Способ получения 4-(3,4-дихлорфенил)-4-фенилбутановой кислоты Советский патент 1993 года по МПК C07C57/58 C07C51/09 

Изобретение относится к новому способу получения известного производного 4,4- дифенилбутановой кислоты, а именно к трехстадийному способу получения 4-(3,4- дихлорфенил)-4-фенилбутановой кислоты, которая служит основным интермедиатом - промежуточным продуктом в производстве антидепрессанта, известного как цис- (15Х45)-М-метил-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2, 3,4-тетрагидро-1-нафталинамин (сертра- лин) через 4(3,4-дихлорфенил)-3,4-дигид- ро-1(2Н)нафталанон. Промежуточные соединения: 4-(3,4-дихлорфенил)-4-окси- бутановая кислота и 5-(3,4-дихлорфенил)- дигидро-2(ЗН)-фуранон, которые используются как интермедиаты. являются новыми.

Цель изобретения заключается в упрощении процесса.

Поставленная цель достигается за счет способа получения 4-(3,4 дихлорфенил)-4- фенилбутановой кислоты, заключающегося в том, что 4-(3,4-дихлорфенил)-4-кетобута- новую кислоту подвергают восстановлению в водной среде с помощью боргидрида щелочного металла при 60,-75°С до завершения реакции восстановления с образованием 4-(3.4-дихлорфенил)-4- оксибутановой кислоты, которую преобразуют in situ в 5-(3,4-дихлорфенил) -дигидро-2(ЗН)-фуранон нагреванием в водной кислотной среде при 20-70°С-и который подвергают взаимодействию с бензолом в его избытке или в реакционно- инертном органическом растворителе в каю

СА)

СО

честве которого используют хлористый метилен или о-дихлорбен.зол в присутствии катализатора типа Фриделя-Крафтсз, в качестве которого используют хлористый алю- миний при 7-35°С и при мольном соотношении бутиролэктон:бензольный ре- агент:А1С з 1:2,3-2.6:1, соответственно.

Отличительными признаками процесса является то, что восстановлению подвергают 4-(3,4-дихлорфенил)-4-кетобутановую кислоту в водной среде при 60-75°С с помощью боргидрида щелочного металла до завершения реакции восстановления с образованием 4-(3,4-дихлорфенип)-4-окси- бутэновой кислоты, которую преобразуют In situ в 5-(3,4-дихлорфенил)-дигидро- 2(ЗН)фуранон нагреванием в водной кислотной среде при 20-70°С, который подвергают взаимодействию с бензолом в его избытке или в реакционно-инертном ор- паническом растворителе, в качестве которого используют хлористый метилен или о-дихлорбензол в присутствии катализатора типа Фриделя -Крафтса, в качестве кото

рого используют хлористый алюминий при

7-35°С при мольном соотношении бутиро- лактон:бензольный реагент: 1:2,3- 2,6:1 соответственно, что позволяет упростить процесс.

Таким образом, соединение, такое как 4-{3,4-дихлорфенил)-4-кетобутановая кислота легко превращается через новые йнтерме- диаты4-(3,4-дихлорфенил)-4-оксибутанов- ая кислотам 5-(3,4-дихлорфенил)-дигидро- 2(ЗН)фурзнон, соответственно, в 4-(3,4- дихлорфенил)-4-фенилбутановую кислоту наиболее приемлемым путем,

В соответствии со способом настоящего изобретения восстановление 4-(3,4-дих- лорфенил)--4-кетобутановой кислоты до 4-(3,4-дихлорфенил)-4-оксибутановой кислоты на стадии (а) осуществляется использованием карбонильного восстановителя, который способен восстанавливать кетон в присутствии карбоновой кислоты или ее соли, т.е. боргидрида а лочного металла. В общем случае, стадию восстановления проводят в водной среде при температуре 60- 75°С, пока не завершится реакция восстановления для образования целевого 4-оксисоединения.

Исходную кетокмслоту растворяют в воде, содержащей достаточное количество гидроокиси щелочного металла для поддержания значения рН 6-12. После завершения реакции целевой интермедиат 4-(3,4-дих- лорфенил)-4-оксибутановой кислоты легко восстанавливают in situ без дополнительной реакционной обработки. Поскольку реакцию проводят в водной растворительной

5

15 0

5

0 5

0 5 0

5

среде как описано выше(рН 6), то конечный продукт оксикислоты будет обычно присутствовать в форме соли щелочного металла.

Преобразование 4-(3,4-дихлорфенил)- 4-оксибутановой кислоты, которая образуется на стадии (а), в соответствующее соединение гамма-бутиролактона, образованное на стадии (б) осуществляют нагревом оксикислоты in situ в водном кислотном растворителе при температуре 20-70°С, пока по существу не завершится преобразование в соединение лактона. Водную кислотную растворительную среду предпочтительно получают подкислением теплой водной щелочной растворительной среды, полученной на стадии (а); последняя среда также содержит исходное вещество промежуточной оксикислоты, которое ранее образовано in situ. Предпочтительной кислотой для целей подкислёния в этой связи является соляная или серная кислота, и стадию нагрева (б) предпочтительно проводят при 20-70°С, пока не завершится лактонизация. После завершения этой стадии конечная реакционная смесь медленно охлаждается до окружающей температуры, гранулируется обычным способом, в то время как целевое соединение 5-(3,4-дихлорфенил)-дигидро- 2(ЗН) фуранона затем предпочтительно выделяют из смеси, используя такие способы как вакуумная фильтрация и тому подобное или при помощи экстрагирования с растворителем, таким как хлористый метилен, который также пригоден для следующей стадии.

Третья и последняя стадия многостадийного способа по настоящему изобретению включает реакцию соединения гамма-лактона, полученного на стадии (б), с бензолом в избытке указанного реагента как растворителя или в реакционно-инертном органическом растворителе в присутствии катализатора Фриделя-Крэфтсэ при температуре 7-35°С, пока не завершится алкилирование бензола соединением гамма-лактона для получения целевого конечного продукта. Инертные органические растворители для использования в этой конкретной стадии алкилирования включают галогенированные соединения бензола, такие как о-дихлорбензол, в дополнение к раз- личным галогенированным низшим углеводородным растворителям, таким как хлористый метилен. Предпочтительным катализатором Фриделя-Крафтса для реакции стадии (в) является хлористый алюминий. В предпочтительном примере данной стадии молярное соотношение соединения гамма- бутиролактона структурной формулы, используемого как исходное вещество в

указанной стадии, с бензольным реагентом и катализатором хлористым алюминием находятся в диапазоне 1:2,3-2,6:1. После завершения этой стадии целевую 4(3,4-дихлорфенил)-4-фенилбутэновую кислоту легко восстанавливают из реакционной смеси обычным способом, общим для реакции типа Фриделя-Крафтса, а именно, сначала выливают реакционную смесь на перемешиваемый лед, содержащий минеральную кислоту, такую как концентрированная соляная кислота, после чего следует дополнительное перемешивание для воздействия на выделение фаз и последующее выделение продукта из органической фазы, причем последняя операция проводится предпочтительно испарением растворителя из смеси и кристаллизацией полученного остатка и т.п. Таким образом, новый трех- стадийный способ настоящего изобретения для получения ценной 4-(3,4-дихлорфе- нил)-4-фенилбутановой кислоты из 4-(3,4- дихлорфенил)-4-кетобутановой кислоты на данном этапе завершается,

Пример 1. 193 г (0.781 моль) 4-(3,4- дихлорфенил)-4-кетобутанавой кислоты суспендировали с 772 мл воды в реакционной колбе и нагревали до 70-80°С, в то время как 70 мл 15 н. водного едкого натра (1,05 моль) медленно добавляли в колбу в течение 0,5 ч, причем система поддерживалась при рН 10,7-11,9. Значение рН результирующего темно-коричневого раствора было рН 11,7 (при 75°С), и в этот момент раствор, содержащий 10,35 г(0,272 моль)боргидрида натрия, растворенного в 52,2 мл воды, содержащей 0,53 мл 15 н. водного едкого натра (0,008 моль), в. течение 0,5 ч добавляли в первый раствор.. После завершения этой операции результирующую реакционную смесь дополнительно перемешивали еще45 мин при этой же т.емпературе. Анализ пробы, взятой в этот момент методом тонкослойной хроматографам, показал полное отсутствие кетокислотногр исходного вещества. Этот раствор теперь содержал 4--(3,4- дихлорфенил)-4-оксибутановую кислоту в форме соли натрия.

50 мл аликвоты вышеуказанного щелочного раствора (5 об.%) затем удалили из реакционной колбы и охладили льдом при 0-10°С, одновременно подрегулировав рН до 1 добавлением 5 н. соляной кислоты (причем температура всегда поддерживается при 10°С в течение этой операции добавления). После завершения этой стадии резуль- тирующий раствор экстрагировали хлористым метиленом и органические экстракты затем объединили/промыли водой и обезводили над безводным сульфатом натрия. После удаления осушителя фильтрацией и растворителя испарением при пониженном давлении, получили 10 г 4 (3,4-дихлорфенил)-4-оксибутановой кис- 5 лоты в форме коричнево-оранжевого остаточного масла. Последнее вещество последовательно растворили в 50 мл диэти- лового эфира и в этот раствор добавил одной порцией раствор, содержащей 9,05 г

10 (0,05 моль) дициклогексиламина, растворенного в 30 мл диэтилового эфира. Результирующую кристаллическую суспензию затем перемешали и охладили до 10РС за один час. Таким образом, легко получили соответству15 ющую кристаллическую соль дициклогексиламина, которую затем извлекли при помощи вакуумной фильтрации, промыли диэтиловым эфиром и обезводили in vacuo до постоянного веса ив конце концов пол0 учили 9,6 г чистой 4-(3,4-дихлорфенил)-4 оксибутановой кислоты (в виде соли дициклогексиламина), т.п.152--154°С. Рекристаллизация этого вещества (9,4 г) из этилацетата (300 мл) не увеличила темпера5 туру плавления.

Пример 2. Смесь, состоящую из 370,62 г (1.5 моля) 4-(3,4-дихлорфенил)-4- кетобутановой кислоты и 1,505 л деминера- лизованной воды перемешивали и

0 нагревали при 70-80°С, постепенно добавляя аликвртными частями 130 мл 15 н. водного едкого натра и 47.5 мл 1,6 н. водного едкого натра. Для получения законченного раствора понадобилось около часа, причем

5 значение рН результирующего тем но-ко- ричневого раствора было 10,73 (при 78°С). Этот раствор затем перенесли в 5-литровую колбу с фланцем и температуру поддерживали при прочих равных условиях 65°С

0 (± 3°С), одновременно в течение 44 мин по каплям добавляли раствор, состоящий из 19,86 г.(0,525 моля)боргидрида натрия, рас-, творенного в 100,3 мл деминерализованной воды, содержащей 1,03 мл 15 н. водного

5 едкого натра. После завершения этой стадии результирующую реакционную смесь дополнительно перемешивали при этой же температуре примерно 2 ч. Анализ пробы методом тонкослойной хроматографии, взя0 той через 6 мин после завершения стадии добавления, показал полное отсутствие ке- токислотного исходного вещества. Этот рас- твор на данном этапе содержит 4-(3,4 дихлорфенил)-4 -оксибутановую 5 кислоту в форме соли натрия. Он был использован как таковой (а именно, in situ) на следующей стадии процесса без выделения необходимого продукта.

Пример 3. Теплый водный щелочной раствор, содержащий 4-(3,4 дихлорфе- нил)-4-оксибутановую кислоту, описанную о примере 2, перемешивали и нагревали при 57-62°С, одновременно в течение 65 минут добавляя по каплям 5,8 н. соляную кислоту (436 мл), причем особое внимание уделялось первым 30 мин операции добавления, что связано с образованием пены. После завершения этой операции результирующую смесь масла и подкисленной воды усиленно перемешивали и в течение 4 ч нагревали при 65-70°С, а потом охладили до комнатной температуры (20°С). Тонкослойной хрома- тографический анализ проб, взятых из сме- си через 1, 2, 2,5 и 3,5 ч после начала конечной операции нагрева показал, что преобразование оксикислоты в лактон завершилось через 3,5 ч. Конечную смесь по- степенно охладили и в течение 16 ч гранулировали, полученный таким образом твердый осадок белого цвета затем извлекли вакуумной фильтрацией и промыли двумя 80-мл частями деминерализованной воды. После первой воздушной сушки на фильтро- вальной воронке и затем сушки при 46°С в течение ночи (16 ч) получили 320 г (92%) чистого 5-(3,4-дихлорфенил)-дигидро- 2(ЗН)-фуранона, т.п. 64-65°С.

Пример 4. В хорошо перемешанную суспензию, состоящую из 19,5 г (0,25 моль) бензола и 13,5 г (0,10 моль) хлористого алюминия в 22,5 мл хлористого метилена, по каплям добавили раствор, содержащий 23,1 г (0,10 моль) 5-(3,4-дихлорфенил)-дигидро 2(ЗН)-фуранона (продукт примера 3), растворенного в 22,5 мл хлористого метилена. Операцию добавления проводили в течение 15 мин, в течение которых температура реакционной смеси поднялась от 23 до 35°С. После завершения этой операции реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (20°С) 2 ч, в результате чего получили темно-коричневый раствор. Анализ методом тонкослойной хромэтографии пробы, взятой через 1,5 ч, показал отсутствие исходного вещества в этот момент. Перемешанную смесь затем вылили на 100 г льда, содержащего 20 мл концентрированной соляной кислоты и результирующую водную кислоту смесь перемешивали 15 мин. Органическую фазу результирующей двухфазной системы затем отделили, промыли хорошо водой, а затем подвергли атмосферной перегонке для удаления хлористого, метилена. Остаточную жидкость затем обработали гексаном по каплям и охладили до комнатной температуры, что привело к осаждению светло-коричневого

твердого вещества. Последнее вещество гранулировали при комнатной температуре 1 ч и наконец извлекли из смеси вакуумной фильтрацией и промыли небольшой порцией свежего гексана. После сушки in vacuo до постоянной массы получили 28 г (91%) 4-(3,4-дихлорфенил)-4-фенилбутэновой кислоты, т.п. 121-1226С.

Прим е р 5. В хорошо перемешанную суспензию, состоящую из 126,4 г (1,49 моль) бензола и 86,4 г (0,640 моль) хлористого алюминия, содержащуюся в 2-литровой четы- рехгорлой реакционной колбе с круглым дном, под азотом при 18°С,по каплям медленно добавляли раствор, состоящий из 149,6 г (0,648 моль) 5-(3,4-дихлорфенил)- дигидро-2(ЗН)-фуранона (продукт примера 3), растворенного в 800 мл бензола. Операцию добавления проводили в течение 50 минут, в течение которых температура реакционной смеси поддерживалась в диапазоне 15-20°С при помощи ледяной ванны. После завершения этой операции реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (20°С) 2 ч, в результате чего получили коричневый раствор. Перемешанную смесь затем вылили на 648 мл льда/воды, содержащих 129,6мл концентрированной соляной кислоты при 1°С и 30 мин перемешивали результирующую водную кислотную смесь. Органическую фазу результирующей двухфазной системы затем отделили от водной фазы и эту фазу сохранили и дважды экстрагировали 100 мл бензола. Объединенные бензольные слои затем отфильтровали и затем подвергли вакуумной перегонке для удаления бензола. Оставшийся золотисто- белый осадок затем гранулировали в течение 45 мин 500 мл гексана, отфильтровали и последовательно промыли тремя 100 мл частями свежего гексана. Твердый продукт в гексанные промывки перевели в 2000 мл трехгорлую колбу с круглым дном и гранулировали. После фильтрации промывки извлеченного продукта другими тремя 100 мл частями свежего гексана с последующей вакуумной сушкой при 50°С получили 154,7 г (77%) чистой 4-(3,4-дихлорфенил)-4-фе- нилбутановой кислоты в форме не совсем белого твердого порошка. Этот продукт был идентичен по всем параметрам продукту примера 4.

Пример 6. В хорошо перемешанную суспензию, состоящую из 126,22 г (1,49 моль) бензола (146,3 мл) и 86,4 г (0,640 моль) хлористого алюминия в 186 о-дихлорбензо- ла, содержащуюся в 2-литровой четырехгор- лой круглодонной реакционной колбе под атмосферой азота при 7ПС по каплям медленно добавили раствор, состоящий из 149,6 г (0,648 моль) 5-(3,4-дихлорфенил)- дигидро-2(ЗН)-фуранона (продукт примера 3), растворенного в 600 мл о-дихлорбензола. Операцию добавления проводили в течение 2,5 ч, в течение которых температуру реакционной смеси поддерживали в диапазоне 7-9°С при помощи ледяной бани. После завершения этой операции реакционную смесь перемешивали при комнатной темпе- ратуре (20°С) 35 мин и затем резко охладили в смеси 650 мл воды и 130 мл концентрированной соляной кислоты при -4°С, примем в ходе операции резкого охлаждения температуру результирующей водной кислотной смеси всегда поддерживали ниже 28°С. Полученную смесь (теперь белую суспензию) перемешивали 10 мин и затем разделили на два слоя. Сохраненный органический слой дважды промыли равным объемом теп- лой воды и 550 мл аликвоты этого промытого слоя затем перелили в 3-литровую четырех- горлую круглодонную колбу и дополнили 500 мл воды и 60 мл 50% водного едкого натра с последующим перемешиванием в течение 10 мин. Затем результирующий органический слой разделили от водного каустического слоя и еще раз повторно экстрагировали 500 мл 50% водного едкого натра. Объединенные водные каустические слои затем экстрагировали 300 мл хлористого метилена и последний органический слой после этого выделили, сохранили и затем подвергли вакуумной перегонке для удаления большей части хлористого метилена. После затравки остаточного густого жидкого вещества щепоткой аутентичной 4-(3,4- дихлорфенил)-4-фенилбутановой кислоты (полученной в примере 4) с последующим перемешиванием в течение 30 мин, получи-

ли очень густую кристаллическую суспензию, в которую потом загрузили 400 мл гептана. Результирующую смесь после этого перемешивали 16 ч (т.е. всю ночь/) отфильтровали и кристаллический продукт последовательно извлекли вакуумной фильтрацией, промыли свежей порцией гептана и получили белое твердое вещество. После повторного измельчения последнего продукта с 500 мл гексана и затем фильтрации и сушки в вакуумной печи до постоянной массы получили 82 г (41%) чистой 4-(3,4-дихлорфе- нил)--4-фенилбутановойкислоты, идентичной по всем параметрам продукту примера 4.

Формула изобретения Способ получения 4-(3,4-дихлорфе- нил)-4-фенилбутановой кислоты с использованием реакции восстановления, отличающийся тем, что, с целью упрощения, процесса, восстановлению подвергают 4- (3,4-дихлорфенил)-4-кетобутановую кислоту в водной среде при 60-75°С с помощью боргидрида щелочного металла до завершения реакции восстановления с образованием 4-(3,4-дихлорфенил)-4-оксибутановой кислоты, которую преобразуют in situ в 5- {3,4-дихлорфенил)-дигидро-2(ЗН)-фуранон нагреванием в водной кислотной среде при 20-70°С, который подвергают взаимодействию с бензолом в его избытке или в реакционно-инертном органическом растворителе, в качестве которого используют хлористый метилен или о-ди хлор бензол в присутствии катализатора типа Фриделя-Крафтса, в качестве которого используют хлористый алюминий при 7-35°С и при молярном соотношении бутиролактон:бензольный ре- агент:А С з 1:2,3-2,6:1 соответственно.

Сущность изобретения: продукт - 4- (3,4-дихлорфенил)-4-фенилбутановой кислоты. БФ C16H14CI202, т.пл. 118-Т20°С, 6 пр. Реагент 1:4-(3,4-дихлорфенил)-4-кето- бутановая кислота, Реагент 2: боргидрид щелочного металла. Условия реакции: в водной среде при 60-75°С с образованием 4- (3,4-дихлорфенил)-4-оксибутановой кислоты; затем преобразование промежуточной оксикислоты, образованной на первой стадии, в 5-(3,4-дихлорфенил)-дигидро- 2(ЗН)-фуранон нагреванием в водной кислотной среде при 20-70°С после этого взаимодействия полученного в результате соединения гамма-бутиролактона с бензолом в реакции типа Фриделя-Крафтса при 7-35°С при молярном соотношении бутиролак- тон:бензольной реагент: 1:2,3-2,6:1 соответственно.