N-ТОЛУИЛГИДРАЗИД МАЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ Советский патент 1996 года по МПК C07C243/38 C07C243/30 A61K31/165 

Изобретение относится к органической химии, к новому биологически активному химическому соединению класса ациклических кислород- и азотсодержащих соединений производных гидразида малеиновой кислоты, а именно к n-толуилгидразиду малеиновой кислоты I формулы
n-CH₃C₆H₄CONHNHCOCH= CHCOOH который проявляет противогипоксическую активность, что позволяет предполагать возможность его применения в медицине в качестве лекарственного препарата с противогипоксическим действием.

Ближайшим аналогом по структуре к новому соединению является бензоилгидразид малеиновой кислоты (II) формулы
С₆Н₅CONHNHCOCH= CHCOOH который обладает антиагрегантной активностью по отношению к тромбоцитам плазмы крови. В литературе данные о противогипоксической активности аналога по структуре отсутствуют.

В качестве эталона сравнения по противогипоксической активности выбран широко известный препарат гутимин.

Целью изобретения является поиск соединения, обладающего выраженной противогипоксической активностью, среди ацилгидразидов малеиновой кислоты.

Указанная цель достигается синтезом n-толуилгидразида малеиновой кислоты, который проявляет противогипоксическую активность.

Новое соединение n-толуилгидразид малеиновой кислоты получают при взаимодействии гидразида n-толуиловой кислоты с эквимолярным количеством малеинового ангидрида в среде ацетонитрила при комнатной температуре по схеме
n-CH₃C₆H₄CONHNH₂+ n-CH₃C₆H₄CONHNHCOCH=CHCOOH
Новое соединение I представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в спирте, ацетоне, хлороформе, трудно растворимое в воде, нерастворимое в эфире и гексане.

П р и м е р. n-Толуилгидразид малеиновой кислоты (I).

К раствору 15,0 г (0,1 моль) гидразида n-толуиловой кислоты в 200 мл ацетонитрила при комнатной температуре добавляют при перемешивании раствор 9,8 г (0,1 моль) малеинового ангидрида в 100 мл ацетонитрила, смесь выдерживают в течение 2 ч, затем осадок отфильтровывают и кристаллизуют из этанола. Получают 24,4 г (98% ) кристаллического соединения I с т. пл. 181-182^оС (разложение).

Найдено, С 58,17; Н 4,72; N 11,36.

С₁₂Н₁₂N₂O₄(М 248,24).

Вычислено, С 58,06; Н 4,87; N 11,28.

ИК-спектр, λ, см^-1 (кристаллы): 3220-3230 (NH амид), 3040 (СН=), 1713 (СOOH), 1650 (СН=СН), 1600-1630 (CONH, CH аром.).

Соединение I было испытано на антигипоксическую активность и острую токсичность.

Острую токсичность определяли на белых мышах обоего пола массой 18-25 г, содержащихся в обычном рационе вивария. Соединение вводили в хвостовую вену в виде водного раствора в возрастающих дозах из расчета 0,1 мл на 10 г веса животного. При этом учитывали дозы, вызывающие гибель животных от 0 до 100% Результаты обрабатывали на микроЭВМ методом Литчфильда и Уилкоксона с вычислением ЛД₅₀ при р0,05.

Антигипоксическую активность изучали по методике, создающей модель гиперкапнической гипоксии на белых мышах. Животное помещали в замкнутое пространство (банку) объемом 250 мл с герметически закрывающейся пробкой, и отмечали время начала опыта. Концом опыта считали гибель животного. Заявляемое соединение и эталон сравнения вводили внутрибрюшинно в одинаковой дозе (50 мг/кг) за 30 мин до помещения мыши в банку.

Результаты испытания антигипоксической активности и острой токсичности приведены в таблице, из которой видно, что контрольные животные погибали через 27,7 мин. У животных, которым предварительно вводили новое соединение, продолжительность жизни увеличилась на 21,6 мин, т. е. на 78,0% под влиянием эталона сравнения продолжительность жизни увеличилась на 11,3 мин или на 41,0%
Исследование острой токсичности показало, что средняя смертельная доза (ЛД₅₀) нового соединения составляет 421,9 (364,8-488,0) мг/кг, эталона сравнения 386,0 (358,0-417,0) мг/кг.

Таким образом, новое соединение на 78% увеличивает продолжительность жизни мышей на модели гиперкапнической гипоксии, что в 1,9 раза превышает защитное действие известного антигипоксического средства гутимита, использованного в качестве эталона сравнения. Следовательно, новое соединение может найти применение в медицине в качестве лекарственного средства для профилактики и лечения больных с различными видами гиперкапнических гипоксий.

Использование: в медицине, как соединение, обладающее противогипоксической активностью. Сущность изобретения: продукт п-толуилгидразид малеиновой кислоты, БФ C_1 2H_1 2N₂O₄ выход 98%, т.пл. 181-182^oС (разл.). Реагент 1: гидразид п-толуиловой кислоты. Реагент 2: малеиновый ангидрид. Условия реакции: в среде ацетонитрила. 1 табл.

N-Толуилгидразид малеиновой кислоты формулы
п-CH₃C₆H₄CONHNHCOCH=CHCOOH
проявляющий противогипоксическую активность.