3-(3-МОРФОЛИНО-2-ОКСИПРОПИЛТИО)-1,2,4-ТРИАЗИНО [5,6-B] ИНДОЛ, УСКОРЯЮЩИЙ ПРОЦЕССЫ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ПОСЛЕ ФИЗИЧЕСКИХ НАГРУЗОК Советский патент 1996 года по МПК C07D487/04 A61K31/53 

Изобретение относится к новому производному 1,2,4-триазиноиндола, конкретно к 3-(3-морфолино-2-оксопропилтио-1,2,4-триазино[5,6-b] индолу формулы I

ускоряющему процессы восстановления после физических нагрузок.

Целью изобретения является новое производное 1,2,4-триазиноиндола, обладающее более высокой активностью в качестве средства, ускоряющего восстановление физической выносливости в ранние сроки после нагрузки по сравнению со структурным аналогом гидрохлоридом 3-(2-диметиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[6,5-b]индола (II).

П р и м е р. Синтез соединения I и его биологическая активность.

К 8,7 мл (100 ммоль) морфолина, предварительно охлажденного до 15^oС, осторожно прибавляют по каплям 7,7 мл (98,4 ммоль) эпихлоргидрида. Через 7 мин от начала добавления температура самопроизвольно повышается до 43^oС. При последующем добавлении поддерживают температуру в пределах от 38 до 43^oС вначале наружным охлаждением, а в конце эпизодическим нагреванием. Время добавления составляет 25 мин. 4,66 г (25,9 ммоль) свежеприготовленного 1-морфолино-3-хлорпропанола прибавляют к раствору 5 г (24,7 ммоль) 2,3-дигидро-1,2,4-триазино[5,6-b] индолтиона-3 в 33,6 мл (33,6 ммоль) 1 н.водного раствора едкого натра и оставляют на 1 ч. Через 10 мин после смешивания начинается осаждение продукта реакции в виде оранжевых хлопьев. Добавляют 0,4 г метабисульфата калия, фильтруют, отжатый осадок перемешивают с 650 мл кипящей воды и быстро фильтруют в горячем состоянии. Нерастворимый остаток промывают водой и сушат в вакууме, получают 3,24 г (37,9%) 3-(3-морфолино-2-оксипропилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b] индола (I) в виде зеленовато-желтых кристаллов. После перекристаллизации из смеси метилцеллозольва с водой с добавлением животного угля вещество плавится при 174^oС (вносят при 169^oС), температура плавления зависит от температуры внесения и скорости нагревания. Полученное соединение не растворяется в воде при кипении, в ацетонитриле, легко растворяется на холоду в диметилформамиде, в отличие от исходного вещества легко растворяется на холоду в 2 н.HCl. В растворах при нагревании или длительном выдерживании приобретает зеленую окраску, по-видимому, вследствие окисления.

Условия тонкослойной хроматографии. Адсорбент силуфол, растворитель для нанесения диметилформамид, подвижный растворитель метиловый спирт-хлороформ 1:9, R_f 0,20.

Строение вещества подтверждается данными элементного анализа и спектром ПМР.

Найдено, C 55,37, 55,48; H 5,36, 5,28; N 20,60, 20,47; S 9,24, 9,25.

C₁₆H₁₉N₅O₂S.

Вычислено, C 55,63; H 5,54; N 20,28; S 9,28.

УФ-спектр в спирте, λ_макс, нм (lg ε): 268 (4,680), 350 (4,233). УФ-спектр снят на приборе СФ-20. Он сходен со спектром 3-метилтио-1,2,4-триазино[5,6-b]индола с ароматическим строением триазинового ядра.

Спектр ПМР в ДМСО-d₆, 100 Мгц, м.д. 1,72; 1,80 д. (1Н, Н аром.); 2,28-2,72 м. (3Н, Н аром. ); 5,95; 6,00, 6,06 т (1Н, СН) 6,48-6,75 (6Н, СН₂О, СН₂); 7,57-7,63 м. (6Н, CH₂N).

Влияние соединения I на физическую работоспособность в периоде восстановления после истощающих нагрузок определяют на белых крысах массой 140-180 г. В опыте берут по 8 животных в каждой группе. В качестве модели физической работы использовали бег крыс на трет-бане. Животные совершают бег на трет-бане до отказа, после чего им вводят соединение I внутрибрюшинно в дозе 20 мг/кг. Другой группе вводят физиологический раствор. Обе группы животных совершают повторно бег до отказа через 1, 2, 24, 48 ч после исходного пробега. Во всех группах длительность повторного бега выражается в виде отношения к своему показателю в процентах. Показатели опытов сравнивают с известным аналогом соединением II. Результаты представлены в таблице, из которой видно, что соединение I является более эффективным восстановителем работоспособности, чем известный аналог гидрохлорид 3-(2-диметиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[6,5-b]индола (II).

Острую токсичность соединения I определяют на мышах при внутрибрюшинном введении. Величина ЛД₅₀ составляет 1070 мг/кг. Это указывает на низкую токсичность изучаемого вещества и достаточную фармакологическую широту.

Таким образом, новое соединение I ускоряет процесс восстановления работоспособности после истощающих нагрузок в ранние сроки и в этом отношении превосходит известный аналог II. Кроме того, отписываемое соединение менее токсично (для аналога ЛД₅₀ 150 мг/кг).

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности 3-(3-морфолино-2-оксипропил)-1,2,4-триазино[5,6-b] индола, ускоряющего процессы восстановления после физических нагрузок. Цель - создание более активных веществ этого класса. Синтез ведут алкилированием 2,3-дигидро-1,2,4-триазино[5,6-b]индолтиона-3 галоидным алкилом с последующей обработкой полученного продукта 1-морфолино-3-хлорпропанолом-2 в присутствии избытка щелочи. Выход 37,9%, т.пл. 174^oС, брутто ф-ла C₁₆H₁₉N₅O₂S, токсичность 1070 мг/кг, активная доза 20 мг/кг. 1 табл.

3-(3-Морфолино-2-оксипропилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индол формулы

ускоряющий процессы восстановления после физических нагрузок.