейтеромотанола) б: 0,85(ЗН, т, Гц), 0,90 (ЗН, т, Гц), 1,05-1,90 (15Н, м), 2,57 (1 Н, м). 2,88(1Н, м), 4,67 (1 Н, с), 5,72 (2Н, с), 6.67 (1Н. д, Гц), 6,82 (1Н.-Д, Гц),

7,97 (1Н, т, Гц), 8,10-8,35 (ЗН, м), 8V61 (1 Н, д, Гц), 9,03 (1Н, д, Гц).

Пример 33. 2,2-Диизобутил-5-(2-хино- лилметокси)-1,2,3,4-тетрагидро 1-нзфтол был получен в соответствии со способом,

0 аналогичным методу примера 1. Т.плавяе- ния 144,5-145,5°С.

ИК-спектр (хлороформ): 3330, 2950, 2860, 1600, 1585, 1465, 1260, 1250, 1200, 1090,820см 1.

5 ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б):

0.90 (ЗН, д, Гц), 0,98 (ЗН, д, Гц), 1,03

(ЗН, д, Гц). 1,06 (ЗН, д, Гц), 1,18-2,00

„(9Н, м). 2.60-3,00 (2Н, м), 4,43 (1Н, шир, с),

5,39 (2Н, с), 6,&4 (1Н, д, Гц), 7,00 (1 Н, д,

0 Гц), 7,15 (Ж, т, Гц), 7,55 (1Н, т, Гц), 7.70 (1 Н, д. J-8 Гц), 7,15 (1Н. т. Гц), 7,55 (1Н, т, J-8 Гц), 7,70 (1Н, д, Гц), 7,74 (1Н, т, Гц), 7,83 (1Н, д, Гц). 8,08 (1Н. д, Гц), 8,20 (1 Н, д, J 8 Гц).

5 Пример 34. К суспензии литийалюми- нийгидрида(2,08 г) в свежеперегнанном тет- рагидрофуране (27.50 мл) по каплям добавляют раствор (5Н Н Энилино-3-мети- ламино-1-бутанола (11,05 г) в свежеперег0 нзнном тетрагидрофуране (27,50 мл) 8 течение 1,5 ч в атмосфере азота в бане со льдом. Эту суспензию перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем дают ей охладиться до -63°С, К этой

5 суспензии по каплям добавляют раствор 2,2-дибутил-5-гидрокси-1(2Н)-нафталенона (3,00 г) в свежеперегнанном тетрагидрофуране (27,50 мл) в течение 1/2 ч при той же температуре. Эту смесь перемешивают в те0 чение 4 часов при температуре -62-(-)650С и затем дают ей нагреться до 0°С. В эту смесь осторожно добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (35 мл), поддерживая температуру реакции ниже 10°С в

5 бане со льдом.

Водный слой экстрагируют три раза эти- лацетатом. Объединенные органические слои промывают водным 1 нормальным раствором серной кислоты, рассолом, насы0 щенным водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая аморфное твердое вещество, которое подвергают перекри5 сталлизации из гексана. Получают (+) -2,2-дибутил-5-гидркоси-1.2.3,4-тетрагидро- -1-нафтол в виде белого твердого вещества. Т.пл. 84-87°С.

ИК-спектр (Нуйол): 3500, 1580, 1370, 1150, 1080см 1.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б): 0,87-0,95 (м,6Н), 1,21-1,84 (м, 15Н), 2,38-2,76 (м, 2Н), 4,34 (с, 1Н), 4,92 (с, 1Н), 6,70 (д, 1Н, ), 6,95-7,15 (м, 2Н),

Мол. масса CieH2802 равна 276,418.

Вычислено: С 78,21 Н 10,21

Найдено:.С 78,12 Н 10,27.

Оптическая активность + 0,60 град.

(концентрация 1,202, в хлороформе).

П р и м е р 35, В суспензию литийалю- минийгидрида (3,80 г) в свежеперегнанном тетрагидрофуране (120 мл) по каплям добавляют раствор ($Н)-4-амино-3-метиламино- 10-бутанола (19,6 г) в свежеперегнанном тетрагидрофуране (60 мл) в течение 1,5 ч в атмосфере азота, в бане со льдом. Эту суспензию перемешивают 1 час при комнатной температуре, и затем ей дают охладиться до -63°С. К суспензии по каплям добавляют раствор 2,2-дибутил-3,4-дигидро-5-(2-хино- лилметокси)-1(2Н)-нафталенона (13,84 г) в свежеперегнанном тетрагидрофуране (60 мл) в течение получаса при той же температуре. Смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре -(61-63°С) и дают ей нагреться до 0°С. К смеси осторожно добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (250 мл), поддерживая температуру реакции ниже 12°С в бане со льдом, и затем туда же добавляют 100 мл диэтилово- го эфира.

Выделенный водный слой экстрагируют три раза диэтиловым эфиром. Объединенные органические соли промывают водным однонормальным раствором лимонной кислоты, рассолом, водным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая аморфное твердое вещество, которое кристаллизуется из метанола. Получают 13,81 г белого твердого вещества - (+) -2.2-дибутил-5-(2-хинолилме- токеи)-1, 2,3,4-тетрагидро-1-н.эфтола. Т.плавления 62-65°С.

Оптическая активность а р-+10,33 град. (,59. в метаноле).

Пример 36. К раствору (+) - 2,2-дибу- тил-5-(2-хинолилметокси)-1,2,3,4-тетрагид- ро-1-нафтола (14,5 г) в 145 мл зтилацетата добавляют 20 мл трехнормального раствора хлористого водорода в этилэцетате, за один прием при тщательном перемешивании и комнатной температуре. После перемешивания в течение 20 мин осадок собирают посредством фильтрации и промывают его этилацетатом. Светло-желтое твердое вещество подвергают перекристаллизации из ацетонитрила, получая (+)- 2,2-дибутил-5-{2- хинолилметокси)-1,2,3.4-тетрагидро-1-наф7

тол, гидрохлорид (11,605 г) в виде белого твердого вещества, т.пл, 138-140°С.

Оптическая активность а о25+6.9 град. (,62, в метаноле).

5ЯМР-епектр (дейтерометанол, б): 0,88

(ЗН, т. Гц), 0,96 (ЗН, т, J-6 Гц),-1,10-1,90 (14Н, м), 2,63 (1 Н, м), 2,91 (1 Н, м), 4,30 (1 Н, с), 5,71 (2Н, с), 6,98 (1Н, д, Гц), 7,08 (1Н, д, Гц), 7,22 (1Н, т, Гц), 8,00 (1Н, т, 0 Гц), 8,16-8,43 (4Н, м). 9.22 (1Н, д, Гц),

Пример 37. Раствор борана в тетрагидрофуране (одномолярный раствор в ТГФ, 76 мл) по каплям добавляют в течение 20 минут в раствор З З-амино-и-дифе5 нил-З-метил.бутан-1-ола (7,65 г) в 50 мл свежеперегнанного тетрагидрофурана при температуре -65°С, в атмосфере азота, После добавления образовавшуюся смесь постепенно нагревают до 4°С и перемешивают в

0 течение 6 ч при температуре 4-б°С. В этот раствор по каплям добавляют раствор 2,2-ди- бутил-3,4-дигидро-5-(2-хинолилметокси)-1 (2Н)-нафталенона (4,98 г) в 40 мл свежеперегнанного тетрагидрофурана в течение

5 получаса при 4-6°С. К этой смеси добавляют 20 мл двухнормальной водной хлористоводородной кислоты при 4-10°С. Смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре, для того, чтобы полностью

0 разложить восстанавливающий агент, и в один прием добавляют водный 4-нррмаль- ный раствор гидроксида натрия. Выделенное масло экстрагируют 2 раза диэтиловым эфиром. Экстракты промывают 3 раза вод5 ным 1-нормальным раствором лимонной кислоты, рассолом, водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, в указанной последовательности. Осушенный раствор выпаривают, получая 7,71 г маслянистого

0 остатка, который очищают путем перекристаллизации из н-гексана и затем метанола. Полученные кристаллы растворяют в этилацетате и обрабатывают хлористым водородом. Получают гидрохлорид (+)-2,2-дибутил-5-(2-хи5 нолилметокси)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтола (2,82 г) в виде белого твердь, о вещества.

Было показано, что это целевое вещество является тем же самым соединением, которое уже получено в примере 14; оба

0 вещества имели близкие физические константы.

Следующие вещества были получены в соответствии со способом, аналогичным методу примера 35.

5

П р и м е р 38. (+)-8-Хлор-2,2-дибутил-5- (2-хинолилметокси)-1,2,3,4-тетрагидро-1- нафтол. Т.плавления 94,5-95,5°С.

Оптическая активность + 17,9 рад.(,018. хлороформ).

ИК-спектр (в хлороформе): 3600, 3330, 2960, 2940, 2860, 1620, 1600, 1580, 1610, 1470, 1295, 1255, 1095, 825 .

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б): 0,88 (ЗН, т, J-6 Гц), 0,98 (ЗН, г, Гц), 1,05-2,05{15Н,м), 2,40-2,70(1 Н.м), 2.98(1 Н, дд, и 6 Гц), 4,61 (1Н, с), 5,36 (2Н, с), 6,79 (1Н, д, J-8 Гц), 7,18 (1Н, д, Гц), 7,57 (1Н, т, Гц), 7,66 (1 Н, д, Гц), 7,75(1 Н, т, Гц), 7,85 (1Н, д, Гц), 8,08 (1Н, д, Гц), 8,21 (1Н,д, ).

П р и м е р 39. (+) - 2,2-Дибутил-8-метил- 5-(2-хинолилметокси)-1,2,3,4-тетрагидро-1 -нафтол. Т. плавления: 84,5-86,0°С.

Оптическая активность +29,5 град (,003, хлороформ).

ИК-спектр (хлороформ): 3600, 3350, 2960, 2940, 2860. 1620, 1600, 1590, 1480, 1260, 1095,825см 1.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б): 0,88 (ЗН, т. Гц), 0,98 (ЗН, т, Гц), 1,04-1,80(15Н,м),2,39(ЗН,с),2.43-2,70(1Н, м), 3,00(1 Н,дд, и 6 Гц), 4.40(1 Н.шир.с), 5,37 (2Н. с), 6,77 (1Н, д, Гц) 6,98 ОН, д, J-8 Гц), 7.58 (1 Н, д, J-8 Гц), 7,65-7,90(ЗН, м), 8,09 (1 Н, д, Гц), 8.22 (1 Н, д, Гц).

П р и м е р 40. (+) - 2,2-Дииэобутил-5-{2- хинолилметокси)-1,2,3,4-тетрагидро-1-наф- тол.Т.пл, 70-71°С.

ИК-спектр (Нуйол): 3400, 1600. 1585, 1370. 1260, 1100см 1.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ, б): 0,88-1,97 (2Н, м), 2,63-3,00 (2Н, м), 4,43 (1 Н, д. Гц)., 5,40 (2Н, с), 6,84 (1Н, д, Гц). 7,02 (1Н, д, Гц), 7,18 (1Н, т, Гц), 7,57 (1 Н, т, Гц), 7,68-7,88 (ЗН, м), 8,10 (1Н, д, ), 8,22(1 Н,д, Гц).

Оптическая активность -24,5 град. (,00, хлороформ),

П р и м е р 41. (+) - 2,2-Дибутил-8-фтор- 5-{2-хинолмлметокси}-1,2,3,4-тетрагидро-1 -нафтол. Т.пл. 122-124°С.

ИК-спектр (Нуйол): 3350, 1620. 1600, 1510, 1260, 1240, 1100см 1.

ЯМР-спектр {дейтерохлороформ, б): 0,87-1,80(21Н,м).2,47-2,65(1 Н.м), 2,99(1Н, дд. и 5 Гц). 4.62 (1Н, Гц). 5.35(2Н, с), 6,75-6,90(2Н, м), 7,57(1Н, т. J-8 Гц), 7.68 (1Н, д, Гц), 7,72-7,87 (2Н, м), 8,10 (1Н, д, Гц), 8,22(1 Н, д, Гц).

Оптическая активность +6,9 град, (С 1,00, хлороформ).

Целевое соединение, бициклическое вещество (1) и его фармацевтически приемлемые соли этого изобретения, обладают активностью ингибировать 5-липоксигеназу (ингибирующая активность синтеза SRS-A) и являются полезными в качестве противоаллергического агента или противовоспалительного агента и т.п. для людей и

животных, и более конкретно, пригодны для лечения астмы, псориаза, гепатита, панкреатита, артрита, нефрита, воспалительного заболевания кишечника, септического шока, артериосклероза, инфаркта миокарда, церебрального спазма сосудов и т.п.

Для того, чтобы проиллюстрировать полезность целевого вещества (1), ниже приведены данные фармакологических

0 испытаний для представительных соединений целевого вещества (1).

Испытание: Ингибирующая активность синтеза SRS-A) (медленно реагирующее вещество анафилаксии) в полиморфолейкоци5 тах (PMN) крысы при использовании ионофора кальция.

1) Материалы и методы:

Приготовление PMN из крыс.

Самцов крыс Спрагуе-Давлей, веся0 щих 250-300 г, анестезируют диэтиловым эфиром и каждому вводят внутрибрюшиннр 20 мл 0,1% гликогена (из фирмы Ойстер). Спустя 20 часов крыс умерщвляют, a PMN выделяют промывкой брюшной полости 10

5 мл раствора Дулбеккос Пй-Би-Эс (компо - ненты, г/л: 0,1 хлорида кальция, 0,2 дигид- рофосфата калия, 01 гексагидратэ хлорида магния, 8,0 хлорида натрия, 2,16 гептагид- рата гидрофосфата натрия; рН раствора

0 7,4). Эт и промывочные растворы фильтруют через фильтр из найлоновых нитей и центрифугируют 5 минут, при ускорении ЮООхд (9,8 м2/с). Полученную лепешку повторно суспендируют в Дулбеккос Пи-Би-Эс и до5 водят концентрацию клеток в этом растворителе до 107 клеток/мл. .Стимулирование PMN. Образцы растворяли в этиловом спирте и диспергировали в растворе Дулбеккос

0 Пи-Би-Эс, получая концентрацию от до моль/л. Антибиотик А23187; ионо- фор кальция (Дехринг Диагностике ; в дальнейшем именуется как А23187) в диме- тилсульфоксиде (10 ммоль/л) разбавляют

5 раствором Дилбеккос Пи-Би-Эс. чтобы получить концентрацию 1 ммол/л. Аликвоты суспензии клеток (1 107 клеток/мл, 0,98 мл) доводят до равновесия за 30 мин при 37°С. Добавляют раствор образца (10 мкл) и вы0 держивают в течение 15 минут при 37°С. прежде чем добавить 10 мкл раствора А23187, Таким образом окончательный культивированный объем 1 мл содержал приблизительно 1 107 клеток, от 10 до

5 моль/л образца и 10мкмоль/л А23187. Культивирование с А23187 продолжают в течение 15 минут при 37°С. Эти реакции прерывают, погружая аналитические пробирки в ледяную баню, для того чтобы по возможности скорее охладить их до 4°С.

Испытуемые пробирки подвергают центрифугированию при ускорении 1500х и 4°С в течение.5 мин и декантируют жидкости над осадком в пробирки, которые выдерживают в холоде до анализа.

Определение иммунореакционнеспособной (TC4/ULTC4).

Концентрацию.- LTC4 в надосадочных жидкостях, не содержащих клеток, после культивирования определяли по данным анализа удельной радиоиммуноактивности. Средние значения - ТС4 (эти культивации были проведены дважды} каждого образца были рассчитаны, причем влияние образцов на синтез лейкотриенов был представлен в виде процентной величины, наблюдаемой в отсутствие образца. Результаты приведены в таблице.

Сравнительное соединение;

/7-/ 2-хинолилметокси/-1,2,3,4-тетра- гидро-1 -нафтол/.

Данные, приведенные в таблице, показывают, что заявленные соединения являются более эффективными и. кроме того, они относятся к категории низкотоксичных.

Формула изобретения Способ получения бициклических соединений общей формулы

R-(CH2V9 (ГНч г , 1 о

,х

R

гдеА-хСНОН;

RI - хинолил;

RJ - водород или Ci-d-алкил;

R3 - С1-С4-алкил;

X - водород, галоген, гидрокси или Сг С4-алкил;

или 2;

п- целое число 1,

или их солей, отличающийся тем, что восстанавливают соединение общей формулы или его соль

R1-(CH,)-0 , ч 2 я 1 iCHik

/X:R:

имеют указанные

где Ri. n, X, m, Ra и Ra значения,

с выделением целевого продукта в свободном виде или обработкой кислотой и выделением целевого продукта в виде кислой соли.

Ингибиторная активность SRR-A - соединений по отношению к

крысиным полиморфолейкоцитам при использовании кальциевого ионо