Способ получения триэтилортоформиата Советский патент 1992 года по МПК C07C43/32 C07C41/01 B01J31/02 

Данное изобретение относится к усовершенствованному способу получения триэтилортоформиата, который находит применение в качестве промежуточного соединения при получении лекарственных веществ.

Известен способ получения триэтияор- тоформиата воздействием хлороформа с этилатом натрия в среде этанола.

Выход целевого продукта 40%.

Недостатком известного способа является недостаточно высокий выход целевого продукта, а также ложэроопасность процесса.

Наиболее близким к предложенному является способ получения триэтилор- тоформиат а взаимодействием хлороформа с этанолом и гидроокисью натрия в присутствии воды и катализатора межфазного переноса (КПФ)-триэ- тилбензиламмонийхлорида. Выход целевого продукта 36%.

Недостатком известного способа является недостаточно высокий выход целевого продукта.

Целью данною изобретения является повышение выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается предложенным способом, заключающимся во взаимодействии хлороформа, этанола и гидроокиси натрия в присутствии воды и катализатора межфлзного переноса, в качестве которого используют 15-краун-5, или дибенз-18-краун-б, или дибромид 1,8-ци- (триэтиламмоний)-З.б-диоксаоктана, или дибромид 1,8-ди-(три-н-бутиламмоний)-3,6- диоксаоктана, или тетрабутиламмонкй бро- МИД.

Отлииием предложенного способа является использование в качестве катализатора межфазного переноса 15-краун-5, или дибенз-18-краун-б, или дибромид 1,8-ди- (триэтиламмоний)-3,6-диоксаоктана, или Дибромид 1,8-ди-(три н-бутиламмоний)-3,

юпЗ|

диоксаоктана, или тетрабутиламмоний бромида.

I.Получение дибромида 1,8-ди-(триэти- ламмоний)-3,6-диоксаоктана и дибромида

1,8-ди-(три-н-бутиламмоний)-3,6-диоксаок- тана.

Дибромид 1,8-ди(триэтиламмоний)-3,6- диоксаоктана. Раствор 13,8 г (50 ммо- лей) 1,8-дибром-3,6 диоксаоктана и 20,2 г (200 ммолей) триэтиламина в 40 мл абс. нитрометана выдерживают при 60°С в течение 10 ч. Затем растворитель отгоняют в вакууме, остаток обрабатывают 40 мл ацетона. Выпавшую белую соль отфильтровывают, промывают 20 мл ацетона, сушат. Получено 18,9 г 79%) 1,8-ди-триэтиламмо- ний)-3,6-диоксаоктана дибромида, белые кристаллы, т.пл, 137-140°С.

Найдено, %: С 44,93; И 9,06; N 5,84; ВгЗЗ,19,

С18Н/ 2ВГ2№02.

Вычислено, %: С 45,20; Н 8,85; N 5,86; Вг 33,41%.

Спектр ПМР (100 МГЦ, DaO, сгм.д.Тц): 1,35 (t, J 7, СНзСН2 N, 18H); 3,688 (q, J 7. СНзСНг N, 12H); 3,78-3,85 (m, NCHzC O, 4HH03 (S, OCH2CH20,4H);4,14-4,32 (m, NC2CHaO,4H)

Дибромид 1,8-Ди(три-н-бутиламмо- ний)-3,6 диоксаоктана. Смесь 6,9 г(25 ммолей - 1,8-дибром-3,6-диоксаоктана, 10,9 г (58,8 ммолей) (три-н-бутиламина и 35 мл абс. нитрометана перемешивают при 60°С 5 часов, при кипении - 5 часов, после чего отделяют избыточный три-н-бутиламин верхний слой), из нитрометановой фазы удаляют растворитель в вакууме. Остаток сушат в вакууме (Р ост. 3 мм рт.ст.), затем растворяют в 20 мл ацетона и высаживают смесью 30 мл гексана и 20 мл ССЦ, проэкстрагиру- ют 2 х 20 мл гексана. Полученный остаток сушат в вакууме (1 мм рт.ст., 20°С). Получено 14,38 г (88,94%) 1,8-ди(три-н-бутиламмо- ний)-3,6-диоксаоктана дибромида, вязкое сиропообразное бесцветное вещество.

Найдено: Вг 24,96%.

СзоНббВг2Мг02.

Вычислено: Вг 24,71%. Спектр ПМР (100МГц, СОСз,сгм.д,Л Гц): 0,943 (t,J 6,38, СНз. 18Н) 1,17-1,80 (m, CH2CH2, 24H); 3,27- 3,55 (т, NCH2, 12Н); 3,61-3,87 (т, NCH2CH2 0,6,f.H); 3,69 (S, OCH2CH20, 4H); 3,90-4,18 (m,NCH2CH20, 4H).

II.Получение триэтилортоформиата Пример 1. Получение триэтилортоформиата в присутствии 15-краун-5. К смеси 198 мл хлороформа, 80 мл 50% раствора NaOH и 0,77 г (3,5 ммоль) 15-краун-5 при перемешивании и охлаждении прикапывают в течение 1 часа 15 мин 23 г (500 моль)

абс. этанола, поддерживая температуру 4-8°С. Затем реакционную смесь перемешивают еще 1 ч 10 мин при 8-22°С, после чего отделяют органическую фазу, водную фазу экстрагируют 3 х 50 мл хлороформа.

Из объединенного органического экстракта (после сушки МдЗСм) отгоняют хлороформ, подвергнув остаток вакуумной перегонке (130 торр.), отделяют триэтилор- тоформиат от 15-краун-5. Согласно данным ПЖХ-анализа и ПМР-спектрометр/ш получено 10,97 г (44,4%) триотилортофор- миата.

П р и м е р 2. Получение триэтилортоформиата в присутствии тетрабутиламмо- нийбромида. По методике, описанной в примере 1, из 23 г (500 ммоль) абс. этанола в присутствии 1,61 г(5ммоль)тетрабутилам- монийбромида получено 15,55 г (62,9 %) три- этилортоформизта.

П р и м е р 3. Получение триэтилортор- формиата в присутствии 1,8-ди(триэтилам- моний)-3,6-диоксаоктан дибромида. К смеси 99 мл хлороформа и 40 мл 50% водн. раствора NaOH при перемешивании прикапывают раствор 0,61 г (1,25 ммоль) дибромида 1,8- ди(триэтиламмоний)-3,6-диоксаоктана в 11,5 г (250 ммоль) абс, этанола, не позволяя температуре реакционной смеси подняться выше 20°С. Перемешивают реакционную смесь еще 1 час при 15-20°С, отделяют органическую фазу, водную фазу экстрагируют 3 х 25 мл хлороформа. Объединенный органический экстракт сушат над MgSOn, затем отгоняют хлороформ, а остаток перегоняют в вакууме. Согласно данным ГЖХ- анализа, в нем содержится 5,47 г (44,3% триэтилортоформиата.

П р и м е р 4. Получение триэтилортоформиата в присутствии дибромида 1,8- ди(три-н-бутиламмоний)-3,6-диоксаоктана. Согласно методике, приведенной о примере 3, из 11,5 г (250 ммоль) абс. этанола в присутствии 0,404 г (0,625 ммоль) дибромида 1,8-ди-три-н-бутиламмоний)-3,б-диоксаокт- ана получено 8,0179 г (64,9%) триэтилортоформиата.

Примеры 5-12. Результаты примеров 5-12, выполненных по приведенным в примерах 1 и 3 методикам, даны в табп. 1.

П р и м е р 13. Растворяют 60 г NaOH в 40 мл воды при нагревании, охлаждают раствор до 6°С с образованием твердой фаз1, добавляют 60 мл хлороформа и в темен- э 1 часа прикапывают раствор 23 г (500 ммоль) абс. этанола и 1,1 г (3,5 ммоль, содержание осн. вещества 70%) технического 15-краун-5 в 121 мл хлороформа, поддерживая температуру 4-6°С. Перемешивают реакционную смесь еще 4 ч при 17-23°С, затем добавляют лед для растворения твердой неорганической фазы и отделяют органическую фазу, оодную экстрагируют хлороформом. Далее выделение продукта проводят согласно методике, приведенной в примере 1. В полученном после вакуумной перегонки продукте содержится, поданным ГЖХ-анэлиза, 12,2 г(49%)триз- тилортоформиата.

Оставшийся в кубе 15-краун-5 экстрагируют отогнанным хлороформом и используют в последующем синтезе (пример 14),

Примеры 14-15 По методике, приведенной в примере 13, из 23 г зтанола и 15-краун-5 и хлороформа, регенерированных в примерах 13 и 14, соответственно, получено 11,46 г (46,4%) и 11,00 г (44,5%) триэтилортоформиата (табл. 2),

Пример16. Получение триэтилорто- формиата в присутствии дибенз-18-краун-6. К суспензии 44 г NaOH и 3,6 г (10 ммоль) дибенз-18-краун-6 в 27,6 г (600 ммоль) абс, этанола и 120 абс, бензола в течение 30 мин добавляют 41,8 г (349,8 ммог ь) хлороформа при 5-20°С. Реакционную смесь перемешивают еще 2 часа при 20-22°С , затем or фильтровывакл осадок, отгоняют бензол и триэтилортоформиат выделяют вакуумной перегонкой (см. пример 1). Получено 15,1 г (509%) триэтилортоформиата (подданным ГЖХ-англиза),

Примеры 17-19 выполняли согласно методике, приведенной в примере 16. Их результаты приведены в табл. 3.

Таким образом, предложенный способ позволяет получить целевой продукте выходом 38-64,9% против 36% в известном способе.

Формула изобретения Способ получения триэтилорторформи- ата взаимодействием хлороформа, этанола и гидроксида натрия в присутствии воды и катализатора ме фазного переноса, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода в качестве катализатора используют 15-краун-5, или дмбенз-18-краун-б, или диб- ромид-1,8-ди(триэтиламмонйй)-3.6-диокса- октана, или цпбромид 1,8-ди(три-н-бутилам- монмй)-3,6-диоксаоктана, или тетрабути- ламмонийбромид.

Использование: в качестве промежуточ ного продукта при получении лекарственных веществ, Сущность: усовершенствованный способ получения триэтипортоформиата. Реагент 1: хлороформ, этанол. Реагент 2: гидро- ксид натрия. Условия реакции: в присутствии воды и катализатора межфазного переноса - 15-краун-5, или дибенз-18-краун-6, или диб- ромид-1,8-ди(триэп1ламмоний)-3,6-диоксаок- тан, или дибромид 1,8-ди-(три-н-бутмламмо- ний) 3,6-дио.саокган или тетрябутиламмо- нийбромид. Цель о является повышение выхода целерого продукта. Выход 38-64,9 против 36% в известном способе, 3 табл.

Таблица 1 Зависимость выхода триэтилортоформиата от природы и количества взятого КФП.

Сильная экзотермическая реакция, иногда приводящая к выбросу реакционной массы.

Сравнительные примеры.

Получение триэтилортоформиата в присутствии регенерированного 15-краун-5

Выход тризтилортоформиата,%

49,0

46,4

44,5

Получение триэтилортоформиата в присутствии дибенз-18-краун-6

Сравнительный пример.

Таблица 2

Таблица 3