3-(ПИПЕРИДИНОКАРБОНИЛМЕТИЛТИО)-1,2,4-ТРИАЗИНО [5,6-B] ИНДОЛ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ И ЗАЩИЩАЮЩИЙ ОТ ОСТРОГО ТОКСИЧЕСКОГО ОТЕКА ЛЕГКИХ Советский патент 1996 года по МПК C07D487/04 A61K31/53 

Изобретение относится к новому биологически активному соединению, в частности к 3-(пиперидинокарбонилметилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b] индолу формулы
(I)
обладающему противогипоксической активностью и защищающему от острого токсического отека легких.

Целью изобретения является новое производное 1,2,4-триазино[5,6-b]индола, обладающее иным спектром биологических свойств, чем известные структурные аналоги: 3-(бензиламинокарбонилметилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индол, повышающий физическую выносливость, 3-(морфолинокарбонилметилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индол, повышающий устойчивость к гиперкапнической гипоксии, и амид (1,2,4-триазино[5,6-b] индол-3-илтио)уксусной кислоты, обладающий противогипоксической активностью (соединение II).

П р и м е р. К раствору 13,14 г (0,065 моль) 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b]индола в 72 л 1 н.водного раствора гидроксида натрия прибавляют при интенсивном перемешивании раствор 11,37 г (0,07 моль) 1-(хлорацетил)пиперидина в 20 мл спирта и продолжают перемешивание 2 ч. Осадок отфильтровывают, промывают водой при 5^oС (2х30 мл), ацетоном (30 мл) и сушат при 80^oС. Получают соединение I в виде желтых кристаллов, выход 16 г (75%), после перекристаллизации из смеси диметилформамид изопропиловый спирт (1:2,4 по объему) т.пл. 222^oС.

Вещество однородно по данным ТСХ на силуфоле UV-254, элюент ацетон- бензол( 3:2), R_f 0,77.

Строение вещества подтверждено данными элементного анализа, УФ-, ИК- и масс-спектров.

Найдено, C 58,43; H 5,18; N 21,44; S 9,59.

C₁₆H₁₇N₅OS.

Вычислено, C 58,70; H 5,23; N 21,39; S 9,79.

УФ-спектр в спирте, λ_макс нм (lg ε): 222 (4,31); 267 (4,50); 345 (4,01).

Положение и интенсивность двух длинноволновых полос поглощения характерны для 5-S-алкильных и 3-S-аминоалкильных производных 1,2,4-триазино[5,6-b] индола.

ИК-спектр в суспензии в вазелиновом масле, n, см^-1: 1638 (С=О).

Масс-спектр, m/z (I,): 327, М⁺ (4,9); 243 (27); 242 (29); 215 (11); 203 (26); 202 (16); 174 (13); 169 (17); 146 (10); 112 (10); 102 (11); 97 (18); 85 (17); 84 (100); 83 (14); 69 (24); 56 (18); 53 (25); 52 (26); 51 (44).

Сравнение защитного действия соединений I и II при гипоксии. Изучение противогипоксического действия веществ проводили на белых мышах-самцах обычных кондиций. Вещества вводили внутрибрюшинно за 40-60 мин до опыта в виде водных суспензий, стабилизированных твином-85.

Контрольным животным вводили растворитель в том же объеме. Животных "поднимали" в барокамере по общепринятой методике и учитывали число выживших. В качестве показателя эффективности рассчитывался "коэффициент защиты" (КЗ). Вычисление достоверности отличий между контролем и подопытными группами, а также между группами животных с разными препаратами производили с помощью точного метода Фишера с использованием четырехпольной таблицы. Результаты опытов и вычислений представлены в табл.1, где в каждой дроби в числителе количество выживших животных, а в знаменателе общее количество животных, взятых в опыт. Достоверные при Р <0,05 отличия от контроля обозначены знаком "Х", а также же отличия в активности соединений I и II знаком "З".

Данные, представленные в табл.1, свидетельствуют о том, что соединение I более активно, чем известный структурный аналог II, в дозе 50 мг/кг, где имеют место наивысшая активность обоих веществ и максимальные различия между ними (различия статистически достоверны).

Сравнение защитного действия соединения I и натрия оксибутирата при остром токсическом отеке легких. Белых мышей-самцов весом 18-22 г подвергали затравке двуокисью азота при концентрации яда 4,3 мг/л в течение 10 мин. Регистрировали число погибших животных через сутки. Одной группе животных вводили суспензию 546, другой группе раствор натрия оксибутирата, третьей группе растворитель в том же объеме (контроль) за 40-60 мин до затравки. Активность соединений учитывали в той же форме (КЗ), что и в предыдущих исследованиях. Результаты опытов и расчетов представлены в табл.2.

Из табл. 2 следует, что соединение I проявляет защитную активность при отеке легких в дозах 6-25 мг/кг, причем в дозе 25 мг/кг она является наибольшей, и что эта активность натрия оксибутирата превышает таковую.

Токсичность и безопасность нового соединения I. Острая токсичность соединения I, определенная по Прозоровскому с соавторами, невелика, ЛД₅₀ 4500 мг/кг. Максимальные терапевтические дозы для антигипоксического эффекта и для защитного действия при отеке легких равны 50 и 25 мг/кг соответственно. Терапевтический индекс для противогипоксического эффекта равен 90,0, а при защите от отека легких 180,0. Для соединения II по антигипоксическому эффекту максимальная защитная доза и терапевтический индекс равны соответственно 17800, 25 и 712,0 мг/кг. Для аналога по действию при отеке легких натрия оксибутирата эти величины были соответственно равны 3700, 250 и 14,8 мг/кг.

Таким образом, новое соединение I статистически достоверно превосходит известное соединение II по спефицической активности при защите от гипоксии и превосходит аналог по защитному действию при отеке легких по активности и безопасности применения.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к 3-(пиперидинокарбонилметилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b] индолу, обладающему противогипоксической активностью и защищающему от острого токсического отека легких. Цель изобретения - выявление соединений указанного класса, обладающих данной активностью. Получение ведут реакцией 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b]индола в водном растворе гидроксида натрия с 1-(хлорацетил)пиперидином. Выход 75%, т.пл. 222^oС, брутто ф-ла C₁₆H₁₇N₅OS. 2 табл.

3-(Пиперидинокарбонилметилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индол

обладающий противогипоксической активностью и защищающий от острого токсического отека легких.