ГИДРОХЛОРИД 5-(2-МОРФОЛИНОЭТИЛ)-3-Н-БУТИЛТИО-5Н-1,2,4-ТРИАЗИНО [5,6-B]ИНДОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ СВОЙСТВОМ ВОССТАНАВЛИВАТЬ ФУНКЦИИ ОРГАНИЗМА И НОРМАЛИЗОВАТЬ ПОВЕДЕНЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ В РАННЕМ ПЕРИОДЕ ПОСЛЕ ОСТРОГО МИКРОВОЛНОВОГО ТЕРМОСТРЕССА. Советский патент 1994 года по МПК C07D487/04 A61K31/535 

Настоящее изобретение относится к новому соединению, конкретно, - к гидрохлориду 5-(2-морфолиноэтил)-3-н-бутилтио-5Н- 1,2,4-триазино(5,6-b)-индола формулы I
обладающему свойством восстанавливать функции мозга и организма, показатели индивидуального и группового поведения, естественный уровень мотиваций (потребление пищи и воды) в раннем периоде после острого сублетального микроволнового термостресса.

Известны производные триазиноиндола, повышающие работоспособность и ускоряющие восстановительные процессы в обычных условиях. Из них наиболее активным является (2) гидрохлорид 3-(2-диэтиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино-(5,6-b)индолил-5-ацетамида (препарат N 541). Однако при микроволновом облучении рассматриваемые производные триазиноиндола не изучались.

Целью изобретения является расширение перечня средств, используемых в качестве эталона при разработке новых лекарственных препаратов. В частности, поиск в ряду триазиноиндолов нового соединения, обладающего высокой способностью ускорять восстановительные процессы в раннем периоде после острого сублетального микроволнового термостресса по сравнению со структурным аналогом - препаратом N 541 (2). Указанная цель достигается применением соединения формулы I (шифр соединения N 455).

Способ получения соединения I основан на взаимодействии 2,3-дигидро-1,2,4-триазино (5,6,b) индол-3-тиона с иодистым бутилом, превращении полученного S-бутильного производного в натриевую соль и ее последующей реакции с 2-морфолиноэтилбромидом.

Нижеследующие примеры иллюстрируют синтез соединения формулы I и его биологическую активность.

П р и м е р. Растворяют 25,2 г (0,125 моль) 2,3-дигидро-1,2,4-триазино[5,6-b] индол-3-тиона в смеси 160 мл 1 н. едкого натра, 310 мл спирта и 260 мл воды, фильтруют, к фильтрату прибавляют раствор 14,2 мл (0,125 моль) иодистого бутила в 105 мл спирта и оставляют на сутки. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают спиртом (2х35 мл) и водой до нейтральной реакции фильтрата по универсальной индикаторной бумаге (3х40 мл), сушат при 105^оС. Получают 3-бутилтио-1,2,4-триазино 5,6, b-индол, выход 21 г (65%), после перекристаллизации из бутилового спирта (24,8 мл/г, выход при перекристаллизации 86% ) мелкие светло-желтые кристаллы, т.пл. 264^оС. Смешивают 2,564 г (9,83 моль) полученного бутильного производного с раствором этилата натрия, приготовленным в результате растворения 0,256 г (11,13 мг-атом) металлического натрия в 77 мл безводного спирта. Полученный раствор упаривают досуха под вакуумом и получают с количественным выходом натриевую соль 3-бутилтио-1,2,4-триазино[5,6-b] индола в виде желтого кристаллического порошка. Смешивают 3,6 г (13,09 моль) гидробромида 2-морфолиноэтилбромида с 10 мл безводного диметилформамида и постепенно прибавляют при перемешивании 0,365 г (15,21 ммоль) гидрида натрия. Полученную суспензию смешивают с суспензией указанной натриевой соли в 10 мл безводного диметилфоpмамида. Образовавшийся оранжевый раствор нагревают 2 ч при 120^оС и после охлаждения до комнатной температуры выливают в 100 мл воды. Выпавшие хлопья отфильтровывают, промывают водой (2х5 мл) и сушат в вакууме над едким натром. Получают 3,22 г (80,9%) основания соединения I. Его смешивают с 30 мл изопропилового спирта и пропускают безводный газообразный хлористый водород до соответствующего увеличения массы. При этом вещество вначале переходит в раствор, а потом выпадает ярко-желтый осадок гидрохлорида. Выдерживают при комнатной температуре 1 ч, осадок отфильт- ровывают, промывают изопропиловым спиртом (2х5 мл), эфиром (2х10 мл) и сушат. Выход соединения I равен 3,12 г (88,2% ). Вещество очищают перекристаллизацией из этилового спирта (4,84 мл/г, выход 77,4%) и затем двухкратной перекристаллизацией из н-пропилового спирта (6,67, затем 6,17 мл/г, выходы 81,6%, 80,2%) и получают соединение I в виде светло-желтых кристаллов, т.пл.202^оС. Вещество однородно по данным ТСХ. Наносят на силуфол в виде раствора в 30% водном спирте, элюент - бензол, насыщенный водным аммиаком - ацетон-эфир-спирт, 30:5:1:1, R_f 0,72. Вещество трудно растворяется в воде.

Состав и строение соединения I подтверждается данными элементного анализа, УФ спектром и результатами потенциометрического титрования щелочью в 70% водном спирте.

УФ спектр в спирте, λ_макс, нм (lg E): 224,5 (4,20), 271,5 (4,44), 352 (3,94).

Найдено, %: С 55,98, 56,10, Н 6,56, 6,74, N 17,32, 17,27, S 7,56, 7,61.

С₁₉Н₂₅N₅OS ˙HCl.

Вычислено, %: C 55,94, H 6,42, N 17,17, S 7,86.

Соединение I зарегистрировано в НИИ лекарств 13 апреля 1990 г. за N 9726990.

Исследование биологической активности соединения формулы I проведено на белых крысах-самцах массой 180±5 г. Животным после микроволнового облучения (3 ГГц, 1 мкс, 55-65 мВт/см², 18-20 мин), вызывавшего состояние острого теплового шока (гипертермия до 42,5 - 43,0^оС, каталепсия,экзофтальм и др.) внутрибрюшинно вводилось соединение I (лабораторный N 455) в дозе 15 мг/кг или его известный наиболее активный аналог - соединение 2 (лабораторный N 541) в дозе 40 мг/кг. Контрольным (облученным) и интактным животным внутрибрюшинно вводился равный по массе тела объем физиологического раствора.

Поведенческие реакции животных в динамике изучались методом "открытое поле" на установке "Опто-Варимекс" (США), работающей в автоматическом режиме и регистрирующей показатели вертикальной и горизонтальной двигательной активности группы из 3 животных. Суммирование информации и запись проводились каждые 1,5 ч в течение 24 ч. Регистрировалось потребление пищи и воды.

Результаты опытов, представленных в таблицах, свидетельствуют, что соединение 1 (N 455) является более эффективным средством, восстанавливающим поведенческие реакции животных в ранние сроки (1,5-24 часа) после острого сублетального микроволнового термостресса, чем известный аналог - соединение 2 (N 541).

Суммарное количество потребленной пищи и воды за сутки после микроволнового облучения и введения соединения 1 увеличилось на 24,2 ±0,9%. По этому показателю у препарата сравнения различия с контролем были недостоверными.

Показатель острой токсичности при внутрибрюшинном введении соединения 1 белым мышам составил LD₅₀-480 мг/кг.

Использование: в качестве вещества, способствующего восстановлению функций организма и нормализации поведенческой активности в раннем периоде после острого микроволнового термостресса. Сущность изобретения: Продукт: гидрохлорид 5-(2-морфолиноэтил)-3-н-бутилтио-5H-1, 2, 4-триазино (5,6-b-индола, БФ C₁₉H₂₆ClN₅OS выход 40%, т. пл. 202°С. Реагент 1: 3-н-бутилтио-5H-1, 2, 4-триазино(5,6-b)индол. Реагент 2: 2-морфолиноэтилбромид. Условия реакции: в среде безводного ДМФА в присутствии NaOH при 120°С. Последующая обработка образующегося свободного основания газообразным HCl в среде изо- C₃H₇OH . 2 табл. 1 пр.

Гидрохлорид 5-(2-морфолиноэтил)-3-н-бутилтио-5Н-1,2,4-триазино [5,6b] индола формулы

обладающий свойством восстанавливать функции организма и нормализовать поведенческую активность в раннем периоде после острого микроволнового термостресса.