ГИДРОХЛОРИД 8-АМИНО-3- (2-ДИЭТИЛАМИНОЭТИЛТИО) -1,2,4-ТРИАЗИНО [5,6-B]-ИНДОЛА, УСКОРЯЮЩИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЕ ФУНКЦИЙ МОЗГА В РАННЕМ ПЕРИОДЕ ПОСЛЕ ОСТРОГО МИКРОВОЛНОВОГО ТЕРМОСТРЕССА Советский патент 1994 года по МПК C07D487/04 A61K31/54 C07D487/04 C07D253/07 C07D209/04 

Изобретение относится к новому соединению, конкретно к гидрохлориду 8-амино-3-(2-диэтиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино [5,6-b]индола формулы I
ускоряющему восстановление функций мозга в раннем периоде после острого микроволнового термостресса.

Известны производные триазиноиндола, повышающие работоспособность и ускоряющие восстановительные процессы в обычных условиях. Из них наиболее активным является гидрохлорид 3-(2-диэтиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино-[5,6-b] индолил-5-ацетамида (соединение II) [1], ускоряющий процессы восстановления после физических нагрузок. Известен дигидрохлорид 3-(2-диметиламиноэтилтио)-8-метокси-1,2,4-триазино[5,6-b] индола, повышающий устойчивость к гипертермии (соединение III) [2]. Однако при микроволновом облучении рассматриваемые производные триазиноиндола не изучались.

Цель изобретения - новое производное 1,2,4-триазино[5,6-b]индола, обладающее более высокой активностью, чем известный структурный аналог подобного действия - дигидрохлорид 3-(2-диметиламиноэтилтио)-8-метокси-1,2,4-триазино[5,6-b]индола.

Указанная цель достигается синтезом соединения I.

Способ его получения основан на реакции алкилирования 8-амино-2,3-дигидро-1,2,4-триазино[5,6-b]индолтиона-3 галоидными алкилами и включает взаимодействие этого вещества с гидробромидом 2-диэтиламиноэтилбромида в присутствии избытка щелочи.

П р и м е р. К раствору 6,52 г (30 ммоль) 8-амино-2,3-дигидро-1,2,4-триазино[5,6-b] индол-3-тиона в 6 мл 1 н. едкого натра при интенсивном перемешивании приливают раствор 8,25 г (31,6 ммоль) гидробромида 2-диэтиламиноэтилбромида в 27 мл воды и встряхивают 6 ч. Сразу после смешивания начинается осаждение продукта реакции. Выпавшие крупные красно-оранжевые кристаллы оттфильтровывают, промывают ледяной водой (3х4 мл) и сушат в вакууме под фосфорным ангидридом. Получают основание соединения I в виде кристаллического порошка кирпично-красного цвета. Выход 7,41 г (78%), т.пл. 228^оС (разложение). Вещество на холоде трудно растворяется в этиловом, пропиловом, бутиловом и изобутиловом спиртах, легко растворяется в них при кипении. В отличие от исходного вещества полученное основание легко растворяется на холоде в 0,1 н. соляной кислоте. После перекристаллизации из н-бутилового спирта (10 мл/г, выход 68%) основание получают в виде ярко-оранжевых кристаллов. Для превращения в гидрохлорид 2,74 г основания перемешивают с 15 мл изопропилового спирта и 0,8 мл концентрированной соляной кислоты. Прибавляют 30 мл эфира, осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат при 80^оС. Получают соединение I в виде мелких кирпично-красных кристаллов, т.пл. 238^оС (со вспениванием). Выход: 2,97 г (97,2% по отношению к основанию).

Вещество однородно по данным ТСХ на силофоле. Строение соединения I подтверждается данными элементного анализа, УФ-спектром и результатами потенциометрического титрования щелочью.

Найдено, %: С 50,83; Н 6,32; N 23,99.

C₁₅H₂₀N₆S.HCl
Вычислено, %: С 51,05; Н 6,00; N 23,82.

УФ-спектр в спирте, λ_макс, нм (lg ε): 265 (4,17), 302 (4,37) 339 пл (3,95), 426 (2,84).

Исследование биологической активности соединения I проведено на белых крысах-самцах массой 180 ± 5 г. Животных после микроволнового облучения (3 ГГц, 1 мкс, 55-65 мВт/см², 17 - 20 мин), вызывавшего состояние острого теплового шока (гипертермия до 42,5^оС, каталепсия, экзофтальм и другое) внутрибрюшинно вводили соединение I (15 мг/кг) или известный аналог - сотединение III (40 мг/кг). Контрольным животным вводили равный объем физиологического раствора. Физиологический раствор вводили также интактным животным.

Поведенческие реакции животных в динамике изучали методом "открытое поле" на установке "Опто-Варимекс" (США), работающей в автоматическом режиме и регистрирующей показатели вертикальной и горизонтальной двигательной активности группы из 3 животных. Суммирование информации и запись проводили каждые 1,5 ч в течение 24 ч. Регистрировали потребление пищи и воды.

Результаты опытов представлены в табл.1 и 2.

Из результатов опытов видно, что соединение I является более эффективным средством, восстанавливающим поведенческие реакции животных в более ранние сроки (1,5 - 12 ч) после острого микроволнового термостресса, чем известный аналог - соединение III.

Суммарное количество потребленной пищи и воды за сутки после микроволнового облучения и введения нового соединения увеличилось на 18,3 ± 1,1%. По этому показателю у препарата сравнения различия с контролем были несущественны.

Показатель острой токсичности при внутрибрюшинном введении нового соединения белым мышам составил LD₅₀ = 300 мг/кг.

Сущность изобретения: продукт гидрохлорид 8-амино-3-(2- диэтиламино-этилтио) -1,2,4-триазино [5,6-b] индола, БФ C₁₅H₂₁SN₆Cl . Выход 68%, т.пл. 238°С. Реагент 1: 8-амино-2,3-дигидро- 1,2,4-триазино[5,6-b] индолтион-3. Реагент 2: гидробромид 2-диэтиламиноэтилбромид. Условия реакции: в водной среде в присутствии избытка щелочи. 2 табл.

Гидрохлорид 8-амино-3-(2-диэтиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино [5,6-b]-индола формулы

ускоряющий восстановление функций мозга в раннем периоде после острого микроволнового термостресса.