Изобретение относится к новому производному 1,2,4-триазиноиндола, конкретно к гидрохлориду 3-(2-диэтиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индолил-5-ацетамида формулы I (соединение I)
ускоряющему процессы восстановления после физических нагрузок.
Целью изобретения является новое производное 1,2,4-триазиноиндола, обладающее более высокой активностью в качестве средства, ускоряющего восстановление физической выносливости в ранние сроки после нагрузки, по сравнению со структурным аналогом-дигидрохлоридом 3-(2-морфолиноэтилтио-1,2,4-триазино[5,6-b]индолил-5-ацетамида (соединение II).
П р и м е р. К раствору 55 г (0,272 моль) 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b] индола в 665 г 1 н. раствора едкого натра при перемешивании постепенно приливают раствор 51,6 г (0,13 моль) гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилхлорида в 133 мл воды и продолжают перемешивание в течение 2 ч. Фильтруют, осадок промывают водой (3х60 мл), сушат и получают 65 г (79,2%) 3-(2-диэтиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b] индола, после перекристаллизации из спирта (12,5 мг/г) светлые зеленовато-желтые кристаллы, т.пл. 227oС, выход при кристаллизации 64%
К суспензии 12,54 г (41,6 моль) тонко измельченного вещества в 24 мл безводного этилового спирта прибавляют при перемешивании раствор этилата натрия, полученный растворением 1,02 г (44,2 мг-атом) металлического натрия в 37 мл безводного спирта, перемешивают и упаривают досуха под вакуумом при нагружении на водяной бане (температура бани не выше 35oС). Остаток сушат в вакууме над едким натром. Получают с количественным выходом натриевую соль 3-(2-этиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b] индола в виде оранжевого кристаллического порошка.
К раствору 13,45 г (44,6 ммоль) указанной соли в 42 мл безводного диметилформамида постепенно прибавляют при перемешивании 4,18 г (44,7 ммоль) тонкоизмельченного α-хлорацетамида, и через 30 мин реакционный раствор мутнеет. Через 9 ч незначительное количество мелкого коричневого осадка отфильтровывают и отбрасывают, фильтрат оставляют на ночь. Реакционная масса превращается в густую кашу желтых кристаллов. Прибавляют 100 мл воды, осадок отфильтровывают и промывают водой (4х20 мл) до слабощелочной реакции фильтрата (рН 8 по универсальному индикатору), сушат при 105oC. Получают 11,08 г (74,3% по отношению к натриевой соли) основания 3-(2-диэтиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b] индолил-5-ацетамида в виде бледно-желтых, почти бесцветных кристаллов, однородных по данным ТСХ на силуфоле (растворитель для нанесения спирт, элюент диметилформамид, Rf 0,08).
К 8,9 г (27,9 ммоль) основания и 93 мл изопропилового спирта прибавляют по каплям при перемешивании 5 мл (55,8 ммоль) концентрированной соляной кислоты. Соль выделяется первоначально в виде липкого комка, но при последующем перемешивании кристаллизуется. Фильтруют, осадок промывают изопропиловым спиртом (2х15 мл), эфиром (5х3 мл) и сушат в вакууме над фосфорным ангидридом. Получают целевое соединение, выход 9,4 г (79,2% по отношению к основанию). 7,71 г вещества очищают перекристаллизацией из 38,5 мл смеси изопропиловый спирт конц. HCl вода, 1,4:1:1,8, выпавший осадок промывают изопропиловым спиртом (3х4 мл) и эфиром (3х4 мл), сушат при 105oС. Получают зеленовато-желтые блестящие иглы, однородные по данным ТСХ, т.пл. 126oС. Температура плавления сильно зависит от скорости нагревания (вносят при 112oС и нагревают со скоростью 2oС/мин).
Строение вещества подтверждается данными элементного анализа, ПМРи УФ-спектрами, а также потенциометрическим титрованием щелочью в 70%-ном водном спирте.
Найдено, C 49,25, 49,47; H 6,36, 6,39; N 20,61, 20,48; S 7,57, 7,37.
C17H22O6•HCl•H2O.
Вычислено, C 49,44; H 6,10; N 20,35; S 7,76.
УФ-спектр в 0,1 н.HCl, lмакс, нм (lg ε): 275 (4,211), 350 (3,640). По положению и интенсивности полос поглощения спектр характерен для 3-аминоалкильных производных 1,2,4-триазино[5,6-b]индола.
Спектр ПМР основания в ДМСО-6, 100 МГц, м.д. 0,92, 0,99, 1,05 т (6Н, СН3), 2,60-3,23 м (8Н, СН2, CH2), 5,00 с (2Н, СН2СО), 7,50-6,75 м (3Н, А), 8,34, 8,42 с (1Н, А).
Влияние нового соединения I на физическую работоспособность в восстановительном периоде после максимальных нагрузок. Опыты проводили на белых крысах весом 140-200 г. С целью выявления прироста работоспособности животные совершали бег на третбане до отказа, после чего им вводили соединения внутрибрюшинно в дозе 40 мг/кг массы. В опыт брали три группы животных по восемь в каждой группе:
1 группа вводили соединение I;
2 группа физиологический раствор (контроль);
3 группа животные, которым вводили известный аналог соединение II.
Все группы крыс совершали повторно бег на третбане до отказа через 1 и 2 ч после исходного пробега. Длительность повторного бега выражалась в процентах. Результаты опытов представлены в таблице.
Из таблицы видно, что вновь полученное соединение I является более эффективным средством, восстанавливающим работоспособность животных в более короткие сроки через 1-2 ч.
Токсичность вновь полученного соединения определялась на мышах при внутрибрюшинном введении. Величина ЛД50 составляет 450 мг/кг.
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к гидрохлориду 3-(2-диэтиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b] индолил-5-ацетамида, ускоряющему процессы восстановления после физических нагрузок. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут реакцией 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b] индолила с гидрохлоридом 2-диэтиламиноэтилхлорида с переводом полученного продукта в натриевую соль 3-(2-диэтиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индолила с последующим взаимодействием с α-хлорацетамидом. Выход 79,2%, т.пл. 126oС, брутто ф-ла C17H22N6OS, LD50 = 450 мг/кг. 1 табл.
Гидрохлорид 3-(2-диэтиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b] индолил-5-ацетамида
ускоряющий процессы восстановления после физических нагрузок.
