2-СТИРИЛ-3-(О-МЕТОКСИФЕНИЛ)-6-МЕТИЛ-4(3Н)-ПИРИМИДОНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИГИПОКСИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ Советский патент 1996 года по МПК C07D239/36 A61K31/505 

Изобретение относится к синтезу новых производных пиримидина-производных 2-стирил-3-(о-метоксифенил)-6-метил-4(3Н)- пиримидонов, обладающих антигипоксическим действием, которые могут найти применение в медицине.

Известны препараты, ослабляющие действие гипоксической гипоксии-аминазин, гепарин, мексамин, оксибутират натрия и другие.

Из ближайших аналогов известны производные 3-арилзамененного 4-(3Н)-пиримидона, обладающие действием на центральную нервную систему.

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Цель достигается описываемыми 2-стирил-3-(о-метоксифенил)-6-метил -4(3Н)-пиримидонами общей формулы
где R водород или метоксильная группа.

Производные 2-стирил-3-(о-метоксифенил)-6-метил-4(3Н)-пиримидона указанной выше формулы обладают антигипоксическим действием.

Соединение общей формулы I получают известным методом взаимодействием о-анизидида ацетоуксусной кислоты II с уксусным ангидридом в присутствии эквимольных количеств 70% хлорной кислоты и последующей конденсацией полученных перхлоратов III с ароматическими альдегидами и кипячением полученных продуктов IV с ацетатом аммония.

____→
____→

где R имеет вышеприведенные значения.

Синтез перхлората III осуществляют взаимодействием соединения II с шестикратным избытком уксусного ангидрида. Соли IV получают кипячением (10 мин) перхлората III с 20% избытком бензальдегида или анисового альдегидов в смеси уксусного ангидрида и уксусной кислоты (1:1,5). Перхлораты III, IV выделяются в кристаллическом виде при охлаждении реакционной смеси и не требуют дополнительной очистки для дальнейших синтетических целей.

Ниже приведены примеры получения целевых продуктов.

П р и м е р 1. 2-Стирил-3-(о-метоксифенил)-6-метил-4(3Н)- пиримидон (Ia, R=H).

а) перхлорат 3,6-диметил-3-(о-метоксифенил)-4-оксо-1,3-оксазиния (III).

К смеси 2,07 г (0,01 моль) о-анизидида ацетоуксусной кислоты в 6 мл уксусного ангидрида добавляют по каплям 1 мл (0,01 моль) 70%-ной хлорной кислоты и реакционную смесь нагревают на водяной бане 10 мин. Выделившийся при охлаждении осадок отфильтровывают, промывают абсолютным эфиром и получают 1,60 г (50%) бесцветных кристаллов с т.п. 176-177^оС (разл. из ледяной уксусной кислоты).

Найдено, C 46,85; H 4,59; Cl 10,47
C₁₃H₁₄NClO₇
Вычислено, C 47,12; H 4,22; Cl 10,72
Спектр ПМР (CF₃COOH, 20^оС ГМДС): 2,23 (3Н, с 6-СН₃); 3,50 (3Н, с, ОСН₃); 6,30 (1Н, с, 5-Н); 6,42-7,50 м.д. (м, фенилен).

б) Перхлорат 2-стирил-6-метил-3-(о-метоксифенил)-4-оксо-1,3- оксазиния (IVa R=H).

Смесь 3,30 г (0,01 моль) перхлората III, 1,27 г (0,012 моль) бензальдегида в 4 мл уксусного ангидрида и 6 мл ледяной уксусной кислоты кипятят 10 мин. Выпавший при охлаждении смеси продукт отфильтровывают, промывают абсолютным эфиром и получают 3,20 г (76%) желтых кристаллов с т.пл. 151-153^оС (из ледяной уксусной кислоты).

Найдено, C 57,54; H 4,13; Cl 8,21
C₂₀H₁₈NClO₈
Вычислено, C 57,24; H 4,29; Cl 8,47
Спектр ПМР (CF₃COOH, 20^оС, ГМДС): 2,32 (3Н, с, 6-СН₃); 3,50 (3Н, с, ОСН₃); 6,27 (1Н, д, J 15 Гц, α -СН=); 6,32 (1Н, с, 5-Н); 6,0-7,62 (9Н, м. аром); 8,37 (1Н, д, J 15 Гц, β-СН=)
в) 2-стирил-3-(о-метоксифенил)-6-метил-4(3Н)-пиримидон (Ia).

Суспензию перхлората IV (R=H) и 8,0 г ацетата аммония в 20 мл ледяной уксусной кислоты кипятят 20 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой и получают 2,06 г (65%) светло-желтых кристаллов с т.пл. 175-176^оС (из метанола).

Найдено, C 75,16; H 5,60; N 8,53
C₂₀H₁₈N₂O₂
Вычислено, C 75,47; H 5,66; N 8,80
ИК-спектр: 1685 (С=О), 1640 (С=С), 1605 и 1595 (аром), 1510 см^-1. Спектр ПМР (CF₃COOH, 20^оС, ГМДС): 2,15 (3Н, с 6-СН₃); 3,37 (3Н, с, ОСН₃); 6,05 (1Н, д, J 16,5 Гц, α-СН=); 6,25 (1Н, с, 5-Н); 6,57-7,32 (6Н, м, ArH), 7,57 м.д. (1Н, д, J 16,5, Гц, β -СН=).

П р и м е р 2. 2-(4-Метоксистирил)-3- (о-метоксифенил)-6-метил- 4(3Н)-пиримидон (Iб).

а) Перхлорат 2-(4-метоксистирил)-3- (о-метоксифенил)-6-метил-4-оксо-1,3-окса- зиния (IV, R=OCH₃).

Получен описанным в примере Iб способом из перхлората III и анисового альдегида. Выход 93% т.пл. 201-203^о (разл. на ледяной уксусной кислоты).

Найдено, C 56,82; H 5,02; Cl 7,91
C₂₁H₂₀NClO₈
Вычислено, C 56,19; H 4,41; Cl 7,91
б) 2-(4-метоксистирил)-3-(о-метоксифенил)-6-метил-4(3Н)-пиримидон (Iб).

Суспензию 4,33 г (0,01 моль) и 8,0 г ацетата аммония в 15 мл ледяной уксусной кислоты кипятят 20 мин. Реакционную смесь разбавляют водой, нейтрализуют содой. Выделившийся вязкий продукт растирают в спирте и получают 2,0 г (60%) желтых кристаллов с т.пл. 217-218^о (из спирта).

Найдено, C 72,81; H 5,76; N 8,04
C₂₁H₂₀N₂O₃
Вычислено, C 72,41; H 5,75; N 8,04
ИК-спектр: 1680 (с=О); 1639 (пл.) (с=с); 1610 и 1590 (аром.), 1504 см^-1.

О противогипоксическом действии ис-следуемых соединений судят по их влиянию на среднюю продолжительность жизни мышей при относительно медленно развивающейся гипоксической гипоксии. Животным внутрибрюшинно вводят испытуемое вещество в дозах 25 кг/кг и 50 мг-кг. В качестве растворителя используют диметилсульфоксид. Через 1 ч после введения препаратов животных помещают в гермокамеры емкостью 0,5 л. О моменте гибели судят по остановке дыхания. Первой группе животных (контрольной) внутрибрюшинно вводят дистиллированную воду, второй контрольной группе-диметилсульфоксид в объемах, равных объемам растворов инъецируемых препаратов. По влиянию на среднюю продолжительность жизни в условиях гипоксической гипоксии исследуемые соединения сравнивают с активностью оксибутирата натрия (ГОМК), вводимого в дозе 200 мг/кг.

Результаты испытаний
Как показали опыты на 130 мышах, соединения Ia и Iб в дозах 25 мг/кг и 50 мг/кг статиcтически достоверно увеличивают среднюю продолжительность жизни животных, что свидетельствует о наличии у них противогипоксической активности. В таблице приведены результаты, полученные при испытании дозы 25 мг/кг, т. к. изменения средней продолжительности жизни при действии доз 25 мг/кг и 50 мг/кг практически не разнятся. В таблице также приведены данные о влиянии на величину средней продолжительности жизни мышей оксибутирата натрия в дозе 200 мг/кг.

Как следует из таблицы, препарат Ia обладает относительно высокой противогипоксической активностью. Введение препарата Ia вызывает увеличение средней продолжительности жизни контрольной группы на 56%
Препарат Iб несколько уступает эффекту вещества Ia, увеличивая среднюю продолжительность жизни мышей на 41% по сравнению с контролем (таблица, графа Б).

При сопоставлении противогипоксической активности новых соединений с аналогичной активностью широко используемого антигипоксического средства оксибутирата натрия учет средней продолжительности жизни животных производится по отноше- нию к контрольной группе, которой вводили дистиллированную воду. Как видно из таблицы (графа А), противогипоксическая активность препарата Iб незначительно уступала оксибутирату натрия, а противогипоксическая активность Ia превосходила его.

Учитывая тот факт, что доза оксибутирата натрия, вызывающая антигипоксическое действие (200 мг/кг), в восемь раз превосхо- дит антигипоксическую дозу исследуемых соединений, а также то, что испытуемые препараты не обладают подобно оксибутирату натрия наркотическим действием, можно считать, что препараты Ia и Iб относительно активнее оксибутирата натрия. Результаты исследования острой токсичности показали, что ЛД-50 препарата Ia 620±40,9 мг/кг, а препарата Iб 516±30,4 мг/кг.

2-Стирил-3-(о-метоксифенил)-6-метил-4(3Н)-пиримидоны общей формулы

где R - водород или метоксильная группа, обладающие антигипоксическим действием.

2-Стирил-3-(о-метоксифенил)-6-метил-4(3Н)-пиримидоны общей формулы

где R водород или метоксильная группа, обладающие антигипоксическим действием.