Изобретение относится к новому способу получения 4-(3,4- дихлорфенил)-3,4-ди- гидро-1(2Н)-нафталинона с помощью превращения 4-(3,4-дихлорфенил}-4-гидро- ксибутановой кислоты или 5-{3,4- дихлорфе- нил}-дигидро-2(ЗН)-фуранона прямо в4-{3,4- дихлорфенил)-3,4-дигидро-1(2Н}-нафтали- нон,
Согласно настоящему изобретению способ преобразования 5-{3,4- дихлорфе- нил)--дигидро-2(ЗН)-фуранона и 4-{3,4-дих- лорфенил)-4- гидроксибутановой кислоты прямо в 4-{3,4-дихлорфенил}-дигидро-1 ( нафталинон включает реакцию соединения формулы
R (V)
Н где
-S 0 или -С-СН7СН0СООН , 0| 2 (VI) ОН(vii)
с бензолом в избытке указанного реагента как в растворителе или в реакционно-инертном растворителе в присутствии протонного кислотного катализатора или кислоты Льюиса при -20 - 180°С, пока не завершится анкетирование бензола либо указанной гидроксикислотой, либо соответствующим соединением гамма-бутиролактона, с последующим замыканием кольца с образованием целевого конечного продукта циклических кетонов.
Таким образом, новые соединения, а именно 4-(3,4-дихлорфенил)-4-гидроксибу- тановая кислота или 5-(3,4- дихлорфенил}- дигидро-2(ЗН)-фуранон, превращаются в 4-(3,4- дихлорфенил)-3,4-дигидро-1(2Н}-наф- талинон наиболее доступным образом. Как указывалось, последний названный конечный продукт, как известно, является полезным в качестве ценного промежуточного продукта в производстве антидепрессанта сертралина.
В соответствии с наиболее предпочтительным осуществлением процесса по настоящему изобретению 4-(3,4-дихлор- фенил)-4- гидроксибутановая кислота или 5-(3,4-дихлорфенил)-дигидро-2(ЗН)- фуранон подвергают реакции с бензолом в избытке указанного реагента как в растворителе или в реакционно-инертном органическом растворителе в присутствии протонного кислотного катализатора
или кислоты Льюиса при -20 - 180°С. пока не завершится алкилирование бензола указанной гидроксикислотой или соответствующим соединением гамма-бутиролактона, с последующим замыканием кольца с получением целевого конечного продукта циклического кетона, а именно 4-{3,4-дих- лорфенил З -дигидро- (2Н)-нафталинона, Предпочтительными реакционно-инертны0 ми органическими растворителями для этой цели являются бензол или галоидированные низшие углеводородные растворители, причем наиболее предпочтительными являются хлористый метилен и о-дихлорбензол. Лред5 почтительные протонные или кислотные (кислота Льюиса) катализаторы для этой конкретной реакции включают (но не ограничиваются ими) серную кислоту, трифтор- метансульфокислоту, фтористоводородную
0 кислоту, метансульфокислоту. полифосфорную кислоту, пятиокись фосфора, хлористый алюминий, пятихлористый фосфор, четы- реххлористый титан и различные кислые ионно-обменные смолы, причем наиболее
5 предпочтительными являются четыре первых названных протонных кислоты. В предпочтительном примере этой конкретной реакции молярное отношение гидрокси- кислоты и гамма-бутиролактона к бензо0 ль нрму реагенту и кислотному катализатору находится в диапазоне 1,0:1,0-1,0:20,0 и 1,0:1,0-1,0:90,0 соответственно, причем наиболее предпочтительные соотношения гаммз-бутиролактон:бензол:кислотный ка5 тализатор находятся в диапазоне 1,0:5,0:0,1 - 1,0:10,0:90,0 соответственно. На практике реакцию проводят при 15-145°С, наиболее предпочтительный температурный интервал 15-100°С. Если используемым кислот0 ным катализатором является протонная кислота, такая как серная кислота, трифтор- метансульфокислота или метансульфокис- лота, предпочтительным температурным интервзлом является 15-100°С, как указано
5 выше, а наиболее предпочтительным 20- 100°С. Если используемой протонной кислотой является фтористоводородная, предпочтительным интервалом температур служит 15-100°С, как указано выше, а наи0 более предпочтительным 15-30°С. После завершения этой стадии целевой 4-(3,4-дих- лорфенил)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон легко выделяют из реакционной смеси обычным способом, общим для реакций
5 данного типа.
повое исходное соединение 4-(3,4-дих- лорфенил)-4-гидроксибутановая кислота получается с помощью селективного воздействия на 4-{3,4- дихлорфенил)-4-кетобу- тановую кислоту формулы
О II
Z-C-CH2CH2COOH (il)
где 2-3.4-дихлорфенил, карбонильного восстановителя в полярном протонном растворителе или апротонном растворителе при температуре около 0- 100°Сдотех пор, пока не завершится реакция восстановления.
Указанная гидроксикислота превращается в соответствующее соединение дигид- ро-2(ЗН)-фуранона формулы
din.,
где Z - 3,4-дихлорфенил.
Восстановление 4-(3.4-дихлорфенил}-4- кетобутановой кислоты в 4- (3,4-дихлорфе- нил)-4-гидроксибутановую кислоту осуществляется использованием карбонильного восстановителя, который способен восстанавливать кетон в присутствии карбоновой кислоты или ее соли. Эта категория включает борогидриды щелочного металла и родственные реагенты, реагенты, происходящие из аминоборанов и алюмо- гидрида лития, и диалкилалюмогидридные реагенты. В общем случае стадию восстановления проводят в полярном протонном или апротонном растворителе при 0-100°С, пока не завершится реакция восстановления для образования целевого 4-гидроокси- соединения. Предпочтительные полярные протонные растворители для использования в этой связи включают воду и низшие алканолы (Ci-C4), такие как метанол, этанол и изопропанол и т.п., тогда как предпочтительными апротонными растворителями являются ацетонитрил, диметилформамид, диэтилформамид, диметилацетамид, диок- са, тетрагидрофуран, бензол и т.п. Последний тип растворителей более предпочтителен при использовании реагентов иных, чем борогидриды щелочного металла. Предпочтительный пример осуществления включает использование бо- рогидрида щелочного металла, такого как борогидрид натрия и т.п., в полярном про тонном растворителе, таком как вода, при 50-75°С: рН для реакции в растворителе такого типа обычно составляет 6-12. Исходную кетокислоту растворяют в воде, содержащей достаточное количество гидроокиси щелочного металла для поддержания значения рН в указанном диапазоне. После завершения реакции полученную 4- (3,4- дихлорфенил)-4-гидроксибутановую кислоту легко выделяют из реакционной смеси в
соотзетствии с обычной процедурой или используют как таковую (т.е. л situ) в следующей стадии реакции без дополнительной реакционной обработки. Если реакцию про- 5 водят в среде водного растворителя, как описано выше (рН 6), то конечный продукт гидроксикислота обычно присутствует в форме соли щелочного металла.
Полученная гидроксикислота затем пре0 вращается в соответствующее гамма-бути- ролактоновое соединение структурной формулы (III) с помощью сначала выделения гидроксикислоты из реакционной смеси, как указано выше, и затем нагревания ука5 занной кислоты в ароматическом углеводородном растворителе при 55-150°С, пока не завершится превращение в указанное лак- тоновое соединение. Предпочтительные ароматические углеводородные раствори0 тели для этих целей включают те, которые имеют 6-8 атомов углеводорода, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п. В этой связи особенно предпочтителен бензол, так как реакционную смесь затем можно использо5 вать прямо в следующей стадии реакции без выделения промежуточного соединения лактона.
Альтернативно превращение 4-{3,4-дих- лорфенил)-4-гидроксибутаноЕюй кислоты в
0 соответствующее соединение гамма-Зути- ролактона осуществляют нагревом гидроксикислоты In situ в водном кислотном растворителе при 20-100°С, пока не завершится превращение в соединение лактонэ
5 структурной формулы (III). Среду водно-кислотного растворителя предпочтительно получают подкислением теплой водно-щелочной среды растворителя, полученной на предыдущей стадии; последняя среда также
0 содержит промежуточную гидроксикислоту структурной формулы (IV). Предпочтительной кислотой для целей подкисления в этой связи является соляная или серная кислота, и стадию нагрева предпочтительно прово5 дят при 55-80°С, пока не завершится лакто- низация. После завершения этой стадии конечная реакционная смесь .медленно охлаждается до температуры окружающей среды и гранулируется обычным способом,
0 а полученный 5-(3,4-дихлорфенил)- дигидро- 2(ЗН)-фуранон затем предпочтительно выделяют из смеси вакуумной фильтрацией и т.п. или экстракцией растворителем, таким как хлористый метилен.
5 Пример 1. В 25 мл круглодонную реакционную колбу, оборудованную дефлегматором, поместили 8 г (0,083 моль) ме- тасульфокислоты. Это вещество затем нагрели до 95°С и в этот момент по каплям ь течение 20 мин начали добавлять раствор.
состоящий из 1 г (0,004 моль) 5-(3,4-дихлор- фенил)-дигидро-2(ЗН}- фуранона, растворенного в 2 мл (0,022 моль) бензола. После завершения этой операции реакционную смесь перемешивали в течение 7 ч, затем охладили и еще раз резко охладили на 60 г льда. Когда охлажденную реакционную смесь нагрели до окружающей температуры (20°С), ее экстрагировали тремя (30 мл) порциями диэтилового эфира. Отдельные эфирные слои затем объединили и промыли обратной струей насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, после чего обезводили над безводным сульфатом магния. После удаления осушителя фильтрацией и растворителя испарением при пониженном давлении получили остаточное масло, которое оказалось неочищенным 4-{3,4-дихлор- фенил)-3,4-дигидронафталиноном. Это вещество затем подвергли хроматографии на 20 г силикагеля размером 70-230 меш, используя в качестве элюента 25% этилаце- тат/гексан. Таким образом получили 724 мг (62%) чистого 4-(3.4-дихлорфенил}-3 4-ди- гидро- 1(2Н}-нафталинона, идентичного во всех отношениях продукту примера 1(Е) патента США № 4 536 518.
Пример 2. В 20 мл круглодонную реакционную колбу, оборудованную дефлегматором, поместили 1 г (0,004 моль) 5-(3,4- дихлорфенил)-дигидро-2(ЗН)-фура- нона, 4 мл (0,045 моль) бензола и 5 мл 96%-й серной кислоты (0,094 моль), причем все компоненты помещались при окружающей температуре (20°С). Полученную реакционную смесь затем нагрели до 95°С в течение 1 ч и затем в течение 1,5 ч до 140°С. После завершения этой операции реакционную смесь охладили до окружающей температуры и после этого резко охладили на 40 г льда. После перемешивания водной смеси при окружающей температуре 18 ч выделили бледно-зеленый твердый продукт при помощи вакуумной фильтрации и воздушной сушки до постоянной массы. Таким образом, получили 740 мг (63%) 4-(3,4- дих- лорфенил)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинона хорошего качества, содержащего только следы 4-(3,4-дихлорфенил)-4-фенилбутано- вой кислоты, о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии и протонного и структурного ЯМР- анализа.
Пример 3. В 250 мл круглодонную реакционную колбу, снабженную дефлегматором, поместили при окружающей температуре 10 г (0,04 моль) 5-(3,4-дих- лорфенил)-дигидро-2(ЗН)-фуранона, 20 мл (0,22 моль) бензола и 80 г (0,830 мл) мета- нсульфокислоты. Реакционную смесь затем
нагревали при 100°С 20 ч. После завершения этой операции реакционную смесь охладили до окружающей температуры и обратно резко охладили на 200 г льда. В этот
момент добавили 50 мл хлористого метилена и рН водной фазы довели до 11,3 с помощью 167 мл 20%-го водного едкого натра. Еще одну порцию хлористого метилена 50 мл добавили в подщелоченную водную
0 смесь и водную фазу экстрагировали. Отделенный водный слой снова экстрагировали 50 мл хлористого метилена, объединенные органические экстракты последовательно сушили над безводным сульфатом магния,
5 отфильтровали и подвергли атмосферной перегонке для удаления растворителя. Во время операции перегонки хлористый метилен заменяли 50 мл гексана и 75 мл изопро- пилового эфира. Когда общий объем
0 остаточного дистиллята снизился до 90 мл, реакционную смесь охладили до окружающей температуры при постоянном взбалтывании. После перемешивания при данной температуре, т.е. при 20°С, в течение 20 ч
5 выделялся светло-желтый твердый продукт с помощью вакуумной фильтрации и сушился воздухом до постоянной массы. Таким образом получили 7,24 г (62%) высококачественного 4-(3,4-дихлорфенил)-3,4-дигидро0 1(2Н)-нафталинона.
Пример 4. 25 мл аликвоты водного щелочного раствора, содержащего 4-(3,4- дихлорфенил)-4-гидроксибутановую кислоту (5 г, 0,018 моль), обработали 25 мл
5 хлористого метилена и затем довели рН водной фазы до 1,0 06%-ной серной кислотой (1,5 мл). Эти два слоя затем разделили и органический экстракт перенесли в 100 мл круглодонную реакционную колбу, оборудо0 ванную дистиллятором, В этот момент добавили 25 мл (0,28 моль) бензола и растворитель хлористый метилен удалили атмосферной перегонкой. После этого в полученный дистиллят добавили дополни5 тельно 25 мл 96%-ной серной кислоты (0,48 моль) и 5 мл (0,056 моль) бензола и реакционную колбу с этим содержимым соединили с дефлегматором, предварительно сняв дистиллятор. Содержащуюся в колбе реакци0 онную смесь нагревали при 95°С и потом при 135°С 3 ч. После завершения этой операции полученную смесь охладили до окружающей температуры (20°С) и затем резко охладили на 200 г льда. Водную фазу затем
5 дважды экстрагировали хлористым метиленом (50 мл/10 мл), объединенные органические экстракты последовательно высушили над безводным сульфатом магния и отфильтровали. После удаления осушителя фильтрацией и растворителя испарением под
пониженным давлением получили 2,89 г остаточного вещества в форме желтой пены. Анализ методом тонкослойной хроматогра- фии и данные ЯМР показали, что основным компонентом этой пены служит 4-(3,4- дих- лорфенил)-3,4-дигидро-1(2Н)-н.ефталинон.
Пример 5. В 125 мл полипропиленовый реактор поместили 3 г (0,012 моль) 5- (3,4-дихлорфенил)-дигидро-2(ЗН)фуранона, растворенного в 6 мл (0,067 моль) бензола. Реакционный сосуд затем присоединили к полипропиленовому трубопроводу и 20 мл (1 моль) безводной фтористоводородной кислоты (фтороводород) перегнали в сосуд, содержащий указанный бензольный рас- твор при -78°С.
Реакционную смесь затем нагрели до окружающей температуры (20°С) и перемешивали .при данных условиях 18 ч. После завершения этой операции избыточные фтористоводородную кислоту и бензол удалили из смеси вакуумной перегонкой и выделенную фтористоводородную кислоту очистили окисью кальция, Систему потом продули азотом и сосуд отсоединили затем от трубопровода для фтористоводородной кислоты. В этот момент в полипропиленовый реакционный сосуд добавили 30 мл хлористого метилена и 5 мл воды и его содержимое охладили до 0°С. Затем в реакционную систему добавляли водный едкий натр(1 н.) до тех пор, пока рН водного раствора не стал равен 12 (это потребовало добавления 13 мл основания). Полученный органический слой экстрагировали еще раз 30 мл хлористого метилена. Объединенные органические слои после этого высушили над безводным сульфатом магния, отфильтровали и органический фильтрат перенесли в 125 мл круглодоннуга колбу перед концентрированном атмосферной перегонкой. После уменьшения объема до 30 мл добавили гексан (40 мл) и перегонку возобновили, пока дистиллят не достиг 67°С. В этот момент нагревательный кожух удалили, и через 5 мин начал формироваться белый осадок. После перемешивания полученной белой суспензии в течение 16ч полностью осажденный белый твердый продукт выделяли с помощью фильтрования и последовательно сушили в вакуумной печи до постоянной массы. Таким образом получили 3,43 г (97%) высококачественного 4-(3,4- дихлорфенил)
3,4-дигидро-1(2Н}-нафталинона, т.пл. 102- 103°С. Чистый продукт анализировали методом тонкослойной хроматографии. протонным и ЯМР-анализом.
П р и м е р . 6. В 25 мл круглодонную реакционную колбу, оборудованную дефлегматором, поместили 3 г (0,012 моль) 5- (3,4-дихлорфенил)-дигидро-2(ЗН)-фуранона. растворенного в 6 мл (0,067 моль) бензола. В перемешиваемый бензольный раствор добавили 5,34 мл (0,060 мл) трифторметан- сульфокислоты при комнатной температуре (20°С) с последующим перемешиванием при этих условиях в течение 5 мин. Реакционную смесь затем нагревали при 75°С 1,5 ч и охладили после этого до окружающей температуры. После завершения этой операции конечную смесь резко охладили на 20 г льда и потом обработали 30 мл хлористого метилена. Резко охлажденную реакцией - ную смесь подщелачивали 15 мл 4 н. водного раствора едкого натра так чтобы довести рН водной среды до 9. В этот.момент отделили два слоя и водный слой экстрагировали 30 мл хлористого метилена. Органические слои затем объединили и последовательно сушили над безводным сульфатом магния с последующей фильтрацией и переносом полученного фильтрата в 125 мл круглодонную перегонную колбу. Хлористый метилен затем удаляли атмосферной перегонкой до тех пор, пока объем дистиллята в колбе не стал равен 40 мл, в этот момент добавили 40 мл гексана и возобновили перегонку, пока дистиллят не достиг 67°С. На данном этапе удалили нагревательный кожух, и через 5 мин начал формироваться белый осадок. После перемешивания полученной в результате белой суспензии в течение 16 ч полностью осажденный белый твердый продукт выделили фильтрацией и высушили в вакуумной печи до постоянной массы. Таким образом получили 3,22 г (91%) высококачественного 4-(3,4-дихлор- фенил)-3,4-дигидро-1(2Н)- нафтали- нона, т.пл. 103-104°С. Этот чистый продукт далее характеризовали с помощью тонкослойной хроматографии, данными протонного резонанса в высоком поле и углеродного ядерно- магнитного резонанса.
(56) Патент США № 4536518. кл.А01 N33/02, 1985.
11 , ЧЙ39670 12
Формула изобретения
l СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-{3,4-ДИХ-фокислоты, или метансульфокислоты, или
ЛОРФЕНИЛ)-3,4-ДИГИДРО-1(2Н)-НАФТАсерной, или фтористоводородной кислоты
ЛИМОНА аци/.-рованием ароматического 5ПРИ молярном соотношении кислоты или
углеводорода в присутствии кислотного ка-кетоны к бензолу и катализатору, равном 1
тализатора, отличающийся тем, что, с: (1-0 - 20,0) : (0,1 - 90) соответственно, и
целью повышения выхода целевого про-температуре 15 - 145 С в течение 1,5 - 20 ч
дукта, 4-(3,4-Дихлорфенил)-4-гидроксибута-до тех пор, пока не завершится ацилировановую кислоту или10ние бензола, с последующим замыканием
5ЧЗ,4-дихлорфенил)-дигидро-2(ЗН)-фуранонкольца с образованием целевого продукта.
подвергают взаимодействию с бензолом в2. Способ по п.1, отличающийся тем,
избытке указанного реагента в качествечто ацилирование проводят при использорастворителя или в метиленхлориде в при-„вании избытка бензола в качестве раствосутствии катализатора - трифторметансуль-рителя.
Использование: в качестве промежуточного продукта в производстве антидепрессантэ сертра- лина. Сущность изобретения: продукт 4-(3,4-дих- лорфенил-3,4-дивидро-1 (2Н}-нафталион выход 62%. Реагент 1 : 4(3,4-дихлорфенил)-4-гидрок- сибутановая кислота или 5-{3,4-дихлорфенил}-ди- гидро-2(ЗН)-фуранок Реагент 2: бензол. Условия реакции: бензол, метиленхлорид, катализатор - трифторметан - сульфокислота, или метансульфо- кислота, или сернаа или фтористоводородная кислота, молярное соотношение кислоты (кетона) к бензолу и катализатору 1:(1,0 - 20,0} (0,1-ЭО), температура 15 - 145 ° С. 1.5 - 20 ч
