2-СТИРИЛ-5,5-ДИМЕТИЛ-4(5Н)-ОКСАЗОЛОНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИГИПОКСИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ Советский патент 1996 года по МПК C07D263/40 A61K31/42 

Изобретение относится к области биологически активных химических соединений, конкретно к 2-стирил-5,5-диметил-4(5Н)-оксазолонам, обладающим антигипоксическим действием, ослабляющим патологическое влияние гипоксической гипоксии патологического процесса, развивающегося при недостатке кислорода в воздухе.

Указанное свойство позволяет предполагать возможность применения этих соединений в клинической и космической медицине.

Известно использование аминазина, гепарина, метионина, гутимин пирувата, гексенала, цитохрома С, АТФ, ПАД, НАДФ, аденозина, глютаминовой кислоты, γ-оксибутирата натрия в качестве препаратов антигипоксического действия.

Одним из наиболее эффективных является γ-оксибутират натрия. Однако его антигипоксический эффект достигается при высоких дозах.

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм и снижение активной дозы препарата.

Эта цель достигается новыми 2-стирил-5,5-диметил-4(5Н)- оксазолонами формулы I
(I) где R₁ и R₂ атом водорода, или R₁ метил, R₂ атом водорода, или R₁- атом водорода и R₂ метоксигруппа, в качестве веществ, обладающих антигипоксическим действием.

Соединения формулы I получают взаимодействием производного α-оксиизомасляной кислоты формулы II с ангидридом алифатической кислоты в присутствии эквимольного количества 70%-ной хлорной кислоты и последующей конденсацией полученного перхлората III с ароматическим альдегидом с депротонированием образующегося соединения IV.

Взаимодействие проходит по схеме:
• ClO-4

Синтез перхлората III осуществляют взаимодействием соединения II с шестикратным избытком уксусного или пропионового ангидрида. Соль IV получают кипячением (10 мин) перхлората III с 20%-ным избытком анисового или вератрового альдегида в смеси уксусного ангидрида и уксусной кислоты (1:1,5). Перхлораты III и IV выделяют в кристаллическом виде при охлаждении реакционной смеси. Продукты не требуют дополнительной очистки для дальнейших синтетических целей.

В качестве депротонирующего агента используют триэтиламин или воду.

Структура и состав синтезированных соединений подтверждены данными элементного анализа, ИК и ПМР спектроскопии.

П р и м е р 1. Получение 2-(4-метоксистирил)-5,5-диметил-4(5Н)- оксазолона (Ia, R₁=R₂=H).

а) Перхлорат 2,5,5-триметил-4(5Н)-оксазолония (III, R₁=H).

К раствору 0,85 г (0,01 моль) ацетонциангидрина (II, R₃=CH) в 6 мл уксусного ангидрида прибавляют по каплям 1 мл (0,01 моль) 70%-ной хлорной кислоты и реакционную смесь нагревают на водяной бане 20 мин. Закристаллизовавшуюся при охлаждении смесь разбавляют абсолютным эфиром и получают 2,03 г (92% ) бесцветных кристаллов с т.пл. 180-181^оС (разл. из ледяной уксусной кислоты).

Найдено, C 31,56; H 4,27; N 5,97; Cl 15,32
C₆H₉NO₂ ·HClO₄
Вычислено, C 31,71; H 4,40; N 6,16; Cl 15,63
ИК-спектр: 3180, 1832, 1610, 1590, 1545, 1100 см^-1.

Спектр ПМР (в CF₃COOH): 1,42 [6H, c, C(CH₃)₂] 2,55 м.д. (3Н, с, 2-СН₃).

б) Перхлорат 2-(4-метоксистирил)-5,5-диметил-4(5Н)-оксазолония (IV, R₁= R₂=H).

Смесь 2,27 г (0,01 моль) перхлората III (R₂=H), 1,6 г (0,012 моль) анисового альдегида в 4 мл уксусного ангидрида и 6 мл ледяной уксусной кислоты кипятят 10 мин. Выпавший при охлаждении смеси продукт отфильтровывают, промывают абсолютным эфиром и получают 2,8 г (80%) желтых кристаллов с т.пл. 201-202^оС (разл. из ледяной уксусной кислоты).

Найдено, C 48,35; H 5,00; N 4,37; Cl 10,80
C₁₄H₁₅NO₃ ·HClO₄
Вычислено, C 48,69; H 4,63; N 4,06; Cl 10,28
ИК-спектр: 1810, 1630, 1610, 1560, 1100 см^-1.

Спектр ПМР (CF₃COOH, 20^оС, ГМДС): 1,50 (6Н, с, С(СН₃)₂); 3,62 (3Н, с, ОСН₃); 6,62 (1Н, д, J 15 Гц, α -СН=); 8,25 (1Н, д, J 15 Гц, β -СН); 6,77 и 7,55 м.д. (дублеты, J 8,25 Гц, фениленовые протоны).

в) 2-(4-метоксистирил)-5,5-диметил-4(5Н)-оксазолон (Ia).

К 3,45 г (0,01 моль) перхлората IV (R₁=R₂=H) добавляют 20 мл воды и через 30 мин отфильтровывают 2,45 г (100%) кристаллического продукта желтого цвета с т.пл. 171-172^оС (из бентозола).

Найдено, C 68,12; H 6,50; N 5,32
C₁₄H₁₅NO₃
Вычислено, C 68,57; H 6,12; N 5,71
ИК-спектр: 1748, 1635, 1610, 1580, 1540 см^-1.

Спектр ПМР (CF₃COOH, 20^оС, ГМДС): 1,50 (6Н, с,С(СН₃)₂); 3,62 (3Н, с, ОСН₃); 6,52 (1Н, д, J 15 Гц, α -СН); 8,20 (1Н, д, J 15 Гц, β-СН=); 6,75 и 7,47 м.д. (дублеты, J 8,25 Гц, фениленовые протоны).

П р и м е р 2. Получение 2-[ α-метил- β-(4-метоксифенил)винил]-5,5- диметил-4(5Н)оксазолона (Iб, R₁=CH₃, R₂=H).

а) Перхлорат 2-этил-5,5-диметил-4(5Н)-оксазолония (III, R₁=CH₃).

К смеси 1,03 г (0,02 моль) амида α-оксиизомасляной кислоты (II, R₃=CONH₂) в 7,8 мл пропионового ангидрида прибавляют по каплям 1 мл (0,01 моль) 70% -ной хлорной кислоты и реакционную смесь нагревают на водяной бане 20 мин. Закристаллизовавшуюся при охлаждении смесь разбавляют абсолютным эфиром и получают 1,9 г (89%) бесцветных кристаллов с т.пл. 197-198^оС (разл. из ледяной уксусной кислоты).

Найдено, C 34,97; H 5,70; N 5,47; Cl 14,38
C₇H₁₁NO₂ ·HClO₄
Вычислено, C 34,35; H 4,97; N 5,80; Cl 14,73
ИК-спектр: 3170, 1831, 1590, 1515, 1100 см^-1.

б) Перхлорат 2-[ α-метил- β -(4-метоксифенил)винил] -5,5-диметил- 4(5Н)оксазолония IV (R₁=CH₃, R₂=H).

Получают описанным в примере Iб способом из перхлората III (R₁=CH₃) и анисового альдегида. Выход 86% т.пл. 187-188^оС (разл. из ледяной уксусной кислоты).

Найдено, C 49.75; H 5,32; N 3,56; Cl 10,23.

C₁₅H₁₇NO₃ ·HClO₄
Вычислено, C 50,13; H 5,01; N 3,89; Cl 9,88
ИК-спектр: 1820, 1610, 1560, 1100 см^-1.

Спектр ПМР (CF₃COOH, 20^оС, ГМДС): 1,50 (6Н, с, С(СН₃)₂); 2,12 (3Н, с, α-СН₃); 3,67 (3Н, с, ОСН₃); 6,75 и 7,55 (дублеты, J 8,25 Гц, фениленовые протоны), 8,10 (1Н, с, β-СН=).

в) 2-[ α-метил- β-(4-метоксифенил)винил]-5,5-диметил-4(5Н)- оксазолон (Iб).

К суспензии 3,60 г (0,01 моль) перхлората IV (R₁ CH₃, R₂=H) в абсолютном бензоле добавляют 1,0 г (0,01 моль) сухого триэтиламина. Через 1,5 ч бензольный слой отделяют, упаривают и получают 2,30 г (88%) кристаллов светло-желтого цвета с т.пл. 78-90^оС.

Найдено, C 69,13; H 6,95; N 5,06
C₁₅H₁₇NO₃
Вычислено, C 69,49; H 6,56; N 5,4.

ИК-спектр: 1750, 1622, 1610, 1570, 1530 см^-1.

Спектр ПМР (CCl₄, 20^oC, ГМДС), 1,47 (6Н, с, С(СН₃)₂); 2,22 (3Н, с, α-СН₃); 3,80 (3Н, с, ОСН₃); 6,82 и 7,38 (дублеты, J 8,25 Гц, фениленовые протоны); 7,70 м.д. (1Н, с, β -СН=).

П р и м е р 3. Получение 2-(3,4-диметоксистирил)-5,5-диметил- 4(5Н)оксазолона (Iв, R₁=H, R₂=OCH₃).

а) Перхлорат 2-(3,4-диметоксистирил)-5,5-диметил-4(5Н)- оксазолония IV (R₁=H, R₂=OCH₃).

Получают описанным в примере Iб способом из перхлората III (R₁=H) и вератрового альдегида. Выход (90%), т.пл. 183-184^оС (разл. из ледяной уксусной кислоты).

Найдено, C 47,62; H 4,43; N 3,98; Cl 9,84
C₁₅H₁₇NO₄ ·HClO₄
Вычислено, C 48,00; H 3,80; N 3,73; Cl 9,46.

ИК-спектр: 1802, 1626, 1609, 1581, 1560, 1525 (пл).

б) 2-(3,4-диметоксистирил)-5,5-диметил-4(5Н)-оксазолон (Iв).

Получен описанным в примере 2в способом из перхлората IV (R₁=H, R₂= OCH₃). Выход 2,33 г (85%), т.пл. 189-190^оС (из смеси бензол-этанол).

Найденo, C 65,60; H 4,52; N 5,27
C₁₅H₁₇NO₄
Вычислено, C 65,45; H 6,18; N 5,09.

ИК-спектр: 1750, 1640, 1608 (пл.), 1591, 1545 см^-1.

О противогипоксическом действии исследуемых соединений судили по их влиянию на среднюю продолжительность жизни мышей при относительно медленно развивающейся гипоксической гипоксии. Животным внутрибрюшинно вводили испытуемые вещества в дозах 25 мг/кг и 50 мг/кг. В качестве растворителя использовали диметилсульфоксид. Через один час после введения препаратов, животных помещали в гермокамеры емкостью 0,5 л. О моменте гибели судили по остановке дыхания. Первой группе контрольных животных внутрибрюшинно вводили дистиллированную воду, второй группе диметилсульфоксид в объемах, равных объемам растворов инъецированных препаратов. По влиянию на среднюю продолжительность жизни исследуемые соединения сравнивали с активностью широко используемого в медицинской практике γ-оксибутирата натрия (ГОМК), вводимого в дозе 200 мг/кг. Острую токсичность препаратов определяли в опытах на мышах по методике Беренса. Устанавливали величину ЛД₅₀ и величину максимально переносимой дозы.

Результаты испытаний
Как показали опыты на 174 мышах, соединения Ia N гос. регистрации 1984178, Iб N 1984278 и Iв N 1984378 в дозах 25 мг/кг и 50 мг/кг статистически достоверно увеличивали среднюю длительность жизни мы- шей (см. таблицу), что свидетельствует о наличии у этих веществ противогипоксической активности. Изменения средней длительности жизни под действием доз 25 мг/кг и 50 мг/кг практически не разнятся, поэтому в таблице приведены результаты, полученные при испытании дозы 25 мг/кг. В таблице также приведены данные о влиянии на величину средней продолжительности жизни γ-оксибутирата натрия в дозе 200 мг/кг.

При сравнении обращает на себя внимание высокая противогипоксическая активность препарата Iв, который превысил среднюю длительность жизни контрольной группы на 65% Менее эффективными оказались препараты Ia и Iб, увеличивающие среднюю длительность жизни по сравнению с контролем, соответственно на 28% и 12%
При сопоставлении противогипоксической активности новых соединений с аналогичной активностью широко используемых фармакологических препаратов (оксибутират натрия), учет средней длительности жизни животных производили по отношению к контрольной группе, которой вводили дистиллированную воду. Как видно из таблицы, противогипоксическая активность новых препаратов незначительно отличалась от противогипоксической активности γ -оксибутирата натрия, а у препарата Iв превосходила ее. Однако, если учесть, что доза оксибутирата натрия, вызывающая наркотический и противогипоксический эффект (200 мг/кг), в восемь раз превосходит антигипоксическую дозу исследуемых соединений, можно считать, что исследуемые соединения относительно активнее γ-оксибутирата натрия, и к тому же не обладают наркотическим действием.

Результаты исследования острой токсичности показали, что ЛД₅₀препарата Iб составляет 534 ±54,3 мг/кг, препарата Ia 828±64,2 мг/кг. Ввиду низкой токсичности ЛД₅₀ препарата Iв не устанавливалась. Выявлена максимально переносимая доза этого соединения, имеющая величину 1310 ±125 мг/кг.

Таким образом, исследуемые соединения Ia, Iб, Iв обладают, при сравнительно низкой токсичности, явно выраженной противогипоксической активностью в дозе значительно ниже эффективной дозы широко используемого в медицинском аспекте противогипоксического средства γ -оксибутирата натрия.

2-Стирил-5,5-диметил- 4(5Н) -оксазолоны формулы 1

где R₁ и R₂ - атом водорода, или R₁ - метил и R₂ - атом водорода, или R₁ - атом водорода и R₂ - метоксигруппа, обладающие антигипоксическим действием.

2-Стирил-5,5-диметил- 4(5Н) -оксазолоны формулы 1

где R₁ и R₂ атом водорода, или R₁ метил и R₂ атом водорода, или R₁ атом водорода и R₂ метоксигруппа, обладающие антигипоксическим действием.