Способ получения производных сложных эфиров пиримидина Советский патент 1993 года по МПК C07D239/30 C07D239/42 C07D239/26 C07D239/28 A01N43/54 

Изобретение относится к новым сложным эфирам пиримидина, обладающим ценными инсектицидными и акарицидными свойствами.

Цель изобретения - получение новых сложных эфиров пиримидина, обладающих более высокой акарицидной активностью.

Поставленная цель достигается основа- ным на известной реакции способом получения производных сложных эфиров пиримидина общей формулы

N9(СНз);

.f« cHC-XR2

где RI - Ci-Cs-алкил, трифтор- или трихлор- метил, хлор, фенил, 2-хлорфенил, диметила- миногруппа, 1-метилциклопропил или 1-метилциклогексил; Р2-4(проп-2-ен-1-ил)-, 4-(проп-2-ин-1-ил)-, 4-(3-хлорпроп-2-ен-1- ил)-, 4-метил-, 4-(метоксиметил)-, 4-бензил-, 4-(4-хлорбензилоксиметил -, 4-(гидрокси- метил)-, 4-(1, Т-диметилэтилоксикарбонилЭ- метоксиметил -, 4-(ацетилоксиметил)-, 4-(хлорметил)-, 4-(н-пропил)-, 4-(метилтио- метил)-, 4-(этоксикарбонил)-, 4-(1-метилэ- тил)оксикарбонил -, 4-(2,2-диметил- пропаноил)оксиметил -, 4-(1-метилэтил)ти- ометил -, 4-(1,1-диметилэтил)тиометил -, 4- (М,М-диэтиламинометил)-, 4-(пипери- дин-1-ил)метил -, 4-(М-проп-2-илиденами- но)оксиметил -, 4-(циклопропилметил)-, 4- (метилтио)-, 4-(этоксиметил)-, 4-(1-метил- этил)оксиметил -, 4(феноксиметил)-, 4-(2,2- дихлорциклопропил)метил -, (триэтил- силил)проп-1-ил - или 4-(проп-2-ин-1-ил)- 2,3,5,6-тетрафторбензил, 3-феноксибензил, 1-циано-1-(3-феноксифенил)метил, 2-метил- 3-фенилбензил, N-3,4,5,6-тётрагидрофтали- мидометил, (6-феноксипирид-2-ил)метил, 1-(6-феноксипирид-2-ил)этил, З-бензил-4- фторбензил, 4-фтор-4-феноксибензил, 2- хлор-4-фторбензил, пентафторбензил, 1-циано-1-(4-фтор-3-феноксифенил)метил, 2,2,2-трифтор-4-(6-феноксипирид-2-ил)этил, 3-(-хлорфенокси)бензил-, 1 (4-хлорфенок- си)пирид-2-ил этил, 3,5-дифтор-4-метил-2- (метилтио)бензил, 2-метокси-4-(меток- симетил)-, 2-этокси-4(метоксиметил)-, 2-ме- токси-4-(этоксиметил)-, 2-этокси-4-(этокси- метил)-, 2-метокси-4-(1-метилэтил) оксиметил -, 2-этокси-(1-метилэтил)оксиме- , 2-метокси-4-(феноксиметил)- или 2- этокси-4-(феноксиметил)-3,5,6-трифторбен зил, 2,5,б-трифтор-3-метокси-4-(метоксиме- тил)бензил; X - кислород или сера.

Способ заключается в том, что кислоту общей формулы

О

n N Q-C-CH- R,

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

R2Y

(HI)

5

0 5 0 5 0 5 0 5

где RI и R2 имеют указанные значения, где Q - ОН или ОМе, где Me - катион щелочного металла;У - ОН, SH, Hal, Ts, Ms, или при Q - Hal Y - ОН, SH, или Q - Ci-Сб-ал- коксил, a Y - ОН, в присутствии кислотного катализатора или дегидратирующего агента, когда Q - ОН, a Y - ОН или SH, или в присутствии основания, когда Q - Hal, a Y - ОН илиЗН.

Пример 1. Получение хлоргидрата 2,2-диметилпропионамидина, 59 г сухого хлористого водорода пропускают через раствор 86 г 2-циано-2-метилпропана в 60 мл этанола, поддерживая температуру 0°С. Раствор выдерживают 60 ч при 20°С, затем разбавляют 1000 мл серного эфира и выделившийся осадок хлоргидрата 1-этокси-1- имино -2,2 - д и метилпропана отфильтровывают, промывают на фильтре серным эфиром и сушат. Осадок затем растворяют в 150 мл этанола и через смесь пропускают газообразный аммиак при комнатной температуре до полного растворения твердого вещества.

Смесь выдерживают при комнатной температуре 40 ч, разбавляют500 мл серного эфира и твердый осадок отфильтровывают и сушат, получают 25,75 г и 2,2-диметилпропионамидина хлоргидрата с т. пл. 192- 194°С. Вторую порцию целевого продукта (50,29 г) получают упариванием фильтрата.

ИК-спектр: 3380, 3100, 1680, 1520, 1230, 995, 980 .

Пример 2. Следуя процедуре примера 1, из соответствующих исходных нитрилов получают следующие соединения. В каждом случае указаны время выдержки с хлористым водородом (для получения промежуточного иминоэфира) и время последующей выдержки с аммиаком (для получения амидина), если эти значения отличны от тех, которые применены в примере 1.

(I) 2-Метилпропионамидинхлоргидрат из 2-метилпропионитрила,

Продолжительность реакции с хлористым водородом 18 ч (для запуска реакции

необходим начальный подогрев до 30°С). Время реакции с аммиаком 48 ч.

ЙК-спектр: 3300, 3100, 1680, 1520см 1.

(II) Получение циклопропанкарбоксами- дина хлоргидрата из циклопропанкарбо- нит(эила. Время реакции с хлористым водородом шесть дней.

Время реакции с аммиаком 16 ч;

Т. пл. 55-58°С.

рМР-спектр (CDCIs): 0,85 (мультиплет), 1,2 (мультиплет), 1,7 (мультиплет).

ИК-спектр; 3400, 3200, 1650, 1460, 1380, 1310,1150,1040,940см 1.

(III) Получение 2,2-диметилбутирамиди- на хлоргидрата из 2,2-диметилбутиронитри- ла.

Т. пл.128-129°С,

f/IK-спектр: 3350. 2630, 1670, 1510, 1460, 1380, 1210, 1085см 1.

(IV) Получение 1-метилциклопропанкар- бокфмидина хлоргидрата из 1-метилцик- лоп опанкарбонитрила.

Время реакции с хлористым водородом 1 ч.

Время реакции с аммиаком 48 ч.

ПМР-спектр (CDCIs): 0,84 (мультиплет, 2Н), 1,16(мультиплет, 2Н), 1,26(синглет, ЗН), 8,40-9,00 (широкий, ЗН).

ИК-спектр: 3200 (широкий), 1670, 1530, 108$, 960, 890см 1.

(V) Получение 1-метилциклогексилкар- бокс;амидина хлоргидрата из 1-метилцикло- гексйлкарбонитрила.

Целевое соединение получают в соот- ветсУвии с примером 47. ПМР-спектр (d - DMCO): 1.10(ЗН синглет, 1,15 - 1,50 (8Н, мультиплет), 1,85(21-1, мультиплет), 2,45 (2Н, широкий синглет), 8,35 (1Н, широкий синглет).

Следуя известным методикам, получают следующие амидины:

Vl) 2,2,2-трифторэтиламидин.

(VII) 2-хлорбензиламидин.

Пример 3. Получение этилового эфира 5)(1,1-диметилэтил)пирими- дин-Ј-ил бутановой кислоты.

(I) Диэтил (РЗ)-формилсукцинат.

К суспензии 10 г тонкоизмельченного натрия в 100 мл сухого толуола порциями добавляют 20 мл этанола. После завершения добавления смесь выдерживают 3,5 ч при 80°С. К получаемой желтой суспензии, охлажденной до 20°С, по каплям добавляют в течение часа смесь 70 г диэтилсукцината и 35 г эталформиата, при этом температуру смеси поддерживают 20-30°С. Смесь вы- дерх ивают при комнатной температуре 16 ч, после чего осторожно добавляют 100 мл воды. Водный слой отделяют, нейтрализуют

50%-ой водной серной кислотой и экстрагируют серным эфиром.

Эфирные экстракты промывают водой, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют упариванием растворителя при пониженном давлении. Жидкий остаток (66 г) подвергают фракционной перегонке при пониженном давлений, получают целевой диэтил-(Р5)-формилсукцинат (46 г) с т. кип.

0 82-86°С/0,53 мм рт.ст.

ПМР-спектроскопия показала, что продукт существует в виде смеси (примерно 1:1) кето и енольной форм. ПМР-спектр (CDCIs): 1,10-1,40 (мультиплет, ЗН), 2,90 (дуплет, I

5 7 Гц, 1Н), 3,05 (синглет, 1Н), 3,75 (триплет, I 7 Гц, 0,5 Н), 4,00-4,40 (мультиплет, 4Н), 7,10 (дуплет, 1 11 Гц, 0,5Н), 9,92 (синглет, 0.5Н), 11,5(дуплет, I 11 Гц, 0,5Н). ИК-спектр (пленка): 3300, 2980, 1735, 1665, 1175,

0 1030см .

(II) Этил (1,1-диметилэтил)-4-окси- пиримидин-5-ил ацетат.

К перемешиваемой суспензии 41 г 2,2- диметилпропионамидина хлоргидрата в 150

5 мл этанола порциями добавляют раствор 6,9 г этилата натрия, приготовленного растворением 6,9 г натрия в 120 мл этанола. Выпавший в осадок хлорид натрия отфильтровывают. К перемешиваемому фильтрату при комнат0 ной температуре по каплям добавляют 60 г диэтил (НЗ)-формилсукцината. Смесь выдерживают 16ч при комнатной температуре, затем кипятят с обратным холодильником час, после чего при пониженном давлении

5 отгоняют растворитель и получают твердый остаток. Последний промывают петролей- ным эфиром (т. кип. 60-80°С) и получают 40 г этилового эфира (1.1-диметилэтил)-4- оксипиримидин-5-ил уксусной кислоты с

0 т.пл. 98-102°С. Дополнительное количество (15 г) выделяют из петролейных промывок упариванием растворителя и хроматографи- ческой коленочной очисткой остатка на си- ликагеле с использованием в качестве

5 элюента смеси 1:1 об. этилацетата и петро- лейного эфира (т. кип. 60-80°С).

ПМР(): 1,27 (триплет, I 7 Гц, ЗН), с / 1,39 (синглет, 9Н), 3,44 (синглет, 2Н), 4,13 (квартет, I 7 Гц, 2Н). 7,92 (синглет, 1 Н), 12,5 -.;

0 (широкий синглет 1 Н).; .

ИК-спектр (пленка): 3400, 1735, 1660, 1570, 1460, 1375, 1335, 1275, 1155, 1030,980 см .

(III) Этиловый эфир (1,1-диметилэ- 5 тил)-4-хлорпиримидин-5-ил уксусной кислоты.

К 15 г этилового эфира (1,1-димети- лэтил)-4-оксипиримидин-5-ил уксусной кислоты порциями добавляют 30 мл хлорокиси фосфора. По окончании экзотермической

реакции реакционную смесь выливают на лед. После нейтрализации карбонатом натрия смесь экстрагируют этилацетатом, экс- тракты промывают водой и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель испаряют при пониженном давлении, получают 11,35 г этилового эфира (1,1- диметилэтил)-4-хлорпиримидин-5-ил уксус- ной кислоты в виде масла, которое кристаллизуется при стоянии, т. пл. 42-44°С.

ПМР-спектр (CDCIs): 1,29 (триплет, I 7 Гц, ЗН), 1,40 (синглет, 9Н), 3,71 (синглет, 2Н), 4,20 (квартет, I - 7 Гц, 2Н), 8,51 (синглет, 1Н).

ИК-спектр (пленка): 2960, 1735. 1580, 1520, 1420, 1250, 1180, 1025, 880см 1.

(IV) Этиловый эфир (1,1-диметилэ- тил)пиримидин-5-ил -уксусной кислоты.

Смесь 18 г этилового эфира (1,1-ди- метилатил)-4-хлорпиримидин-5-ил уксусн - ой кислоты, 180 мл толуола, 36 г цинковой пыли и 180 мл трехмолярного раствора гидроокиси аммония, насыщенного хлоридом натрия, нагревают при 100°С в течение 120 ч. После охлаждения и фильтрования для удаления твердого компонента органическую фазу отделяют и водную фазу промывают этилацетатом, органические слои объединяют. После промывания органической фазы водой и сушки безводным сульфатом магния растворители упаривают при пониженном давлении, маслянистый остаток (16 г) подвергают очистке на хроматог- рафической колонке с силикагелем, используя в качестве элюирующего растворителя дихлорметан. В результате получают 12 г этилового эфира (1,1-диметилэ- тил)пиримидин-5-ил уксусной кислоты в виде желтого масла.

ПМР(СОС1з): 1,25 (триплет, 7Гц, ЗН), 1,40 (синглет, 9Н), 3.55 (синглет, 2Н), 4,2 (квартет, I 7 Гц, 2Н), 8,6 (синглет, 2Н).

ИК-спектр (пленка): 2960, 1735, 1480, 1430, 1260, 1180, 1025см 1.

Этиловый эфир (1,1-диметилэтил)- 4-хлор-пиримидин-5-ил уксусной кислоты (1,016 г) растворяют в 25 мл тетрагидрофу- рана, содержащего 0,809 г карбоната калия и 5% палладий на угле (0,188 г катализатора). К перемешиваемой смеси при комнатной температуре добавляют порциямии гипосфит натрия (0,995 г) в 7,3 мл воды в течение 5 ч.

Реакционную смесь оставляют на ночь, фильтруют для удаления катализатора и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении, получают восстановлен- ный продукт в виде масла (0,635 г), спектральные характеристики которого

идентичны продукту по способу, описанному выше.

Время удерживания в газожидкостной колонке - 3,76 мин. Молекулярный ион: 222.

(V) Этил (Н5)(1,1-диметилэтил)пи- римидин-5-ил бутаноат.

К раствору этил (1,1-диметилэ- тил)пиримидин-5-ил ацетата (0,5 г) в 10 мл

сухого тетрагидрофурана по каплям добавляли 2,5 мл одномолярного раствора литий бис(триметилсилил)-амида в сухом тетра- гидрофуране, поддерживая температуру - 78°С. Полученный раствор перемешивают

30 мин при -78°С. Затем по каплям добавляют 1,05 г этилиодида и после перемешивания смеси при -78°С в течение одног часа ей дают возможность принять комнатную температуру. После выдерживания в течение 14

ч реакционную смесь выливают в водный раствор аммонийхлорида и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют

упариванием растворителя при пониженном давлении.

Полученное оранжевое масло очищают на колонке с силикагелем, используя в качестве элюирующего растворителя дихлорметан. В результате получают этил (Н5)(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил бутаноат.

ПМР(): 0,95(ЗН, триплет), 1,20(ЗН, триплет), 1,4 (9Н, синглет), 1,8-2,20 (2Н,

мультиплет), 3,40 (1Н, триплет), 4,20 (2Н, квартет), 8,60 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 4,37 мин.

Пример 4. Этил (1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил пент-4-еноат получают в соответствии с методикой примера 3 (V), используя вместо этилиодида аллибромид. ПМР-спектр (): 1,10 (триплет, ЗН), 1,25(синглет, 9Н), 2,40(мультиплет, 1 Н), 2,70

(мультиплет, 1Н), 3,45 (триплет, 1Н), 4,00 (мультиплет, 2Н), 4,95 (мультиплет, 2Н), 5,55 (мультиплет, 1Н), 8,50 (синглет, 2Н).

ИК-спектр (пленка): 2960,1735,1588,1547, 1482, 1433, 1366, 1182, 1031,921,820см 1.

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 4,76 мин.

Пример 5. Настоящий пример иллюстрирует стадии получения этил (Р5)-4-ди- метиламино-3-формил-2-(1-метилэтил)-3-бу- теноата, этил (К)-4-этокси-3-формил-2-(1-ме- тилэтил)-3-бутеноата и их смесей.

(I) Получение диэтилового эфира 2-(1-ме- тилэтил)-2-(2,2-диэтоксиэтил)малоновой кислоты.

Гидрит натрия (4,8 г 50% дисперсии в масле) отмывают от масла петролейным эфиром с т. кип. 40-60°С и суспендируют в сухом диметилформамиде, суспензию охлаждают до 0°С внешним охлаждением. Раствор 21,2 г диэтилового эфира 2-(1-мети- лэтил)малоновой кислоты в 25 мл сухого ди- метилформамида добавляют порциями к суспензии, реакционную смесь перемешиваю ПРИ Ю°С в течение 15 мин до прекра- щенИя выделения водорода. Раствор 19,7 г бромацетальдегида диэтилацеталя в 25 мл димфтилформамида добавляют к реакционной смеси, получают красно-коричневый раствор, который затем нагревают в течение ,20 ч при перемешивании при 120- 130°-С. После охлаждения реакционной до 0°С осторожно добавляют смесь водь) и льда (суммарный объем 1000 мл). Продукт экстрагируют серным эфиром (трижды по 250 мл), объединенные органи- слои промывают дважды водой по 300 мл, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют упариванием растворителя пЬи пониженном давлении. Жидкий оста- ток подвергают фракционной перегонке на короткой колонке Вигрокса, получают 10,5 г диэтилового эфира 2-(1-метилэтил)-2-(2,2- диэтрксиэтил)малоновой кислоты с т. кип. 94-98°С/0,1 мм рт.ст.

ПМР (CDCIa): 1,0 (дуплет, 6Н), 1,2 (триплет, 6Н), 1,3 (триплет, 6Н), 2,25 (дуплет, 2Н), 2,3 (мультиплет, 1Н), 3,4-3,75 (мультиплет, 4Н), 4,2 (Мультиплет, 4Н), 4,65 (мультиплет, 1 Н),

ljlK-спектр (пленка): 2990, 1730, 1230, 1120; 1070см 1,

(||) Получение этил (Р5)-4,4-диэтокси-2- (1-ме;тилэтил)бутаноата.

$0 г диэтилового эфира 2-(1-метилэтил)- 2-(2,2-диэтоксиэтил)малоновой кислоты добавляют к 450 мл диметилсульфоксида, содержащего 37 г ацетата калия и 6,8 мл воды;. Смесь перемешивают в атмосфере азотй и выдерживают при 130-140°С в течение J8 ч. Газожидкостной хроматографиче- ский( анализ показывает, что реакция прохЬдит на 40%. Температуру повышают до 1$0-170°С и нагрев продолжают в течение последующих 18ч.

.

Реакционную смесь охлаждают до ком- натнфй температуры и разбавляют 3000 мл воды. Продукт экстрагируют трижды серным эфиром по 800 мл, объединенные орга- слои промывают водой (трижды по 800 мл) и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают при пониженном давлении и получают коричневую жидкость. Дробной перегонкой остатка получают этил(Р5)-4,4-диэтокси-2-(1-метилэ

0

5

0

5 0

5

5

0

5

0

тил)бутаноат (31 г) в виде бледно-желтой жидкости с т. кип. 68-70°С/0,2 мм рт.ст.

ПМР-спектр(), 0,9 (дуплет, 6Н), 1,0 (мультиплет, 9Н), 1,75 (мультиплет, 1Н), 1,8- 2,05 (мультиплет, 2Н), 2,15 (мультиплет, 1Н), 3,4-3,7 (мультиплет, 4Н), 4,05-4,2 (мультиплет, 2Н), 4,45 (мультиплет, 1Н).

ИК-спектр (п ленка): 2990, 1730, 1375, 1180, 1120, 1060см 1.

(Ill) Получение этил (RSJ-4-диметилами- но-3-формил-2-(1-метилэтил)-3-бутеноата, этил (Я5)-4-этокси-3-формил-2-(1-метилэ- тил)-3-бутеноата и их смесей.

К 4,64 мл сухого диметилформамида по каплям добавляют при 5°С 5,50 мл оксихло- рида фосфора, Получают первоначально вязкий раствор, который затем кристаллизуется. К нему добавляют 10мл 1,2-дихлорэта- на и реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 45 мин, получая реагент Вил- смейера-Хаака.

К реакционной смеси по каплям добавляют раствор 5 г этил (Р5)-4,4-диэтокси-2-(1- метилэтил)бутаноата в 10 мл 1,2-дихлор- этана и нагревают затем в течение последующего часа при 60°С.

Реакционную смесь отбирают на анализ, добавляя аликвоту к твердому карбонату калия, разбавляя водой и нагревая в течение 5 мин при 50-60°С. Этилацетатный экстракт анализируют методом газожидкостной хроматографии: реакция прошла на 30%.

Реакционную смесь нагревают в течение последующего часа при 70°С, охлаждают до комнатной температуры, затем вновь нагревают еще один час при 70°С. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и осторожно добавляют к избытку твердого карбоната калия. Пасту осторожно разбавляют льдом/водой и смесь нагревают на паровой бане в течение 10 мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют насыщенный раствор хлорида натрия. Продукт экстрагируют дважды этилацетатом по 750 мл, сушат безводным сульфатом магния и при пониженном давлении отгоняют растворитель. Жидкий коричневый остаток помещают в вакуум (0,5-1 мм рт.ст:) и нагревают при 50иС для удаления летучих примесей.

Продукт получают в виде коричневой жидкости (3,4 г) и его используют без дополнительной очистки.

Хроматографический и масс-спектро- метрический анализ продукта показывает, что он состоит из (68%) этил (Р5)-4-димети- ламино-3-формил-2-(1-метилэтил)-3-(бутен- оата) (I), (12%) этил (Р5)-4-этокси-3-формил- 2-(1-метилэтил)-3-бутеноата (II) и (17,5%) 3С

(1-метилэтил)-5-окситетрагидрофуран-2-она (III). Соотношение продуктов I и II меняется в зависимости от условий проведения реакции и процедур выделения, но, как было установлено, все смеси пригодны для последующего превращения в производные в соответствии с нижеследующими примерами. Молекулярный ион (продукт I): 227 Молекулярный ион (продукт II): 228 Молекулярный ион (продукт III): 144 Пример 6, Этил (Р5)-4-диметилами- но-3-формил-2-(1,1-диметилэтил)-3-бутоно- ат получают способом по примеру 5 из диэ- тилового эфира 2-(1,1-диметилэтил)малоно- вой кислоты. Характеристика промежуточных и конечного продуктов приведена ниже,

(I) Диэтиловый эфир 2-(1,1-диметилэ- тил)-2-(2,2-диэтоксиэтил)малоновой кислоты.

ПМР-спектр (CDCb): 1-Ю (синглет, 9Н), 1,17 (триплет, 6Н), 1,3 (триплет, 6Н), 2,2 (дуплет, 2Н), 3,4-3,71 (мультиплет, 4Н), 4,2 (квартет, 4Н), 4,75 (триплет, 1Н).

ПК-спектр (пленка): 2977, 1725, 1446, 1372, 1256, 1198, 1074, 977, 867 .

Время удерживания при га зохроматог- рафическом анализе 5,01 мин.

(II) Этил (Я5)-4,4-диэтокси-2-(1,1-диме- тилэтил)бута ноат.

ПМР-спектр (CDCIa): 0,96 (синглет, 9Н), 1,18-1,3 (мультиплет, 9Н), 1,7-1,8 (мультиплет, 1Н), 2,0-2,1 (мультиплет, 1Н), 2,05-2,30 (двойной дуплет, 1Н), 3,4-3,8 (мультиплет, 4Н), 4,05-4,2 (мультиплет, 2Н), 4,4 (мультиплет, 1Н).

ИК-спектр (пленка): 2975, 1729, 1478, 1372,1347,1064см 1.

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 2,90 мин.

(III) Этил (Я5)-4-диметиламино-3-фор- мил-2-(1,1-диметилэтил)-3-бутеноат в виде смеси 2:1 Z и Е изомеров.

ПМР-спектр (CDCb): 0,94 и 1,04 (два син- глета, 9Н), 1,23 (триплет, ЗН), 3,15 и 3,20 (два синглета, 6Н), 3,94-4,2 (мультиплет, ЗН), 6,9-7,5 (широкий синглет, 1Н), 9,05-9,65 (широкий синглет, 1Н).

ИК-спектр (пленка): 2975, 1720,. 1599, 1399, 1365, 1305, 1146, 1044, 878 .

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 3,95 мин.

Молекулярный ион: 241.

Спектральные данные отвечают смеси 2:1 изомеров Z и Е.

Меняя условия реакции и выделения, можно получить этил (Р)-4-этокси-3-формил- 2-(1,1-диметилэтил)-3-бутеноат в виде добавок к диметиламино-продукту.

Пример 7. Пример иллюстрирует альтернативный способ получения этил

(Я5)-4.4-диэтокси-2-(1,1-диметилэтил)бута. ноата.

(I) Получение этил (Р5)-2-(1,1-диметилэ тил)пент-4-еноата.

н-Бутиллитий (44 мл 2,5 молярного рас твора в гексане) добавляют к раствору сухо го диизопропиламина (14,7 мл) в 75 м/ сухого тетрагидрофурана, при этом температуру поддерживают равной -40°С.

0 Реакционный смеси дают возможность принять комнатную температуру, перед тем как ее охлаждают до -70°С. Затем по каплям добавляют раствор 14,4 г этил 3,3-диметил- бутаноата в 20 мл сухого тетрагидрофурана,

5 поддерживая температуру -70°С. После завершения добавления температуре позволяют подняться до -60°С в течение 15 мин, прежде чем вновь охлаждают до -70°С. К реакционной смеси затем добавляют рас0 твор 13,4 г аллилбромида в 5 мл сухого тетрагидрофурана порциями, смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение последующих 16ч.

5Растворитель отгоняют при пониженном давлении, жидкий остаток выливают в воду и экстрагируют серным эфиром. Объединенные органические экстракты промывают водой, разбавленной водной соляной

0 кислотой и вновь водой.

Органическую порцию сушат безводным сульфатом магния и концентрируют путем испарения растворителя при пониженном давлении. Жидкий остаток подвергают

5 фракционной перегонке при пониженном давлении с колонкой Вигреса и получают этил (RS)-2- (1,1-диметилэтил)пент-4-еноат (14,3 г) с тЛкип. 49-50°С/0,6 мм рт.ст.

ПМР (CDCIs): 0,95 (синглет, 9Н), 1,20

0 (триплет, ЗН), 2,20 (мультиплет, ЗН), 4,10 (квартет, 2Н), 4,7-5,8 (мультиплет, ЗН).

ИК-спектр (пленка): 3083, , 1641, 1477, 1369, 1346, 1151, 1028,915см 1.

(II) Получение этил (Я)-2-(1,1-диметилэ5 тил)-4-оксобутаноата.

Поток озона в кислороде, полученного с помощью озонатора Пентолт ВА 023012, пропускают через раствор, этил (RS)-2-(1,1- диметилэтил)пент-4-еноата (4,3 г) в 100 мл

0 сухого дихлорметана при температуре, поддерживаемой на -40°С. Когда реакционный раствор приобретает бледно-голубой цвет, устраняют избыток озона, пропуская кислород через раствор. К холодной реакци5 онной смеси добавляют 20 г трифенилфос- фина и позволяют ей принять комнатную температуру на 3 ч.

Растворитель отгоняют при пониженном давлении, заменяют петролейным эфиром (т.кип. 40-бО°С, 250 мл ) и растертую в

порошок смесь фильтруют. Остаток промы- вают дополнительной порцией петролейно- го эфира и объединенные фильтраты концентрируют испарением растворителя при пониженном давлении.

Остаток подвергают молекулярной пе- регрнке в аппарате Кугельрора и получают этил (RS)-2-(1,1 -диметилэтил)-4-оксобутано- ат (3,2 г) с т. кип. 100°С/2 мм рт.ст.

270 МГц ПМР-спектр (CDCIs): 0,98 (син- глет, 9Н), 1,27 (триплет, ЗН), 2,64 (мульти- плёт, 2Н), 3,00 (мультиплет, 1Н), 4,15 (квартет, 2Н), 9,50 (синглет, 1Н).

ИК-спектр (пленка): 2966, 1726, 1477, 1370, 1216,1187 J157,1096,1027 и 924 .

Время удерживания в газожидкостной хроматографии 1,53 мин.

(Ill) Этил (Р5)-4.4-Диэтокси-2-(1,1-диме- тил$тил)бутаноат.

В избытке триэтилортоформиата рас- творяют 0,57 г этил (RS)-2-(1,1-д и мети л эти л)- 4-оксобутаноата и добавляют каталитическое количество пара-толуолсульфокислоты. После перемешивания в течение часа при ком- натйой температуре упаривают избыток триэтилортоформиата при пониженном давлении и получают этил (Р5)-4,4-диэтокси- 2-(1,1-Диметилэтил)бутаноат, спектральные характеристики которого идентичны тем, котбрые описаны в примере 6 (II).

Пример 8. Этил (Р5)-4-диметилами- но-З-формил-2-циклопропил-З-бутеноат получают.способом по примеру 5 из диэти- эфира 2-циклопропилмалоновой кислот. Характеристики промежуточных и конечных продуктов приведены ниже.

(I) Диэтиловый эфир 2-циклопропил-2- (2,2-диэтоксиэтил)малоновой кислоты.

Т. кип. 104-110°С/0,1 мм рт.ст.

ПМР-спектр (): 0,4; 0,56 (мульти- плет, 4Н), 1,18 (триплет, 6Н), 1,26 (триплет, 6Н), 1,42 (мультиплет, 1Н), 2,24 (дуплет, 2Н), 3,48,3,64 (мультиплет, 4Н), 4,16 (мультиплет, 4Н), 4,76 (триплет, 1Н).

}/ К-спектр (пленка): 2979, 1729, 1445, 1372, 1285, 1242, 1062 и 862 см 1.

Время удерживания при ГЖХ (50°С- -280°С) 7,04 мин.

(II) Этил (Н5)-4,4-диэтокси-2-циклопро- пилбутаноат,

Т. кип. 62-63°С/0,08 мм рт.ст.

ПМР-спектр (CDCb): 0,16, 0,32 (мультиплет, 2Н), 0,50 (мультиплет, 2Н), 0,88 (мультиплет, 1Н), 1,18 (триплет, 6Н), 1,26 (триплет, ЗН), 1,70, 1,88 (мультиплет, 2Н), 2,12 (мультиплет, 1Н), 3,46, 3,60 (мультиплет, 4Н), 4,15 (мультиплет, 2Н), ,4,56 (триплет, 1 Н).

ИК-спектр (пленка): 3081, 2977, 1732, 1444, 1373, 1060, 825см 1.

0

5

0

5

0

5

0

5

5

0

Время удерживания при ГЖХ (программа 50-280°С) 4,78 мин.

(Ill) Этил (КЗ)-4-диметиламино-3-фор- мил-2-циклопропил-З-бутеноат.

ПМР-спектр (): 0,1, 0,24 (мультиплет, 2Н), 0,42, 0,64 (мультиплет, 2Н), 1,24 (триплет, ЗН), 1,42 (мультиплет, 1Н), 3,12 (синглет, 6Н), 3,44 (дуплет, 1 Н), 4,18 (квартет, 2Н), 6,66 (широкий синглет, 1 Н), 8,88 (широкий синглет, 1Н).

ИК-спектр (пленка): 3080, 2982, 2730, 1726, 1680, 1606, 1488, 1445, 1401, 1303, 1197, 1036, 911, 886, 853, 826, 727 см-1.

Время удерживания при ГЖХ (программа 50-280°С) 7,61 мин.

Молекулярный ион 225.

Пример 9. Получение этил (RS) (1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил -3,3-дим- етилбутаноата,

Готовят раствор этилата натрия в этано- ле, добавляя 0,276 г натрия к 20 мл этанола в атмосфере азота. Раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют 1,64 г 2,2-диметилпропионамидина хлоргидрата. К реакционной смеси добавляют раствор смеси (1:1) этил (Я5)-4-диметиламино-3-фор- мил-2-(1,1-диметилэтил)- 3 - бутеноата и этил (Н5)-4-этокси-3-формил-2-(1,1-димети- лэтил)-3-бутеноата (2,6 г, приготовленого в соответствии со способом по примеру 6 в 25 мл этанола) и эту смесь кипятят с обратным холодильником 3,5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температурь; и растворитель упаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют 200 мл воды, продукт экстрагируют диэтилацетатом (дважды по 150 мл). Объединенные органические слои сушат безводным сульфатом магния, растворитель упаривают при пониженном давлении и получают коричневое масло. Сырой продукт очищают на колонке с силика- гелем, элюируя дихлорметаном, содержащим 2 об.% этилацетата. В результате получают целевой продукт(1,5 г) в виде бледно-желтого масла.

ПМР-спектр (): 1,0 (синглет, 9Н), 1,25 (триплет, ЗН), 1,42 (синглет, 9Н), 3,55 (синглет, 1Н), 4,15 (мультиплет. 2Н), 8,75 (синглет, 2Н).

ИК-спектр (пленка): 2962, 2872, 1732, 1586, 1539, 1482, 1433, 1369, 1333, 1200, 1149, 1036, 936, 854. 821 .

Время удерживания при ГЖХ 4,87 мин.

Молекулярный ион 278.

Пример 10. Получение (RS)(1,1- димети,лэтил)-5-ил -3.3-диметилбутановой кислоты.

К раствору 0.35 г этил (Р5)(1,1-ди- метилэтил)пиримидин-5-ил -3,3-диметилбу- таноата в 10 мл пропан-2-ола добавляют

раствор 0,12 гн гидрата гидроксида лития в 5 мл воды и смесь в течение 8 ч кипятят с обратным холодильником. Затем добавляют еще 0,13 г гидрата гидроксида лития и дополнительно кипятят в течение 13 ч. Смесь охлаждают и концентрируют упари- ванием при пониженном давлении. Остаток добавляют к водному раствору бикарбоната натрия и экстрагируют дважды по 75 мл дихлорметана. Водный слой подкисляют двумолярным водным раствором соляной кислоты и экстрагируют дважды по 100 мл дихлорметана. Органические слои сушат безводным сульфатом магния и растворитель испаряют при пониженном давлении, получая целевое соединение (0,22 г) в виде твердого вещества. Продукт используют без дополнительной очистки.

ПМР-спектр (CDCb): 0;69 (синглет, 9Н), 1,29 (синглет, 9Н), 3,4 (синглет, 1Н), 3,25(широкий синглет, 1Н), 8,7 (синглет, 2Н).

ИК-спектр (пленка): кислотный ОН при 3100-3300 .

Время удерживания при ГЖХ 5,5 мин.

Молекулярный ион 250.

Пример 11. Из соответствующих исходных соединений, следуя методике примера 9, получают перечисленные ниже соединения.

(I) Этил (Р5)(1-метилэтил)пирими- дин-5-ил -3,3-диметилбутаноат.

90 МГц ПМР-спектр (CDCb): 1,05 (синглет, 9 Н), 1,25 (двойной триплет, ЗН), 1,35 (дуплет, 6Н), 3,20(мультиплет, 1Н); 3,35(синглет, 1 Н), 4,15 (два дуплета. 2Н), 8,7 (синглет, 2Н).

(II) Этил (Р5)(Ы,М-диметиламино)- пиримидин-5-ил 3,3-диметилбутаноат.

90 МГц ПМР-спектр (CDCb): 1,0 (синглет, 9Н), 1,25 (два триплета, ЗН), 3,15 (синглет, 6Н), 4,10 (2Н, два квартета, 2Н), 8,30 (синглет, 2Н).

(III) Этил (Р5)-2-(2-циклопропилпирими- дин-5-ил)-3,3-диметилбутаноат.

90 МГц ПМР-спектр (CDCb): 1,0 (синглет, 9Н), 1,15 (мультиплет, 4Н), 1,25 (два триплета, ЗН), 2,25 (мультиплет, 1Н), 3,30 (синглет, 1Н), 4,12 (два квартала, 2Н), 8,55 (синглет, 2Н).

(IV) Этил (Р5)-2-(2-фенилпиримидин-5- ил)-3,3-диметилбутаноат.

90 МГц ПМР-спектр (CDCIs): 1,05 (синглет, 9Н), 1,25 (триплет, ЗН), 3,40 (синглет, 1 Н), 3,15 (два квартета, 2Н), 7,40 (мультиплет, ЗН), 8,40 (мультиплет, 2Н), 8,80 (синглет, 2Н).

(V) Этил (Р5)(1-метилциклопро- пил)пиримидин-5-ил -3,3-диметилбутаноат,

270 МГц ПМР-спектр (CDCb): 0,91 (мультиплет, 2Н), 1,00 (синглет, 9Н), 1,26 (триплет,

ЗН), 1,35 (мультиплет, 2Н), 1,57 (синглет, ЗН), 3,33 (1 Н, синглет), 4,10(мультиплет, 2Н), 8,65 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 5,86 мин. (VI) Этил (Я5)-2-(2-метилпиримидин-5- ил)-3,3-диметилбутаноат.

60 МГц ПМР-спектр (CDCb): 1,00 (синглет, 9Н), 1.25 (триплет, ЗН), 2,7 (синглет, ЗН), 3,35 (синглет, 1Н), 4,2 (квартет, 2Н), 8.65 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 3,98 мин.

(VII) Этил (РЗ)(1,1-диметилпропил)- пиримидин-5-ил -3,3-диметилбутаноат.

60 МГц ПМР-спектр (CDCb): 1,05 (9Н, синглет), (0,7-1,4 (мультиплет, 8Н), 1,4 (мультиплет, 6Н), 3,35 (синглет, 1 Н), 4.2 (2 квартета, 2Н), 8,8 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 5,69 мин.

Молекулярный ион 292.

(VIII) Этил (Н5)-2-(2-метилпиримидин-5- ил)-3-метилбутаноат.

ПМР-спектр (CDCb): 0,76 (дуплет, ЗН),

1,06 (дуплет, ЗН), 1,25 (триплет, ЗН), 2,282,44(1Н, мультиплет), 2,73(синглет, ЗН), 3,16

(дуплет, 1Н), 4,10-4.24 (мультиплет, 2Н), 8,64

(синглет, 2Н).

(IX) Этил (Р5)(2-хлорфенил)пирими- дин-5-ил -3,3-диметилбутаноат.

90 МГц ПМР-спектр (CDCb): 1,05 (синг- лет, 9Н), 1,30 (триплет, ЗН), 3,45 (синглет, 1Н), 4,20 (квартет-дуплет. 2Н), 7,40 (мультиплет, ЗН), 7,80 (1Н. мультиплет). 8,95 (синглет, 2Н).

(X) Этил (Р5)(1-метилциклогек- сил)пиримидин-5-ил -3,3-диметилбутаноат.

270 МГц ПМР-спектр (CDCb): 1,00(син-. глет, 9Н), 1,25 (триплет, ЗН), 1,27 (синглет, ЗН), 1,20-1,60 (мультиплет, 8Н), 2,35 (мультиплет, 2Н), 3,35 (синглет, 1 Н), 4.15 (квартет, 2Н), 8,78 (синглет, 2Н).

(XI) Этил (Р5)(трифторметил)пири- м идин-5-ил -3,3-диметилбутаноат.

- 270 МГц ПМР-спектр (CDCb): 1,00 (синглет, 9Н), 1,27 (триплет. ЗН), 3,50 (синглет, 1 Н), 4,20 (дуплет-квартет. 2Н). 8,98 (синглет, 2Н).

(XII) Этил (Р5)-2-(2-фенилпиримидин-5- ил)-3-метилбутаноат.

ПМР-спектр (CDCb): 0,82 (дуплет, ЗН),

1,08 (дуплет, ЗН), 1,30 (триплет, ЗН), 2,40

(мультиплет, 1Н), 3,22 (дуплет, 1 Н), 4,26

(квартет, 2Н), 7,48 (мультиплет, ЗН), 8,44

(мультиплет, 2Н), 8.80 (синглет, 2Н).

П р и м е р 12. Из соответствующих исходных материалов, следуя методике примера 10, получают перечисленные ниже соединения.

(1)(К5)(1,1-диметилпропил)пирими- дин-5-ил -3,3-диметилбутановая кислота.

60 МГц ПМР-спектр (CDCIs/DMCO): 0,8 (триплет, ЗН), 1,05 (си н глет, 9 Н), 1,5(синглет, 6Н| 1,85 (квартет, 2Н), 3,4 (синглет, 1Н), 8, 9 (сийглет, 2Н), (кислотный ОН не обнаружен),

Время удерживания при ГЖХ 6,25 мин.

(II) (РЗ}-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-3,3- диметилбутановая кислота,

60 МГц ПМР-спектр (CDCIs): 1,05 (синглет, 9Н), 2,75 (синглет, ЗН), 3,45 (синглет, 1HJ, 8,1 (широкий синглет, 1Н), 8,8 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 4,5 мин.

(III) (Р5)(1-метилциклопропил)пи- римидин-5-ил -3,3-диметилбутановая кислота.

400 МГц ПМР-спектр (CDCIs): 0,9 (муль- тиг)лет, 2Н), 1,05 (синглет, 9Н), 1,4 (мульти- , 2Н), 1,55 (синглет, ЗН), 3,4 (синглет, 1HJ, 8,65 (2Н, синглет) (кислотный ОН не обнаружен).

Время удерживания при ГЖХ 6,20 мин. |IV) (RS)- 2-(2-циклопропилпиримидин-5- ил)КЗ,3-диметилбутановая кислота.

ИК-спектр (пленка): 2927, 2478, 2347, 1901, 1710, 1592, 1548, 1457, 1331. 1228. 1210, 1170, 1064, 912, 793, 713 и 656 .

Т. пл. 146°С.

(V) (Р5)(М,М-диметиламино)пири- мидин-5-ил -3,3-диметилбутановая кислота.

ИК-спектр (пленка): 2923, 2854, 2528, 1917, 1717, 1611, 1534, 1460, 1413, 1206, 973, 791711 и 659 .

Т.пл.164-166°С.

(VI) (РЗ)(1-метилэтил)пиримидин-5- ,3-диметилбутановая кислота.

ИК-спектр (пленка): 2931, 2857, 2347, 1808,1710,1592,1550,1458,1369,1333,1304. 12J2, 1206, 1171, 854, 800, 776 и 719 .

Т. пл. 180°С.

(VII) (НЗ)-2-(2-фенилпиримидин-5-ил)- З.З диметолбутановая кислота.

ИК-спектр (пленка): 2923, 2859, 1711, J5, 1542, 1460, 1376, 1233, 1203, 1175, 12, 745 и 695 . 1 Т. пл. 185°С.

(VIII) (КЗ)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-3- метилбутановая кислота.

ПМР-спектр (): 1,0 (триплет, ЗН), 1,4 (синглет, 9Н), 1,8-2,4 (мультиплет, 2Н), 3,5 (триплет, 1Н), 6,8 (широкий синглет, 1Н), 8,65 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 4,69 мин.

(X) (НЗ)(2-хлорфенил)пиримидин-5- ,3-диметилбутановая кислота.

ПМР-спектр (CDCIs): 1,05 (синглет, 9Н), 3,45 (синглет, 1 Н), 7,40(мультиплет, 2Н), 7,50 (мультиплет, 1Н), 7,75 (мультиплет, 1Н), 8,95 (мультиплет, 1Н).

(XI) (РЗ)(1-метилциклогексил)пири- мидин-5-ил -3,3-диметилбутаноат.

15

111

270 МГц. ПМР-спектр (СОС1з): 1,05 (синглет, 9Н), 1,25 (синглет, ЗН), 1,20-1,60 (мультиплет, 8Н), 2,30 (мультиплет, 2Н), 3,42 (синглет, 1Н), 8,78 (синглет, 2Н). Пример 13. Альтернативный способ получения этил (RS)(1,1-диметилэ- тил)пиримидин-5-ил}-3,3-диметилбутаноата.

(I) Синтез этил 2-оксо-2- 2-(1,1-димети- лэтил)пиримидин-5-ил ацетата.

0 В круглодонную колбу загружают в атмосфере сухого азота 1,9 г магниевой стружки, каталитическое количество иода и 50 мл сухого тетрагидрофурана. В реактор добавляют порцию раствора 5-бром-2-(1,1-диме5 тилэтил)пиримидина (15,2 г) в 50 мл сухого тетрагидрофурана, инициируя реакцию Гриньяра, добавляя небольшую порцию ме- тилиодида, с последующим нагреванием реакционной массы до температуры кипения

0 с обратным холодильником. Добавляют остаток раствора пиримидина с такой скоростью, чтобы не прекращалось кипение (с обратным холодильником), и после завершения добавления и прекращения реакции

5 полученный реагент Гриньяра добавляют к раствору диэтилоксалата (20,4 г) в сухом тет- рагидрофуране, поддерживая температуру реакции -(10-(-15)°С. После завершения добавления реакционной смеси дают возмож0 ность принять комнатную темпераутру и при этой температуре перемешивают раствор в течение 16 ч. К смеси добавляют разбавленную водную соляную кислоту и эту смесь экстрагируют дихлорметаном; Объе5 диненные органические экстракты промывают водой и рассолом и сушат безводным сульфатом магния. Упариванием растворителя при пониженном давлении молекулярной перегонкой остатка в аппарате

0 Кугольроха получают 9,3 г этилового эфира 2-оксо-2- 2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5 -ил уксусной кислоты.

Т. кип. 140°С/0,08 мм рт.ст.

90 МГц ПМР (CDCIs): 1,45 (синглет, 9Н),

5 1,45 (триплет, ЗН), 4,45 (квартет, 2Н), 9,30 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 4,05 мин.

(II) Получение этил (Р5)-2-окси-2-(1,1- диметилэтил)пиримидин-5-ил -3.3-диметил0 бутаноата.

Двумолярный раствор (1,1-диметилэ- тил)магнийхлорида в 5 мл серного эфира порциями добавляют к раствору 2,36 г этил 2-оксо-2- 2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5

5 -ил ацетата в безводном тетрагидрофуране, поддерживая температуру реакции -78°С. После завершения добавления реакционной смеси позволяют принять комнатную температуру и выдерживают ночь. Добавляют воду и продукт экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой и сушат безводным сульфатом магния.

После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток пропускают че- рез колонку с силикагелем, используя гексан с 10 об.% этилацетата в качестве элюента. Получают 0,65 г (В5)-2-окси-2- 2- (1,1-диметмлэтил)пиримидин-5-ил -3,3-ди- метилбутаноата в виде бесцветного масла.

90 МГц ПМР (CDCIa): 1,0 (синглет, 9Н), 1,3 (триплет, ЗН), 1,4 (синглет, 9Н), 3,9 (широкий синглет, 1Н), 4,4 (2Н, 9,05 (синглет, 2Н).

(III) Получение этил (RS)-2-xnop-2- 2-(1,1 - диметилэтил)пиримидин-5-ил -3,3-диметил бутаноата.

По каплям к раствору 0,2 г этил (RS)-2- окси-2- 2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил - 3,3-диметилбутаноата и 0.32 г имидазола в 7 мл сухого ацетонитрила при 0°С добавляют 0,57 г тионипхлорида. Смеси дают возможность принять комнатную температуру и перемешивают в течение 16 ч, затем выли- ва ют в воду и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат безводным сульфатом магния, пропускают через короткую колонку с силикагелем и концентрируют упариванием растворителя при понижен- ном давлении, получают этил (Р5)-2-хлор- 2- (1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил -3,3-диме тилбутаноат в виде желтого масла (0,15 г).

270 МГц ПМР (): 1,09 (синглет, 9Н), 1,25 (триплет, ЗН), 1,35 (синглет, 9Н), 4,25 (два квартета, 2Н), 8,85 (синглет, 2Н).

(IV) Этил (Я5)(1,1-диметилэтил)пи- римидин-5-ил -3,3-диметилбутаноат.

К раствору этил (Р5)-2-хлор-2- 2-(1,1-ди- метилэтил)пиримидин-5-ил -3,3-диметилбу- таноата (1,4 г) и каталитического количества 2,2 -азобисизобутиронитрила в 10 мл сухого толуола добавляют 1,3 мл три-н-бутилоло- вохлорида. Смесь в течение 1,5 ч кипятят с обратным холодильником; после чего ох- лаждают до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. После концентрирования упариванием растворителя при пониженном давлении остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента гексан, а затем этилацетат. В результате получают 1,1 г(Н5)(1.1-диметилэтил)пи- римидин-5-ил -3,3-диметилбутаноата в виде бледно-желтой жидкости. Спектральные ха- рактеристики продукта идентичны тем, которые соответствуют соединению примера 9.

Пример 14. Этил (К5)(1,1-диме- тилэтил)пиримидин-5-ил -3,3-диметилпент анОат получают из этил 2-оксо-2- 2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил ацетата и 1,1- диметилпропилмагнийхлорида, используя методику примера 13.

МПР (CDCIs): 0,92 (мультиплет, 6Н), 1,00 (синглет, ЗН), 1,20-1,30 (мультиплет, 4Н), 1,30-1,40 (мультиплет, 1Н), 1,42 (синглет, 9Н), 3,45 (синглет, 1Н), 4,05-4,25 (мультиплет, 2Н), 8,75 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 5,81 мин.

Пример 15. Альтернативный способ получения (Р5)(1,1-диметилэтил)пири- мидин-5-ил -3,3-диметил бута новой кислоты.

(I) Получение 2,2-диметил-1-окси- 2-(1,1- диметилэтил)пиримидин-5-ил пропанола.

В атмосфере сухого азота в круглодон- ную колбу помещают 0,42 г магниевой стружки, каталитическое количество йода и 5 мл сухого тетрагидрофурана. Порцию раствора 3,1 г 5-бром-2-(1,1-диметилэтил)пири- мидина в 10 мл сухого тетрагидрофурана добавляют в реактор, реакцию Гриньяра запускают путем нагрева реакционной смеси до температуры кипения с обратным холодильником; остаток раствора пиримидина добавляют с такой скоростью, чтобы поддержать кипение с обратным холодильником. После завершения добавления и кипячения с обратным холодильником реакционную смесь охлаждают д 10°С и медленно добавляют раствор 1,5 мл пивальдегида в 5 мл сухого тетрагидрофурана.

После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин, реакцию гасят водным раствором ам- монийхлорида и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют упариванием растворителя при пониженном давлении, получают 2,2 -д иметил-1 -окси-1 (1,1 -диме- тилэтил)пиримидин-5-ил/пропан-1-ол в виде твердого вещества.

90 МГц ПМР (CDCIs): 0,95 (синглет, 9Н), 1,25(синглет, 9Н), 2,2 (широкий синглет, 1Н), 4,4 (синглет, 1Н), 8,6 (синглет, 2Н), время удерживания при ГЖХ 4,07 мин.

(II) Получение 3,3-диметил-2- 2-(1,1-ди- метилэтил)пиримидин-5-ил бутиронитрила.

(а) К раствору 0,44 г 2,2-диметил-1- 2- (1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил пропан- 1-ола добавляют 0,17 мл метансульфонилх- лорида, затем к смеси добавляют каталитическое количество 4-диметиламинопиридина в 3 мл сухого пиридина.

После перемешивания в течение 16 ч при температуре окружающей среды реакционную массу выливают в воду, экстрагируют этилацетатом и органические фракции промывают разбавленным водным раствором соляной кислоты, воды и рассолом. Органический раствор сушат безводным суль- магния и концентрируют упариванием растворителя при пониженном давлении.

Время удерживания при ГЖХ 6,04 мин.

Полученный промежуточный мезилат сразу же добавляют к растворуО.Ю г цианида Натрия в 4 мл сухого диметилсульфоксида и нагревают при 60°С в течение 4 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом, промывают водой и рассолом и сушат безводным супьфатом магния. Испарением растворителя г(ри пониженном давлении получают 0,25 г 3,3-диметил-2- 2-(1, 1-диметилэтил)пири- мидин-5-ил бутиронитрила.

60 МГц ПМР (): 1,1 (синглет, 9Н), 1,43 (синглет, 9Н), 3,55 (синглет, 1Н), 9,62 (синглет, 2Н).

Молекулярный ион 231.

(Ill) Альтернативный способ получения бутиронитрила (II).

(а) Получение 1-хлор-2,2-диметил-1- 2- (1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил пропана.

В течение 30 мин кипятят с обратным холодильником раствор 19,37 г2,2-диметил- (1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил про пан-1-ола в 125 мл тионилхлорида. После охлаждения до комнатной температуры уда- ляют избыток тионилхлорида упариванием при пониженном давлении, остаток раство- ряюд в дихлорметане и промывают водным раствором бикарбоната натрия. После сушки безводным сульфатом магния концент- рированием органического раствора упариванием растворителя при пониженном давлении получают 1-хлор-2,2-ди- метил-1- 2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5- ил пропан (20,95 г).

ИК-спектр(пленка): 2924,2854, 1586,1540, 1460, 1434, 1365, 1156, 859, 834 и 774 .

Время удерживания при ГЖХ 3,72 мин.

(б) Получение 3,3-диметил-2- 2-(1,1-ди- метилэтил)пиримидин-5-ил бутиронитрила.

Раствор 5,08 г 1-хлор-2,2-диметил-1- 2- (1,1-диметилэтил)-пиримидин-5-ил пропана и 2,07 г цианида натрия в 50 мл сухого диметилсульфоксида нагревают при 60°С в атмосфере сухого азота в течение 17 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор выливают в водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют серным эфиром, промывают рассолом, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют упариванием растворителя при пониженном давлении.Коричневый маслянистый остаток объединяют с сырым продуктом из той же реакции и подвергают хроматографиче- скому разделению на колонке с силикагелем, используя дихлорметан, а затем дих- лорметан с 5 об.% этилацетата в качестве элюента, получают 7,6 г 3,3-диметил-2- 2- (1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил бутиронит рила, идентичного продукту примера 15(11).

(IV) Получение (Р5)(1,1-диметилэ- тил)пиримидин-5-ил -3,3-диметилбутановой кислоты.

13,3 г 3,3-диметил-2- 2-(1,1-диметилэ- тил)пиримидин-5-ил -бутиронитрила в смеси 100 мл концентрированной серной кислоты и 20 мл воды выдерживают при 80°С в течение 2 ч.

ГЖХ анализ отобранного образца смеси показывает отсутствие исходного реагента, но наличие нового пика с временем удерживания 6,29 мин. Охлажденную реакционную массу по каплям добавляют к раствору 25,78 г цианида натрия и 50 мл воды при комнатной температуре.

Спустя 2 ч после добавления реакционную смесь доводят до рН 10 добавлением твердого и водного карбоната натрия и промывают этилацетатом. Водные фракции подкисляют до рН 4-5 концентрированной водной соляной кислотой и экстрагируют хлороформом, объединенные органические экстракты сушат безводным сульфатом магния и концентрируют испарением растворителя при пониженном давлении, получают (RS)(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил -3,3-диметилбутановую кислоту, идентичную веществу, получаемому в примере 10.

Пример 16. Получение метил (RS)-2- 2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил -3,3,3- трифторпропионата.

(1) 2-(1,1-Диметилэтил)-5-трифтораце- тилпиримидин.

Раствор 3,133 мг 5-бром-2-(1,1-димети- лэтил)пиримидина в 5 мл сухого тетрагидро- фурана добавляют порциями к смеси магниевых стружек (0.40 г Гриньяровского качества) в 5 мл тетрагидрофурана и кристаллов йода в качестве катализатора. Реакционную массу перемешивают в атмосфере азота и позволяют ей достичь температуры кипения с обратным холодильником путем регулирования добавления бромпиримиди- на. После завершения добавления смесь перемешивают еще в течение 30 мин. К перемешиваемой смеси при комнатной температуре добавляют порциями 2.088 г сухого N.N-диметилтрифторацетамида. реакционную смесь перемешивают в течение еще часа после завершения добавления. Реакционную массу обрабатывают насыщенным водным раствором хлористого аммония и дважды экстрагируют этилацетатом. Органические фракции объединяют, сушат сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении, получают 3.09 г коричневого масла, которое перегоняют 100°С/12 мм рт.ст., и получают бледно- желтое полутвердое вещество (2,35 г).

ИК-спектр показал, что продукт представляет собой гидрат целевого кетона.

Полутвердый (2,2 г) продукт смешивают с 2,34 г фосфорного ангидрида, нагревают до 100°С и перегоняют остаток в атмосфере сухого азота при пониженном давлении (12 мм рт.ст.), получают бесцветную жидкость ( 1,б г). Продукт хранят в атмосфере азота, чтобы избежать гидратации.

ИК-спектр (пленка): 2965, 1729, 1583, 1533, 1483, 1440, 1388, 1364, 1317, 1148, 938,822,759,723см 1.

Молекулярный ион 232. Время удерживания при ГЖХ 1,39 мин.

(II) 1,1-Дихлор-2- 2-(1,1-диметилэтил)пи- римидин-5-ил -3,3,3-трифторпроп-1-ен.

В 15 мл четыреххлористого углерода (су- хого), содержащего 2,5 г трифенилфосфина, растворяют 0,9 г 2-(1, 1-диметилэтил)-5- трифторацетилпиримидина. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота и кипятят с обратным холодильником в течение 30 ч, получают раствор красно-коричневой окраски. Реакционную смесь фракционируют путем фильтрования охлажденного раствора через короткую колонку с силика- гелем, используя в качестве элюента смесь гексана и дихлорметана (3:1 об.) При упари- вании растворителей получают продукт в виде бесцветного твердого вещества (0,9 г).

Т. пл. 58°С.

ПМР (CDCIa): 1,45 (синглет, 9Н), 8,60 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 2,60 мин.

(III) Метил (Н)(1,1-Диметилэтил)пи- римидин-5 ил -3,3,3-трифторпропионат.

0,4 г 1,1-дихлор-2- 2-(1,1-диметилэ- тил)пиримидин-5-ил -3,3,3-трифторпроп-1- ена растворяют в 10 мл сухого метанола, содержащего 0,22 г гидроксида калия. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч.

Берут пробу реакционной смеси, разбавляют водой и экстрагируют этилацета- том.

ГЖХ масс-спектральный анализ показывают, что продукт представляет собой (1) и Е и Z 1-хлор-1-метокси-2- 2-(1,1-диметилэ- тил)пиримидин-5-ил -3,3,3-трифторпроп-1- ена (время удерживания при ГЖХ 3,15, 3,32 мин; молекулярный ион 294).

После последующих 18 ч перемешива- ния при комнатной температуре смесь частично упаривают при пониженном давлении (примерно, до 3 мл по объему) и подкиляют концентрированной соляной кислотой до рН 1. Реакционную массу перемешивают

при комнатной температуре в течение 4 ч, экстрагируют дихлорметаном, промывают водой и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают и получают масло, которое очищают элюированием через колонку с силикагелем при использовании в качестве элюента смеси дихлорметана и этилацетата (100:5 по объему).

Продукт получают в виде бесцветного масла (0,15 г),

ПМР (): 1,40 (синглет. 9.Н), 3,85 (синглет, ЗН), 4,30 (квартет, 1Н), 8.75 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 2,64 мин.

Пример 17. Получение (RS)(1,1- диметилэтил)пиримидин-5-ил -3.3-диметил пент-4-еновой кислоты.

(I) 3-Метилбут-2-ен-1-иловый эфир (1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил уксусной кислоты.

Получают аналогично описанному в примере 19 (способ 1) из 3-метилбут-2-ен-1- ола и (1,1-диметилэтил)пиримидин-5- ил уксусной кислоты.

ПМР (CDCb): 1,45 (синглет. 9Н), 1,70 (синглет, ЗН), 1,75 (синглет, ЗН). 3,60 (синглет, 2Н), 4,65 (дуплет, 2Н), 5,35 (мультиплет, 1Н), 8,60 (синглет, 2Н),

Время удерживания при ГЖХ 5,72 мин.

(II) (1,1-Диметилэтил)пиримидин-5- ,3-диметилпент-4-еновая кислота.

0,366 г 3-метилбут-2-ен-1-ил-2- 2-(1,1- диметилэтил)пиримидин-5-ил ацетата растворяют в 5 мл сухого толуола, содержащего 0,068 г амида натрия, и кипятят с обратным холодильником при перемешивании в атмосфере азота. После кипячения в течение 2,5 ч реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой. Органический слой отделяют w водную фракцию экстрагируют этилацетатом. Водный слой подкисляют(2М HCI) и экстрагиру- ют трижды хлороформом. Хлороформовые фракции объединяют, сушат сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении, получают светло-коричневое твердое вещество (0,283 г). Газожидкостная хрома- тография показывает, что продукт содержит в качестве основного компонента (70% чистота) (Р5)(1,1-диметилэтил)пиримидин- ,3-диметилпент-4-еновую кислоту.

Время удерживания при ГЖХ 6 мин (70%).

Молярный ион 262.

Второй компонента (15%) идентифицирован как (1,1-диметилэтил)пиримидин- 5-ил уксусная кислота. Время удерживания при ГЖХ 4,0 мин.

Пример 18. Получение этил (RS)-2-(2- хлорпиримидин-5-ил)-3-метилбутаноата.

(I) Получение этил (Р5)-2-(2-аминопири- миДин-5-ил)-3-метилбутаноата.

К перемешиваемой суспензии гуани- дин|хлоргидрата (1,58 г) и этилового эфира (Н5)-4-диме тиламино-3-формил-2-(1-метил- этил)-3-бутановой кислоты в этаноле (10 мл) ho каплям добавляют раствор 0,9 г мети- лат0 натрия в 5 мл этанола. Реакционную смесь выдерживают в течение 2 ч при кипячении с обратным холодильником, затем вы- дер|живают 70 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют при поИиженном давлении, к остатку добавляют воду.

Продукт реакции экстрагируют этилаце- татом и объединенные экстракты сушат безводным сульфатом магния. Упариванием растворителя при пониженном давлении получают 1,08 г целевого соединения в виде масла, которое кристаллизуется при сто- янии,

ПМР (CDCIs): 0,78(дуплет, ЗН), 1,02 (дуплет, ЗН), 1,23 (триплет, ЗН), 2,23 (мультиплет, 1Н), 2,97 (дуплет, 1Н), 4,15 (квартет, 2 Н), 5,23 (широкий синглет, 2Н), 8,25 (синглет, 2Н).

Молекулярный ион 223.

(II) Получение этил (К5)-2-(хлорпирими- диН-5-ил)-3-метилбутаноата и этил (RS)-(2- пи имидин- -он-б-ил З-метилбутаноата.

К охлажденному раствору 1,08 г этил (Н5)-2-(2-аминопиримидин-5-ил)-3-метилбу- танрата в 14,5 мл концентрированного вод- ногЬ раствора соляной кислоты по каплям добавляют раствор 1,33 г цианида натрия в 5 мя воды, причем температуру реакционной смеси поддерживают ниже 5°С. Смесь перемешивают при 0°С 3 ч, затем позволяют ей принять комнатную температуру и выдерживают в этих условиях 16 ч. Затем смфь охлаждают на ледяной бане, нейтрализуют добавлением по каплям водного раствора карбоната калия (причем температуру смеси поддерживают ниже 4°С). Продукты экстрагируют дихлорметаном, орфнические слои промывают водой и сушат безводным сульфатом магния, выпари- вайием растворителя при пониженном давлении получают смесь двух продуктов, которую разделяют на хроматографической колЪнке с силикагелем, элюируя сначала дихлорметаном, содержащим 2 об.% этила- цет;ата. В результате получают 0,27 г этил (Я5)-2-(2-хлорпиримидин-5-ил)-3-метилбута (продукт А), затем дихлорметаном, со- держащим 10 об.% метанола, и получают этил (К5)-2-(пиримидин-2-он-5-ил)-3-метил- бутаноата (0,34 г).(продукт В).

Продукт А.

ПМР (CDCIs): 0,80 (дуплет, ЗН), 1,08 (дуплет, ЗН), 1,30 (триплет, ЗН), 1,32 (мультиплет, 1Н), 1,22 (дуплет, 1Н), 4,16 (мультиплет, 2Н), 8,64 (синглет, 2Н).

Молекулярный ион 242.

Продукт В.

Т. пя, 142-144°С,

МолекулярньГй ион 296.

П р и м е р 19. Пример иллюстрирует пять альтернативных процессов этерифика- ции для получения сложных эфиров формулы (I) по настоящему изобретению.

Метод I (дициклогексилкарбодиимид- ное сочетание кислоты и спирта).

Получение 2,3,5,6-тетрафтор-4-(меток- симетил)бензин (RS)(1,1-диметилэ- тил)пиримидигн-5-ил -313-диметилбутаноа та (соединение № 15).

Раствор 0,1 г (РЗ)(1,1-диметилэ- тил)пиримидин-5-ил -3,3-диметилбутановой кислоты, 0,089 г 2,3,5,6-тетрафтор-4(меток- симетил)бензилового спирта и 0,002 г 4-ди- метиламинопиридина в 4 мл сухого дихлорметана перемешивают при комнатной температуре (20°С), в то время как N,N- дициклогексилкарбодиимид (0,084 г) добавляют отдельными порциями. Смесь перемешивают в течение 18ч, Раствор пропускают через силикагель, силикагель лю- ируют сначала дихлорметаном и затем смесью дихлорметана и этилацетата (50:1 об.). Упариванием растворителей из объединенных фильтрата и элюатов дает целевое соединение с выходом 0,09 г. Продукт представляет собой бесцветное масло.

ПМР (): 1,0 (синглет, 9Н), 1,5 (синглет, 9Н), 3,4 (широкий синглет, 4Н), 3,6 (широкий синглет, 2Н), 5.25 (квартет, 2Н), 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 8,14 мин.

Молекулярный ион 456.

Метод 2. 1-Этил-3-(диметиламинопро- пил)карбодиимидное сочетание кислоты и спирта.

Получение 2,3,5,6-тетрафтор-4-(меток- симетил)бензил (Н5)-2-(2-метилпиримидин- 5-ил)-3,3-диметилбутаноата (соединение № 120),

К перемешиваемому раствору (RS)-2-(2- метилпиримидин-5-ил)-3,3-диметилбутано - вой кислоты (0,3 г) и 4-(метоксиметил)- 2,3,5,6-тетрафторбензилового спирта (0,33 г), содержащему каталитическое количество 4-(М,М-диметиламино)пиридина, добавляют раствор 0,276 г 1-этил-3-(3-диметиламиноп- ропил)карбодиимидхлоргидрата в 6 мл сухого дихлорметана. Перемешиваемую массу выдерживают при комнатной температуре 2 ч и оставляют на ночь. Реакционный раствор

промывают водой, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют упаривани- ем растворителя при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматогра- фической очистке на колонке с силикагелем, используя для элюирования смесь 1:1 об. этилацетата и дихлорметана. Получают 0,228 г 2,3,5,6-тетрафтор-4-(метоксиме- тил)бензил (Р5)-2-{2-метилпиримидин-5-ил)- 3,3-диметилбутаноата в виде желтого масла.

270 МГц ПМР (CDCIa): 0,99 (синглет, ЗН), 2,73 (синглет, ЗН), 3,38 (синглет, 1Н), 3,40 (синглет, ЗН), 4,58 (синглет, 2Н), 5,2 (дуплет, 1Н), 5,3 (дуплет, 1Н), 8,68 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкост- ной хроматографии 8,98 мин.

Метод 3, Катализируемая щелочью реакция кислоты с галогенидом, мезилатное или тозилатное производное спирта,

Получение 4 - фтор - 3 - феноксибензил (Р5)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-3,3-димет- либутаноата (соединение № 206)..

К раствору 0,4 г 4-фтор-З-феноксибен- зилбромида и 0,3 г (Р5)-2-(2-метилпирими- да-5-ил)-3,3-диметилбутановой кислоты в 20 мл ацетона добавляют 0,4 г твердого карбоната калия и смесь перемешивают в течение 6 ч. После выдерживания в течение последующих двух дней реакционную смесь фильтруют, остаток промывают ацетоном и объединенные фильтрат и ацетоновые промывки концентрируют испарением растворителя при пониженном давлении, получают оранжевое масло. Используя хроматогра- фию на колонке с силикагелем и в качестве элюента дихлорметан, а затем этилацетат, получают 0,33 г 4-фтор-З-феноксибензил (Р5)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-3,3-димет- илбутаноата в виде оранжевого масла, которое твердеет при стоянии.

270 МГц ПМР (); 0,95 (синглет, 9Н), 2,72 (синглет, ЗН), 3,38 (синглет, 1Н), 4,95 (дуплет, 1Н), 5,1 (дуплет, 1Н), 6,9-7,4 (муль- типлет, 8Н), 8,67(синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 11,4 мин.

Метод 4. Переэтерификация, катализируемая алкоголятом титана, между простым алкиловым сложным эфиром и спиртом.

Получение 2,3,5,б-тетрафтор-4-метил- бензил (Н5)(1,1-диметилэтил)лирими- дин-5-ил -3,3-диметилбутаноата (соединение № 4).

В течение 10 ч кипячение с обратным холодильником выдерживают смесь этил (Р5)(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил -3,3-диметилбутаноата (0,07 г), 2,3,5,6-тет- рафтор-4-метилбензилового спирта (0,14 г), этилата титана IV (каталитическое количество) и сухого толуола (в мл), После охлаждения растворитель отгоняют при пониженном

давлении и получают коричневую камедь, которую очищают методом препаративной тонкослойной хроматографии на силика- гельных пластинах 20 см X 20 см X 0,2 см, используя в качестве элюента дихлорметан с 2 об.% этилацетата. Получают целевое соединение (0,05 г) в виде масла, которое твердеет при стоянии,

Т. пл. 91°С.

1Н ПМР (CDCIa): 1.0 (синглет, 9Н), 1,4 (синглет, 9Н), 2,28 (широкий синглет, ЗН), 3,38 (синглет,. 1Н), 5,18 (кваргет, 2Н), 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 8,57 мин,

Молекулярный ион 426..

Метод 5. Реакция между хлорангидри- дом и спиртом или тиоспиртом.

Получение 4-оксиметил-2,3,5,6-тетраф- торбензил (Я5)(1,1-диметилэтил)пири- мидин-5-ил -3,3-диметилбутантиоата (соединение N 196).

0,2 г (Я5)(1,1-диметилэтил)пирими- дин-5-ил -3,3-диметилбутановой кислоты обрабатывают тионилхлоридом (2 мл) и кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 2,5 ч. Непрореагировавший тионилхлорид отгоняют при пониженном давлении, получая камедь, содержащую (Р5)(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил -3,3-диметилбутаноилхлорид, Камедь растворяют в 3 мл сухого дихлорметана и по каплям добавляют при комнатной температуре к перемешиваемому раствору 0,181 г 4-оксиме- тил-2,3,5,6-тетрафторбензилмеркаптана в 2 мл сухого дихлорметана, содержащего 0,1 мл триэдиламина. Реакционную массу перемешивают в течение 2 ч и дополнительно добавляют 0,05 мл триэтиламина. После дополнительного перемешивания в-течение последующих 4 ч смесь разбавляют дихлор- метаном и разбавленной соляной кислотой. Органический слой отделяют и водную фракцию экстрагируют дополнительным количеством дихлорметана. Органические фракции объединяют, промывают водой и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают при пониженном давлении и получают 0,30 г масла,

Это масло фракционируют на силикаге- ле (Мерк 7729), элюируя дихлорметаном и смесью дихлорметана и. этилацетата (100:5 по объему) и получают тйоэфир в виде бесцветного твердого вещества (0,13 г).

Т. пл. 38-41°С.

ПМР (CDCIa): 1.0 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет, 9Н), 2,1 (триплет, 1Н), 3,50 (синглет, 1Н), 4,20 (дуплет-дуплет, 2Н), 4,80 (дуплет, 2Н), 8,65 (синглет, 2Н).

Время удерживания 14,36 мин.

Пример 20. Следуя одному из описанных в примере 19 методов из соответствующих исходных соединений получают следующие сложные эфиры.

(I) 2,3,5,6-Тетрафтор-4-(проп-2-ин-1- ил)§ензил (RS)(1,1 -диметилэтил)пири- мидин-5-ил -3,3-диметилбутаноат (соединение Ms 23) по методу 1.

ПМР (CDCIs): 1,0 (синглет, 9Н), 1,4 (синглет , 9Н), 2,05 (мультиплет, 1Н), 3,4 (синглет, 1Н), 3,6 (широкий синглет, 2Н), 5,4 (квартет, 2Н), 8,75 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкост- нсй хроматографии 9,55 мин.

Молекулярный ион 450. -

(II) 2,3,5-Трифтор-6-метокси-4-(метокси- метИл)бензил (НЗ)(1,1-диметилэтил)пи- ри(йидин-5-ил -3,3-диметилбутаноат (соединение № 16, используя метод 3 или 4).

ПМР (): 1,0 (синглет, 9Н), 2,4 (син- met, 9Н), 3,38 (синглет, 1 Н), 3,4 (синглет, ЗН), 3,9 широкий синглет, ЗН), 4,56 (широкий синглет, 2Н), 5,2 (квартет, 2Н), 8,75 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 10,3 мин.

Молекулярный ион 468.

(III) 2,3,5,6-Тетрафтор-4-(проп-2-ен-1- ил)§ензил (Р5)-2-(2-трифторметилпирими- дин-5-ил)-3-метипбутаноат (соединение № 114) по методу 4.

ПМР (): 0,8 (дуплет, ЗН), 1,04 (дуплет, ЗН), 2,4 (мультиплет, 1Н), 3,4 (мультиплет, ЗН), 5,08 (мультиплет, 4Н), 5,8 (мультиплет, 1Н), 8,88 (синглет, 2Н).

Молекулярный ион 450.

(IV) 2,3,5,6-Тетрафтор-4-(проп-2-ин-1- ил)0ензил (Р5)-2-(2-трифторметилпирими- дин-5-ил)-3-метилбутаноат (соединение № 87, по методу 1).

ПМР (CDCIs): 0,8 (дуплет, ЗН), 1,04 (дуп- лет, ЗН), 2,06 (мультиплет, 1 Н), 2,40 (мультиплет, 1Н), 3,36 (дуплет, 1Н), 3,64 (широкий, 2Н), 5,26 (квартет, 2Н), 8.86 (синглет, 2Н).

(V) 2,3,5,6-Тетрафтор-4-(метоксиме- тил)бензил (В5)-2-(2-трифторметилпирими- дин-5-ил)-3-метилбутаноат (соединение № 116) по методу 1.

ПМР(): 0,80(ЗН, дуплет), 1.06(дуплет, ЗН), 2,04 (мультиплет, 1Н), 3,36 (дуплет, 1 Н), 3,41 (синглет, ЗН),4,58(широкий, 2Н). 5,28 (широкий синглет, 2Н), 8,88 (синглет, 2Н).

Молекулярный ион 454.

(IV) 2,3,5,6-Тетрафтор-4-(проп-2-ен-1- ил)бензил (Р5)(1,1-диметиламино)пи- римидин-5-ил -3-метилбутаноат (соединение № 115) по методу 4.

ПМР (CDCIs): 0,76 (дуплет, ЗН), 1,00 (дуплет, ЗН), 1,26 (мультиплет, 1Н), 3,00 (дуплет, 1Н), 3,18 (синглет, 6Н), 3,48 (мультиплет, 2Н),

5,16 (мультиплет, 4Н), 5,88 (мультиплет, 1Н), 8,25 (синглет, 2Н),

Молекулярный ион 425.

(VII) 2,3,5,6-Тетрафтор-4-(проп-2-ен-1- ил)бензил (Р5)-2-(2-трихлорметилпирими- дин-5-ил)-3-метилбутаноат (соединение Nfe 117) по методу 4.

ПМР (CDCIs): 0,80 (дуплет, ЗН), 1,02 (дуплет, ЗН), 2,40 (мультиплет, 1Н), 3,34 (дуплет, 1Н), 3,46 (мультиплет, 2Н), 5,04 (мультиплет, 4Н), 5,88 (мультиплет, 1 Н), 8,86 (синглет, 2Н).

Молекулярный ион 498.

(VIII) 4-Фтор-З-феноксибензил (RS) (1,1-Диметилэтил)пиримидин-5-ил 2-циклоп- ропилацетат (соединение № 125) по методу 1.

ПМР (CDCIs): 0,16 (мультиплет, 1Н), 0,40 (мультиплет, 1Н), 0,60 (мультиплет, 2Н), 1,36 (мультиплет, 1Н), 1,41 (синглет, 9Н), 2,80 (дуплет, 1Н), 5,08 (дуплет, 2Н), 7,40-6,94 (мультиплет, 8Н), 8,66 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 10,45 мин.

Молекулярный ион 434.

(IX) (Н5)-1-(6-Феноксипирид-2-ил)этил (RS)(1.1 -диметилэтил)-пиримидин-5-ил -2-циклопропилацетат (соединение № 90) по методу 1.

ПМР():0,20-0,66(мультиплет,4Н), 1,42 (синглет, 9Н), 1,42 (мультиплет, 1Н), 1,52 (мультиплет, ЗН), 2,84 {дуплет, 1Н), 5,84 (мультиплет, 1 Н), 6,70 (триплет, 1Н), 6,86, 6,94 (два дуплета, 1Н), 7,14 (мультиплет, 2Н), 7,20 (мультиплет, 1 Н), 7,38 (2Н, мультиплет), 7,60 (два триплета, 1Н),Д68 (дуплет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 10,17 и 10,26 мин (смесь диастереоизомеров).

Молекулярный ион 431.

(X) 3,5,6-Трифтор-2-метокси-4-(метокси- метил)бенаил (Р5)(1,1-диметилэтил)пи- римидин-5-ил -2-циклопропилацетат (соединение № 92) по методу 1.

ПМР (СОС1з): 0,18 (мультиплет, 1Н), 0,46 (мультиплет, 1Н). 0,60 (мультиплет, 1Н), 0,72 (мультиплет, 1 Н), 1,41 (синглет, 9Н), 1,44 (мультиплет, 1Н), 2,80 (дуплет. 1Н), 3,41 (синглет, ЗН), 3,85 (синглет, ЗН), 4,59 (синглет, 2Н), 5,24 (синглет, 2Н), 8,67 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 8,95 мин.

Молекулярный ион 452.

(XI) 2,3,5,6-Тетрафтор-4-(проп-2-ин-1- ил)бензил (Р5)(1,1-диметилэтил)пири- мидин-5-ил -2-циклопропилацетат (соединение 91) по методу 1.

ПМР (): 0,18 (мультиплет, 1 Н), 0,44 (мультиплет, 1Н), 0,62 (мультиплет, 1Н), 0,72 (мультиплет, 1Н), 1,41 (мультиплет, 1Н), 1,41 (синглет. 9Н), 2,08 (мультиплет, 1Н), 2,82 (дуплет, 1Н), 3,64(широкий синглет, 2Н),5,27

(синглет, 2Н), 8,68 (синглет, 2Н). Время удерживания при ГЖХ 8,15 минуты.

(XII) 2,3,5,6-Тетрафтор-4-(проп-2-ен-1- ин)бензил (Я5)(1,1-диметилэтил)пири- мидин-5-ил бутаноат (соединение № 123) по методу 1.

ПМР (CDCIs): 0,95 (триплет, ЗН), 1,4 (синглет, 9Н), 1,85, 2,15 (мультиплет, 2Н), 3,45 (дуплет, 2Н), 3,45 (триплет, 1Н), 5,1 (два дуплета, 2Н), 5,9 (мультиплет, 1Н), 5,2 (два дуп- лета, 2Н), 8,6 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 8,26 мин.

(XIII) 2,3,5,6-Тетрафтор-4-метил (RS)-2- 2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил бутан оат (соединение № 122) по методу 1.

ПМР (CDCIs): 0,9 (триплет, ЗН), 1,4 (синглет, 9Н), 1,8, 2,15 (мультиплет, 2Н), 2,3 (триплет, ЗН), 3,45 (триплет, 2Н), 5,2 (два дуплета, 2Н), 8,6 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 7,52 мин.

(XIV) (Р5)-5-Циано-4-фтор-3-фенокси- бензил (Р5)(1,1-диметилэтил)пирими- дин-5-ил бутаноат (соединение № 121) по методу I.

ПМР (CDCIs): 0,8-1,0 (два триплета, ЗН),

I,4 (синглет, 9Н), 1,8 и 2,1 (мультиплет, 2Н), 3,5 (триплет, 1Н), 6,3 (два синглета, 1Н), 6,9- 7,4 (мультиплет, 8Н), 8,6 (два синглета, 2Н). Время удерживания при ГЖХ 11,26 мин,

II,49 мин.

Характеристики отвечают смеси 66-34 двух стереоизомеров.

(XV) 2,3,5,6-Тетрафтор-4-(метоксиме - тил)бензил (Р5)-2-(2-хлорпиримидин-5-ил)- 3-метилбутаноат (соединение № 118( по методу 4. .

ПМР (CDCIs): 0,78 (триплет, ЗН), 1,02 (триплет, ЗН), 2,32 (мультиплет, 1Н), 3,20 (дуплет, 1Н), 3,86 (синглет, ЗН), 4,56 (широкий синглет, 2Н), 3,22 (квартет, 2Н), 8,56 (синглет, 2Н).

Молекулярный ион 420.

(XVI) 4-(Проп-2-ен-1-ил)-2,3,5,6-тетраф- торбензил (К5)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)- 3-метилбутаноат (соединение № 119).

ПМР (CDCIs): 0,75(дуплет, ЗН), 1,00 (дуплет, ЗН), 2,35 (мультиплет, 1 Н), 2,75 (синглет, ЗН), 3,20 (дуплет, 1Н), 3,50 (мультиплет, 1Н), 5,05-5,30 (мультиплет, 4Н), 5,85-5,95 (мультиплет, 1Н), 8,60 (синглет, 2Н).

Время удерживания 6,75 мин (95%).

(XVII) 4-(Метоксиметил)-2,3,5,6-тетраф- торбензил ()-2-2-метилпиримидин-5-ил)- 3-метилбутаноат (соединение № 214) по методу 1.

ПМР (CDCIs): 0,75(дуплет, ЗН), 1,05(дуплет, ЗН), 2,35 (мультиплет, 1 Н), 2,75 (синглет, ЗН), 3,20 (дуплет, 1 Н), 3,40 (синглет, ЗН), 4,60 (синглет, 2Н), 5,2-5,3 (дуплет-дуплет, 2Н),

8,60 (синглет, 2Н), время удерживания при ГЖХ 7,04 мин.

(XVIII) 2,3,5,6-Тетрафтор-4-(метоксиме- тил)бензил (RS)(1-метил циклопро- пил)пиримидин-5-ил -3,3-диметилбутаноат (соединение № 139) по методу 2.

400 МГц ПМР (CDCb): 0,90 (мультиплет, 2Н), 0,95 (синглет, 9Н), 1,35 (мультиплет, 2Н), 1,55 (синглет, ЗН), 3,35 (синглет, 1Н), 3,40 (синглет, 3Н), 4,60 (синглет, ЗН), 5,17 (дуплет, 1Н), 5,25 (дуплет, 1Н), 8,60 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 10,38 мин.

(XIX) (Н5)-1-(6-Феноксипирид-2-ил)этил (RS)(1-метил циклопропил)пиримидин

-5-ил -3,3-диметилбутаноат (соединение № 203) по методу 2.

400 МГц ПМР (CDCIs) 0,90 (мультиплет, 2Н), 0,95, 1,00 (синглет, 9Н), 1,35 (мультиплет, 2Н), 1,45- и 1,55 (дуплет, ЗН), 1,58 (синглет, ЗН), 3,38 и 3,42 (синглет, 1Н), 5,8 (мультиплет, 1Н), 6,65-7,65 (комплекс 8Н), 8,62 и 8,64 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 12,31 и 12,58 мин (смесь диастероизомеров).

(XX) (П5)-1-(6-Феноксипирид-2-ил)этил (RS)-2-(2 -метил пиримидин-5-ил)-3,3-димет- илбутаноат по методу 2 (соединение № 205).

400 МГц МПР (CDCIs): 0,9 и 1,0 (синглет, 9Н), 1,45 и 1,55 (дуплет, ЗН), 2,72 и 2,74 (синглет, ЗН), 3,40 и 3,43 (синглет, 1Н), 5,8 (мультиплет, 1Н), 6,65-7,7 (мультиплет, 8Н), 8,68 и 8,70 (синглет, 2Н).

Время удерживания ГЖХ 11,08 и 11,28 мин (смесь диастереоизомеров).

(XXI) 2,3,5,6-Тетрафтор-4-(метоксиме- тил)бензил (Я5)(1,1-диметилпропил)пи- римидин-5-и л -3,5-ди метил бута ноат по методу 2 (соединение № 61).

400 МГц ПМР (CDCIs): 0,7 (триплет, ЗН), 0,99 (синглет, 9Н), 1,37 (синглет, 6Н), 1,80 (квартет, 2Н), 3,38 (синглет, 1Н), 3,40 (синглет, ЗН), 4,6 (синглет, 2Н), 5,15 (дуплет, 1Н), 5,3 (дуплет, 1Н), 8,70 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 10,21 мин.

(XXII) (Р5)-1-(6-Феноксипирид-2-ил) этил (Р5)(1,1-диметилпропил)пиримидин-5

,3-диметилбутаноат по методу 2 (соединение № 57).

400 МГц ПМР (CDCIs): 0,6 (мультиплет, ЗН), 1,85 и 1,95 (синглет, 5Н), 1,30 и 1,32 (синглет, бН), 1,4 и 1,5 (дуплет, ЗН), 1,75 (мультиплет, 2Н), 3,35 и 3,38 (синглет, 1Н), 5,75 (мультиплет, 1Н), 6,6-7,6 (мультиплет, 8Н), 8.65 (синглет 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 12,13 и 12,34 мин (смесь диастереоизомеров).

(XXIII) 2,3,5,6-Тетрафтор-4-(метоксиме- тил)бензил (Р5)(1-метилэтил)-пиримидин-5-ил -3,3-диметилбутаноат по методу 1 (соединение N° 131).

; 250 МГц ПМР (CDCIa): 0,95 (синглет, 9Н), 1,25 (дуплет, 6Н), 3,15 (септет, 1Н), 3,35 (синглет, ЗН), 3,36 (синглет, 1Н), 4,50 (синглет, 2Н), 5,15 (дуплет, 1Н), 5,25 (дуплет, 1Н), 8,56 (сииглет, 2Н).

(XXIV) 4-Метил-2-тиометил-3,5-дифтор- бензил (Р5)(1,1-диметилэтил)пирими- дин,-5-ил -3,3-диметилбутаноат по методу 2 (соединение № 182).

ПМР (CDCIa): 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (сийглет, 9Н), 2,20 (мультиплет, ЗН), 2,30 (сийглет, ЗН), 3,42 (синглет, 1Н), 5,24-5,36 (широкий квартет, 2Н), 6,88 (широкий дуп- ле 1Н), 8,72 (синглет, 2Н).

Время-удерживания при ГЖХ 10,51 мин. , (XXV) 4-(Р5)- 3-хлорпроп-2-ен-1-ил - 2,3,5,6-тетрафторбензил (Р5)-2-(1,1-диме- тилэтил)пиримидин-5-ил -3,3-диметилбута- (отношение:Е:1 1:2) по методу 2 (соединение № 14).

ПМР (CDCIa): 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (симглет, 9Н), 3,40 (синглет, 1Н), 3,50, 3,70 (двф дуплета широкий, 2Н), 5,12-5,30 (широ- кий) квартет, 2Н), 5,80-6,20(мультиплет, 2Н), 8,7 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 10,66 мин (Е изомер), 10,73 мин (Z изомер).

(XXVI) (Триэтилсилил)проп-1-ил - 2,3,5,6-тетрафторбензил (Н5)(1,1-диме- тил|этил)пиримидин-5-ил -3,3-диметилбута ноат по методу 2 (соединение № 218)..

:ПМР (CDCIa): 0,42-0,60 (мультиплет, ЗН), 0,88-0,95 (мультиплет, 9Н), 1,00 (синг- лет| 9Н), 1.40 (синглет, 9Н), 1,55-1,65 (муль- тип лет, 2Н), 2,70-2,80 (мультиплет, 2Н), 3,40 (синглет, 1Н), 5,12-5,30 (широкий квартет, 2Н); 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкост- ной хроматографии 12,84 мин.

(XXVII) 4-(Проп-2-илиденаминооксиме- тил)-2,3,5,6-тетрафторбензил (RS)(1,1- диметилэтил)пиримидин-5-ил -3,3-диметил- бут&ноат по методу 2 (соединение № 178).

ПМР (): 1-00 (синглет, 9Н), 1,41 (синглет, 9Н), 1,82 (дуплет, 6Н), 3,40(синглет, 1Н), 5,14 (широкий синглет, 2Н), 5,14-5,32 (широкий квартет, 2Н), 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкост- ной хроматографии 10,68 мин.

(XXVI11) 4-(1,1 -Диметилэтил)тио метил- 2,3,5,6-тетрафторбензил (Р5)(1,1-диме- тилэтил)пиримидин-5-ил -3,3-диметилбута- ноат по методу 2 (соединение № 175).

ПМР (CDCIa): 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет, 9Н), 1,42 (синглет, 9Н), 3,40 (синглет, 1 Н), 3,80 (широки и синглет, 2Н), 5,12-5,30(ши- рокйй квартет, 2Н), 3,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 11,54 мин,

(XXIX) 4-(1-Метилэтил)тиометил-2,3,5,6- тетрафторбензил (Н5)(1,1-диметилэ- тил)пиримидин-5-ил -3,3-диметилбутаноат по методу 2 (соединение № 174).

ПМР (): 1,00 (синглет, 9Н), 1,30 (дуплет, 6Н), 1,40 (синглет, 9Н), 2,82-2,96 (мультиплет, 1 Н), 3,40 (синглет, 1 Н), 3,80 (широкий синглет, 2Н), 5,12-5,30 (широкий квартет, 2Н), 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 11,23 мин,

(XXX) 4-(Пиперидин-1-ил)метил 2,3,5,6- тетрафторбензил (RS)(1,1 -диметилэ- тил)пиримидин-5-ил -3,3-диметйлбутаноат по методу 2 (соединение № 177).

ПМР (CDCIa): 1,00 (синглет, 9Н), 1,32- 1,44 (мультиплет, 2Н), 1,41 (синглет, 9Н), 1,52-1,64 (широкий синглет, 4Н), 2,38-2,52 (широкий синглет, 4Н), 3,40 (синглет, 1Н), 3,72-3,80 (широкий синглет, 2Н), 5,12-5,32 (широкий квартет, 2Н), 8,72 (синглет, 2Н),

Время удерживания при ГЖХ 11,84 мин.

(XXXI) 4-(2,2-Дихлорциклопропил)ме- ,3,5,6-тетрафторбензил. (RS)(1,1- диметилэтил)пиримидин-5-ил -3,3-диметил бутеноат по методу 2 (соединение № 216).

ПМР (CDCIa): 1.00 (синглет, 9Н), 1,22- 1,34 (мультиплет, 1Н), 1,41 (синглет, 9Н), 1,60-1,66 (мультиплет, 1 Н), 1,80-2,00 (мультиплет, 1 Н), 2,7-2,84 (мультиплет, 1 Н), 3,20- 3,27 (мультиплет, 1Н), V3.40 (синглет, 1Н), 5,12-5,30 (широкий квартет, 2Н), 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживани при ГЖХ 11,75 мин.

(XXXII) 4-(Циклопропилметил)-2,3,5,6- тетрафторбензил (RS)(1.1 -диметилэ- тил)пиримидин-5-ил -3,3-диметилбутаноат по методу 2 (соединение № 179).

ПМР (CDCIa): 0.25-0,3 (мультиплет, 2Н), 0,45-0,55 (мультиплет, 2Н), 1,00 (синглет, 9Н). 1,15-1,25 (мультиплет, 1Н). 1,40 (синглет, 9Н), 2,6-2,7 (широкий квартет, 2Н), 3,40 (синглет, 1Н), 5,15-5,30 (широкий квартет, 2Н), 8,75 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 10,27 мин.

(XXXIII) 4-(М,М-Диметйлеминометил)- 2,3,5.6-тетрафторбензил (РЗ)(1.1-диме- тилэтил)пиримидин-5-ил -3,3-диметилбута - ноат по методу 2 (соединение N; 176).

ПМР (CDCIa): 1,00 (синглет, 9Н), 1,08(ши- рокий триплет, 6Н). 1,41 (синглет, 9Н), 2,54 (широкий квартет, 4Н), 3,40 (синглет, 1Н), 3,76 (широкий синглет, 2Н), 5,10-5,30 (широкий квартет, 2Н), 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 10,81 мин.

(XXXIV)(Р5)(4-Хлорфенокси)пирид- (RS)(1,1 -диметилэтил)пири- мидин-5-ил -3,5-диметилбутаноат по методу 2 (соединение № 181).

ПМР (CDCIs): 0,84 (синглет, 1,01 (синг- лет, 1,42 (широкий, 1,42 (широкий синглет), 1,44-1,5 (мультиплет), 3,42 (широкий синглет), 5,72-5,84 (мультиплет), 6,68-7,72 (мультиплет), 8,72 (широкий синглет).

Спектр отвечает смеси 3:2 диастереои- зомеров.

Время удерживания при ГЖХ 12,47 мин (60%), 12,72 мин (40%).

(XXXV) 2,3,4,5,6-Пентафторбензил (RS)- (1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил -3,3 -диметилбутаноат по методу 2 (соединение №30).

ПМР (CDCIa): 1,00 (синглет, 8Н), 1,40 (синглет, 9Н), 3,45 (синглет, 1Н), 5,20 (квартет, 2Н), 8,78 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 7,62 мин.

(XXXVI) 4-(Проп-2-ен-1-ил)-2,3,5,6-тет- рафторбензил (RS)(1,1-диметилэ- тил)пиримидин-5-ил -3,3-диметил-бутаноат по методу 2 (соединение № 5).

ПМР (CDCIa): 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет, 9Н), 3,40 (синглет, 1Н), 5,10 (мультиплет, 2Н), 5,20 (квартет, 2Н), 5,90 (мультиплет, 1Н), 8,70 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 9,42 мин.

(XXXVII) 2-Метил-3,4,5,6-тетрафторбен- зил (RS)(1,1 -диметилэтил)пиримидин - ,3-диметилбутаноат по методу 2 (соединение № 219).

ПМР (CDCIa): 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет, 9Н), 2,20 (синглет, ЗН), 3,35 (синглет, 1 Н), 5,15 (квартет, 2Н), 8,70 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 8,46 мин.

(XXXVIII) 4-(Триметилсилил)-2,3,5,6-тет- рафторбензил (RS)(1,1-диметилэ- тил)пиримидин-5-ил -3,3-диметилбутаноат по методу 2 (соединение № 22).

ПМР (CDCb): 0,41 (синглет, 9Н), 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет, 9Н), 3,40 (синглет, Н), 5,12-5,30 (широкий квартет, 2Н), 8,72 (син.глет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 9,81 мин.

(XXXIX) 4-(н-Пропил)-2,3,5,6-тетрафтор- бензил (RS)(1,1-диметилэтил)пирими- дин-5-ил -3,3-диметилбутаноат по методу 2 (соединение № 168).

ПМР (): 0,95-1,00 (мультиплет, ЗН), 1,00(синглет, 9Н), 1,40(синглет, 9Н), 1,60-1,70 (мультиплет, 2Н), 2,70-2,75 (широкий триплет, 2Н), 3,40 (синглет, 1Н), 5,12-5,30 (широкий квартет, 2Н), 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 9,50 мин (93%).

(XL) 4-Бензил-2,3,5,6-тетрафторбензил (Р5)(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил -3,3-диметилбутаноат по методу 2 (соединение № 17).

ПМР (CDCb): 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет, 9Н), 3,40 (синглет, 1 Н), 4,06 (широкий синглет, 2Н), 5,12-5,30 (широкий квартет, 2Н), 7,20-7,36 (мультиплет, 5Н), 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 11,93 мин.

(Х1-1)4-(Метилтио)-2,3,5,6-тетрафторбен- зил (Р5)(1,1-диметилэтил)пиримидин-5- ,3-диметилбутаноат по методу 2 (соединение № 183).

ПМР(): 1,00(синглет, 9Н), 1,40(син- глет, 9Н), 2,55 (синглет, ЗН), 3,40 (синглет, 1 Н), 5,20 (квартет, 2Н), 8,70 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 9,53 мин.

(XLII) 4-Фтор-З-феноксибензил (RS) (1,1-диметилпропил)пиримидин-5-ил -3,3- диметилбутаноат по методу 3 (пример 68).

270 МГц ПМР (): 0.7 (триплет. ЗН), 0,95 (синглет, 9Н), 1,37 (синглет, 6Н), 1,8 (квартет, 2Н), 3,4 (синглет. 1 Н), 5,0 (дуплет, 1Н), 5,1 (дуплет, 1 Н), 7,0-7.4 (мультиплет, 8Н), 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 12,57 мин.

(Х1Л1)4-Фтор-3-феноксибензил (RS) (1-метилэтил)пиримидин-5-ил -3,3-диметилб утаноат по методу 3 (соединение N° 197).

250 МГц ПМР (): 0,95 (синглет, 9Н), 1,35 (дуплет, 6Н), 3,20 (септет, 1 Н), 3,35 (синглет, 1 Н), 4,95 (дуплет, 1Н), 5,10 (дуплет, 1Н), 6,9-7,5 (муль-типлет, 8Н), 8,7 (синглет, 2Н).

Т. пл. 85°С.

(XLIV 5)-1-(6-Феноксипиридин-2- ил)этил (Р5)(1-метилэтил)пиримидин-6- ,3-диметилбутаноат по методу 3 (соединение N 74).

250 МГц ПМР (CDCIs): 0,92 и 1,00 (синглет, 9Н), 1,35 и 1,36 (дуплет, 6Н), 1.45 и 1,55 (дуплет, ЗН), 3,25 (мультиплет, 1Н), 3,45 и 3,47 (синглет, 1Н), 5,80(мультиплет, 1Н), 6,6- 7,7 (мультиплет, 8Н), 8,69- и 8,70 (синглет, 2Н), (смесь дйастерасизомеров).

(XLVJ 4-фтор-З-феноксибензил (RS) (NJ.N -диметиламино)пиримидин-5 -ил -3,3 - диметилбутаноат по методу 3 (соединение № 200).

250 МГц ПМР (CDCIa): 0,95 (синглет, 9Н), 3,18 (синглет, 6Н), 3,20 (синглет, 1Н), 4,95 (дуплет. 1 Н), 5,05 (дуплет. 1 Н), 6.9-7.4 (мультиплет, 8Н), 8,30 (синглет, 2Н).

(XLVI) 2,3,5,6-Тетрафтор-4-(метоксиме- тил)бензил (Р5)(Ы,И-диметиламинопирИмидил-5-ил -3,3-диметилбутаноат по методу 3 (соединение № 199).

250 МГц ПМР (CDCIa): 0,95 (синглет, 9Н), 3,15 (синглет, 6Н), 3,20 (синглет, 1Н), 3,40 (сфнглет, 1Н),4,58(синглет,2Н),5,15(дуплет, 1Н), 5,25 (дуплет, 1Н), 8,30 (дуплет, 2Н).

(XLVII) (Р5)-1-(6-Феноксипирид-2- и/0этил (В5)(М1М-диметиламино)пири- мйдин-5-ил -3,3-диметилбутаноат по методу 3 (соединение Ms 198).

250 МГц ПМР (CDCIa): 0,95 и 1,00 (синглет, 9Н}, 1,45 и 1,55 (дуплет, ЗН), 3,18 и 3,19 (синглет, 6Н), 3,27 и 3,29 (синглет, 1 Н), 5,75 (мультиплет, 1Н), 6,6-6,7 (мультиплет, 8Н), 8,05-и 8,37 (синглет, 2Н) (смесь диастереои- з0меров).

(XIVIII) 4-Фтор-З-феноксибензил (RS)-2- (2-циклопропилпиримидин-5-ил)-3,3-диме- тйлбутаноат по методу 3 (соединение № 201).

90 МГц ПМР (CDCIa): 0,95 (синглет, 9Н), 1,10 (мультиплет, 4Н), 2,22 (мультиплет, 1 Н), 3,35 (синглет, 1 Н), 4,90 (дуплет, 1 Н), 5,1 (дуплет, 1Н), 6,80-7,40 (мультиплет, 8Н), 8,50 (синглет, 2Н).

Т. пл. 92-93°С.

(XLIX) 2,3,5,6-Тетрафтор 4-(метоксиме- тил)бензил 5)-2-(2-циклопропилпирими- д 1н-5-ил)-3,3-диметилбутеноат по методу 3 (соединение № 135).

250 МГц ПМР (CDCIa): 0,95 (синглет, 9Н), 1,10 (мультиплет, 4Н), 2,23 (мультиплет, 1Н), 3,35 (синглет, 1Н), 3,40 (синглет, ЗН), 4,58 (синглет, 2Н), 5,15 (дуплет, 1Н), 5,25 (дуплет, 1Н), 8,58 (синглет, 2Н).

(L) 5)-1-(6-Феноксипирид-2-ил)этил ()-2-(2-циклопропилпиримидин-6-ил)-3,3- -Диметилбутаноат по методу 3 (соединение №78);

250 МГц ПМР (CDCIa): 0,95 и 1,00(синг- лет, 9Н), 1,20 (мультиплет, 4Н), 1,45 и 1,55 (Дуплет, ЗН), 2,25 (мультиплет, 1Н), 3,35 и (синглет, 1Н), 5.80 (мультиплет, 1Н), 6,65-7,70 (мультиплет, 8Н), 8,59 и 8,60 (синглет, 1 Н).

(LI) 3,5,6-Трифтор-2-метокси-4-(меток- симетил бензил) (Н5)(1-метилэтил)пи- р:имидин-5-ил -3,3-диметилбутаноат по Методу 3 (соединение № 76).

250 МГц ПМР (CDCIa): 1,00 (синглет, 9Н), 1,25 (дуплет, 6Н), 3,20 (септет, 1 Н), 3,35 (септет, 1 Н), 3,40 (синглет, ЗН), 3,90 (синглет, ЗН), 4,45(синглет, 2Н), 5,15 (дуплет, 1Н), 5,25 (дуплет, 1Н), 8,72 (синглет, 2Н).

(LII) 2,3,5,6-Тетрафтор-4-(метоксиме- тил)бензил (Н5)-2-(2-фенилпиримидин-5-ил)- 3,3-диметилбутаноат по методу 3 (соединение №161).

250 МГц ПМР (CDCIa): 1,05 (синглет, 9Н), 3,40 (синглет, ЗН), 3.45 (синглет, 1Н), 4,68

(синглет, 2Н), 5,20 (дуплет, 1 Н), 5,30 (дуплет, 1Н), 7,5 (мультиплет, ЗН), 8,55 (мультиплет, 2Н), 8,85 (синглет, 2Н).

(LIII) (Р5)-1-(6-Феноксипирид-2-ил)этил (Р5)-2-(2-фенилпиримидин-5-ил)-3,3-метил- бутаноат по методу 3 (соединение Ms 82).

250 МГц ПМР (CDCIa): 0,95 и 1,05 (синглет, 9Н), 1,48 и 1,55 (дуплет, ЗН), 3,48 и 3,52 (синглет, 1Н), 5,85 (мультиплет, 1Н), 6,60- 7,80 (мультиплет, 11Н), 8,45 (мультиплет, 2Н), 8,83 и 8,87 (синглет, 2Н).

()4-Метоксиметил-2,3,5,6-тетрафтор- бензил (RS)(1,1-диметилэтил)пирими- дин-5-ил -3,3-диметилпентаноат по методу 3 (соединение № 210).

ПМР (CDCIa): 0,90 (триплет, ЗН), 0,9 (синглет, ЗН), 1,00 (синглет, ЗН), 1,2-1,4 (мультиплет, 2Н), 1,40 (синглет, 9Н), 3,40 (синглет, ЗН), 3,50 (синглет, 1Н), 4,60 (широкий синглет, 2Н), 5,1-5,3 (мультиплет, 2Н), 8.7 (синглет, 2Н).

Врем удерживания при ГЖХ 10,43 мин.

(LV) 4-(Метилтиометил)-2,3,5,6-тетраф- торбензил (RS)(1,1-диметилэтил)пири- мидин-5-ил -3,3-диметилбутаноат по методу 3 (соединение № 169).

ПМР (CDCIa): 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет, 9Н), 2,12 (синглет, ЗН), 3,40(синглет, 1 Н), 3,77 (широкий синглет, 2Н), 5,12-5,30 (широкий квартет, 2Н), 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 10,91 мин.

(LVI) 4-(проп-2-цн-1-ил)тиометил - 2,3,5,6-тетрафторбензил (Р5)(1,1-диме- тилэтил)пиримидин-5-ил -3,3-диметилбензо ат по методу 3 (соединение N 220).

ПМР (CDCIa): 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 с (синглет, 9Н), 2,25 (мультиплет, 1Н), 3,27 (дуплет, 2Н), 3,40 (синглет, 1Н), 3,97 (широкий синглет, 2Н), 5,12-5,30 (широкий квартет, 2Н), 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 11,57 мин.

(LVII) 3-(4-Хлорфенокси)бензил (RS) (1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил -3,3-ди- метилбутаноат по методу 3 (соединение № 180).

ПМР (CDCIa): 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет, 9Н), 3,40 (синглет, 1Н), 5,10 (квартет, 2Н), 6,95 (триплет, ЗН), 7,05 (дуплет, 1 Н), 7,30 (квартет, 4Н), 8.75 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 13,04 мин.

(LVIII) (РЗ)-1-Циано-1-(3-феноксифе- нил)метил (RS)(1,1-диметилэтил)пири- мидин-5-ил -3,3-диметилбутаноат по методу 3 (соединение N 2).

ПМР (CDCIa): 0.92 (синглет), 1,06 (синглет), 1,40 (мультиплет), 3.46 (мультиплет), 6,23 (синглет), 6,40 (синглет), 6,96-7,44 (мультиплет), 8,72 (мультиплет) (отвечает смеси диастереоизомеров).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 12,51 и 12,78 мин.

(1-1Х)4-(Этоксикарбонил)-2,3,6,8-тетраф- торбензил (RS)-2-{2-(1,1-диметилэтил)пири- мидин-5-ил -5,3-диметилбутаноат по методу 3 (соединение № 170).

ПМР (CDCIs): 1,00 (синглет, ЗН), 1,36- 1,44 (мультиплет), 3,40 (синглет, 1Н), 4,40- 4,48 (квартет, 2Н), 5,12-5,30 (широкий квартет, 2Н), 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания ГЖХ 10,28 мин.

(LX) 4-(Проп-2-ил)оксикарбонил - 2,3,5,6-тетрафторбензил (Р5)(1,1-диме- тилэтил)пиримидин-5-ил -3,3-диметилбута- ноат по методу 3 (соединение № 171).

ПМР (CDCIs): 1,00 (синглет, 9Н), 1,36 (дуплет, 6Н), 1,42 (синглет, 9Н), 3,40(синглет, 1Н), 5,12-5,40 (мультиплет, ЗН), 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматограАии 10,45 мин.

(LXI) 4-(4-Хлорбензилокси)метил- 2,3,5,6-тетрафторбензил (Р5)(1,1-диме- тилэтил)пиримидин-5-ил -3.3-диметилбута- ноат по методу 3 (соединение 163).

ПМР (CDCIs): 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет, 9Н), 3,40 (синглет, 1Н), 4,56 (синглет, 2Н), 4,66 (широкий синглет, 2Н), 5,12- 5,30 (широкий квартет, 2Н), 7,26-7,36 (мультиплет, 4Н), 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 14,53 мин.

(LXII) (6-Феноксипирид-2-ил)метил (RS)- (1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил -3,3 -диметилб.утаноат по методу 3 (соединение № 9).

ПМР (CDCIs): 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет, 9Н), 3,45 (синглет, 1Н), 5,05-5,15 (квартет 2Н), 6,75-7,70 (мультиплет, 8Н), 8,75 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 12 мин.

(LXIII) (Р5)-1-(6-Феноксипирид-2- ил)этил (Р5)(1,1-диметилэтил)пирими- дин-5-ил -3,3-диметилбутаноат по методу 3 (соединение №.11).

ПМР (CDCIs): 0,95 (синглет), 1,00 (синглет), 1,40 (мультиплет), 1,45 (мультиплет), 1,55 (мультиплет), 3,45 (мультиплет), 5,80 (мультиплет), 6,65-7,70 (мультиплет), 8,75 (мультиплет).

Соответствует смеси 1:1 диастереоизо- меров.

Время уд. 11,57 и 11,79 мин.

(LXIV) 2-Хлор-6-фторбензил (RS) (1, 1-диметилэтил)пиримидин-5-ил -3,3-диме - тилбутаноат по методу 3 (соединение № 26).

ПМР (CDCIs): 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет, 9Н), 3,40 (синглет, 1Н), 5,20-5,40

(квартет, 2Н), 7,00-7,36 (мультиплет, ЗН), 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 9,26 мин.

(LXV) К|-3,4,5,6-Тетрагидрофталимидо- метил (RS)(1,1 -диметилэтил)пирими- дин-5-ил -3,3-диметилбутаноат по методу 2 (соединение № 6).

ПМР (CDCIa): 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет, 9Н), 1,80 (мультиплет, 4Н), 2,36 (мультиплет, 4Н), 3,72 (синглет, 1Н), 5,44- 5,60 (квартет, 2Н), 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 11,60 мин.

(LXVI) 2-Метил-З-фенилбензил (RS) (1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил -3,3-дим - етилбутаноат по методу 3 (соединение № 3).

ПМР (CDCIs): 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет, 9Н), 2,16 (синглет, ЗН), 3,40 (синглет, 1Н). 5,12-5,24 (квартет, 2Н), 7,20-7,44 (мультиплет, 8Н), 8,72 (синглет, 2).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 12,19 мин.

(LXVII) 3-Феноксибензил (RS)(1,1- диметилэтил)пиримидин-5-ил -3.3-диметил - бутаноат по методу 3 (соединение Kb 1).

ПМР (CDCIs): 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет, 9Н), 3,40 (синглет, 1Н), 5,00-5,16 (квартет, 2Н), 6,92-7,40 (мультиплет, 9Н), 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 12,07 мин.

(LXVIII) 4-Фтор-З-феноксибензил (RS)-2- 2-(1,1 -диметилэтил)пиримидин-5-ил -3,3-ди - метилбутаноат по методу 3 (соединение 25).

ПМР (CDCIs): 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет, 9Н), 3,40 (синглет, 1Н), 4,92-5,12 (широкий квартет, 2Н), 6,92-7,36 (мультиплет, 8Н), 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 11,97 мин.

(LXIX) З-Бензил-4-фторбензил (RS) (1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил -3,3-диме - тилбутаноат по методу 3 (соединение № 18).

ПМР (): 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет, 9Н), 3,35 (синглет, 1Н), 4,00 (широкий синглет, 2Н), 4,95-5,10 (широкий квартет, 2Н), 6,95-7,30 (мультиплет, 8Н), 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 12 мин.

(LXX) 4-(Метоксиметил)-2,3,5,6-тетраф- торбензил (РЗ)(1,1-диметилэтил)пири- мидин-5-ил пент-4-еноат по методу 4 (соединение Ь 212).

ПМР (): 1,40 (синглет, 9Н), 2,55 (мультиплет, 1Н), 2,85 (мультиплет, 1Н), 3,40 (синглет, ЗН), 3,65 (триплет, 1Н), 4,60 (широкий синглет, 2Н), 5.0-5,1 (мультиплет, 2Н), 5,20-5,30 (квартет, 2Н), 5,6-6,75 (мультиплет, 1 Н), 8,60 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 9,53 мин.

(LXXI) 4-(Метоксиметил)-2,3,5,6-тетраф- торбензил ()(1,1-диметилэтил)пири- мидин-5-ил -3,3,3-трифторпропионат по методу 4 (соединение № 213).

ПМР (CDCIs): 1,40 (синглет, 9Н), 3,40 (син- глЈт, ЗН), 4,30 (квартет, 1Н), 4,60 (синглет, 2Н), 5,35 (синглет, 2Н), 8,75 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 7,86 мин.

(LXXII) (Р5)-1-(6-феноксипирид-2-ил)- 2,2,2-трифторэтил (Р5)(1,1-диметилэ- тил)пиримидин-5-ил -3,3-диметилбутаноат пс методу 5 (соединение № 32).

ПМР (CDCIs): 0,95 (синглет), 1,00 (синг- лёт), 1,40 (широкий синглет), 3,55 (два синг- лета), 6,05 (мультиплет), 6,8-7,0 (мультиплет), 7,05-7,25 (мультиплет), 7,35-7,45 (мульти- п/)ет), 7,60-7,65 (мультиплет), 7,70-7,80 (мультиплет), 8,70 (синглет), 8,75 (синглет).

Согласуется со смесью 3:2 диастереои- зрмеров.

Время удерживания при ГЖХ 10,73 и 11,07 мин.

(LXXIII) 4-(Метоксиметил)-2,3,5,6-тет- рафторбензил (RS)(1, 1-диметилэ- тйл)пиримидин-5-ил -3,3-диметилпент-4- еноат по методу 3 (соединение № 211).

ПМР (CDCIs): 1,05 (два синглета, 6Н), 1,4 (синглет, 9Н), 3.40(синглет, ЗН), 3,45 (синг- лёт, 1Н), 4,60 (широкий синглет, 2Н), 4,85 (дуплет, 1 Н), 5,05 (дуплет, 1 Н), 5,1-5,3 (двой- нбй дуплет, 2Н), 5,85-5,95 (двойной дуплет, 1Н), 8,70 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 10 мин.

(LXXIV) 4-(Оксиметил)-2,3,5,6-тетраф- торбензил (Р)(1,1-диметилэтил)пири- мйдин-5-ил -3,3-диметилбутаноат по методу 3 (соединение № 164).

ПМР (СОС1з): 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет, 9Н), 2,16 (широкий синглет, 1Н), 3,40 (синглет, 1Н), 4,34 (широкий синглет, 2Н), 5,12-5,30 (широкий квартет, 2Н), 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкост- ной хроматографии 10,04 мин.

(LXXV) 2,3,5-Трифтор-6-этокси-4-(эток- сйметил)бензил (RS)(1,1-диметилэ- тйл)пиримидин-5-ил -3,5-диметйлбутаноат по методу 3 (соединение № 188).

250 МГц ПМР (CDCIs): 0,99 (синглет, 9Н), 1,22 (триплет, ЗН), 1,26 (триплет, ЗН), 1,40 (синглет, 9Н), 3,36 (синглет, 1Н), 3,58 (триплет, 2Н), 4,08 (мультиплет, 2Н), 4,58 (триплет, 2Н), 5,15 (двойной дуплет, 1Н), 5,24(двойной дуплет, 1Н), 8,72 (синглет, 2Н).

(LXXVI) 2,3,5-Трифтор-6-этокси-4-(фе- нрксиметил)бензил (RS)(1,1-диметилэ- тйл)пиримидин-5-ил -3,3-диметилбутаноат по методу 3 (соединение № 194).

250МГцПМР(): 1,00 (синглет, 9Н), 1,25 (триплет, ЗН), 1,42 (синглет, 9Н), 3,36 (синглет, 1Н), 4,10 (мультиплет, 2Н), 5,12 (синглет, 2Н), 5,15 (дуплет, 1Н), 5,25 (дуплет, 1Н), 7,0 (мультиплет, ЗН), 8,70 (синглет, 2Н).

(LXXVII) 2,3,6-Трифтор-5-метокси-4-(ме- токсиметил)бензил (Р5)(1,1-диметилэ- тил)пиримидин-5-ил -3,3-диметилбутаноат по методу 3 (соединение № 217).

250 МГц ПМР (CDCIa): 0,93 (синглет, 9Н) 1,34 (синглет, 9Н), 3,33 (синглет, ЗН+1Н), 3,85 (дуплет, ЗН), 4,45 (дуплет, 2Н), 5,05 (дуплет, 1 Н), 5,20 (дуплет, 1Н), 8,65 (синглет, 2Н).

(LXXVIII) 2,3,5-трифтор-6-метокси-4-(1- метил)этокси метилбензил (Н8)(1,1-ди- метилэтил)пиримидин-5-ил -3,3-диметилбу таноат по методу 3 (соединение № 190).

250МГцПМР(): 1,00 (синглет, 9Н), 1,21 (дуплет, 6Н), 1,40 (синглет, 9Н), 3,36 (синглет, 1Н), 3,71 (септет, 1Н), 3,86 (дуплет, ЗН), 4,59 (триплет, ЗН), 5,15 (двойной дуплет, 1Н), 5,25 (двойной дуплет, 1Н), 8,73 (синглет, 2Н).

(LXXIX) 2,3,5-Трифтор-6-метокси-4-(фе- ноксиметил)бензил (RS)(1,1 -диметилэ- тил)п прими дин-5-ил -3,3-д и мети лбутаноат по методу 3 (соединение № 193).

250 МГц ПМР (CDCIs): 0,82 (синглет, 9Н), 1,22 (синглет, 9Н), 3,18 (синглет, 1Н), 3,68 (дуплет, ЗН), 4,94 (триплет, 2Н), 4,96 (двойной дуплет, 1Н), 6,80 (мультиплет, ЗН), 7,1 (мультиплет, 2Н), 8,54 (синглет, 2Н).

(LXXX) 2,3,5-Трифтор-6-этокси-4-(меток- симетил)бензил (RS)(1,1-диметилэ- тил)пиримидин-5-ил -3,3-диметилбутаноат по методу 3 (соединение Nfe 185).

250 МГц ПМР (): 1,00 (синглет, 9Н), 1,26 (триплет, ЗН), 1,40 (синглет, 9Н), 3,35 (синглет, 1Н), 3,40 (синглет, ЗН), 4,08 (мультиплет, 2Н), 4,57 (триплет, 2 Н), 5,15 (двойной дуплет, 1Н), 5,25 (двойной дуплет, 1Н), 8,72 (синглет. 2Н).

(LXXXI) 2,3,5,6-Тетрафтор-4-(фенокси- метил)бензил (Р5)(1,1-диметилэтил)пи- римидин-5-ил 3,3-диметилбутаноат по методу 3 (соединение № 192).

250 МГц ПМР (): 0,8 (синглет, 9Н), 1,22 (синглет, 9Н), 3,2 (синглет, 1Н), 4,97 (синглет, 2Н), 5,00 (дуплет, 1Н), 5,10 (дуплет, 1Н), 6,80 (мультиплет, ЗН). 7.10 (мультиплет, 2Н), 8,55 (синглет, 2Н).

(LXXXII) 2,3,5-Трифтор-6-метокси-4- (этоксиметил)бензил (Р5)(1,1-димети- лэтил)пиримидин-5-ил -3,3-диметилбутэно- ат по методу 3 (соединение № 187).

250МГцПМР(): 1,00 (синглет, 9Н), 1,25 (триплет, ЗН), 1,43 (синглет, 9Н), 3,38 (синглет, 1 Н), 3,58 (квартет, 2Н), 3,87 (дуплет, ЗН), 4,60 (триплет, 2Н), 5,15 (двойной дуплет, 1Н), 5,25 (двойной дуплет, 1 Н), 8,75 (синглет, 2Н).

(LXXXIII) 2,3,5,6-Тетрафтор-4-(этоксиме- тил)бензил (Р5)(1,1-диметилэтил)пири- мидин-5-ил -3,3-диметилбутаноат по методу 3 (соединение № 186).

250 МГц ПМР (): 1,00 (синглет, 9Н), 1,25 (триплет, ЗН), 1,45 (синглет, 9Н), 3,40 (синглет, 1Н), 3,60 (квартет, 2Н), 4,65 (синглет, 2Н), 5,20 (дуплет, 1Н), 5,30 (дуплет, 1Н), 8,73 (синглет, 2Н).

(LXXXIV) 2,3,5,6-Тетрафтор-4-(1-ме- тил)этоксиметилбензил (RS)(1,1-диме- тилэтил)-пиримидин-5-ил -3,3-диметилбута - ноат по методу 3 (соединение № 189).

250 МГц ПМР (CDCI з): 0,98 (синглет, 9Н), 1,22 (дуплет, 6Н), 1,41 (синглет, 9Н), 3,38 (синглет, 1Н), 3,73 (септет, 4Н), 4,6 (синглет, 2Н), 5,16 (дуплет, 1Н), 5,28 (дуплет, 1Н), 8,70 (синглет, 2Н).

(LXXXV) 2,3,5,6-Тетрафтор-4(метоксиме- тил)бензил (Я5)(1-метилциклогек- сил)пиримидин-5-ил -3,3-диметилбутаноат по методу 2 (соединение N°. 207).

270 МГц ПМР (CDCI3): 1,00(синглет, 9Н), 1,25 (синглет, ЗН), 1,20-1,60 (мультиплет, 8Н), 2,34 (мультиплет, 2Н), 3,40 (синглет, 1Н), 3,42 (синглет, ЗН), 4,58 (синглет, 2Н), 5,17 (дуплет, 1 Н), 5,30 (дуплет, 1Н), и 9,73 (дуплет, 2Н).

(LXXXVI) 2,3,5,6-Тетрафтор-4-(метокси- метил)бензил (Р5)(трифторметил)пири- мидин-5-ил -3,3-диметилбутаноат по методу 4 (соединение № 41).

270МГцПМР(): 1,00 (синглет, 9Н), 3,40 (синглет, ЗН), 3,53 (синглет, 1Н), 4,58 (синглет, 2Н), 5,20 (дуплет, 1 Н), 5,30 (дуплет, 1Н), 8,96 (синглет, 2Н).

(LXXXVII) 2,3,5,6-Тетрафторбензил-4- (метоксиметил)бензил (Р5)(2-хлорфе- нил)пиримидин-5-ил -3,3-диметилбутаноат по пункту 3 (соединение № 208).

250 МГц ПМР (CDCIs): 1,05 (синглет, 9Н), 3,40 (синглет, ЗН), 3,50 (синглет, 1Н), 4,60 (синглет, 2Н), 5,23 (дуплет, 1 Н), 5,33 (дуплет, 1 Н), 7,35 (мультиплет, 2Н), 7,50 (мультиплет, 1 Н), 7,75 (мультиплет, 1 Н), 9,93 (синглет, 2Н).

(LXXXVIII) 4-Фтор-З-феноксибензил (Р5)(2-хлорфенил)пиримидин-5-ил -3,3 -диметилбутаноат по методу 3 (соединение № 209).

250 МГц ПМР (): 1,00 (синглет, 9Н), 3,48 (синглет, 1Н), 4,47 (дуплет, 1Н), 5,73 (дуплет, 1Н), 6,90-7,40 (мультиплет, ЮН), 7,50 (мультиплет, 1Н), 7,75 (мультиплет, 1Н), 8,90 (синглет, 2Н).

(LXXXIX) 4-(Проп-2-ен-1-ил)-2,3,5,6-тет- рафторбензил (ЙЗ)-2- 2-фенилпиримидин-5- ил -3-метилбутаноат по методу 4 (соединение Ms 113).

250 МГц ПМР (CDCIs): 0,80 (дуплет, ЗН), 1,06 (дуплет, ЗН), 2,40 (мультиплет, 1 Н), 3,26 (дуплет, 1Н), 3,46 (мультиплет, 2Н), 5,18

(мультиплет, 4Н), 5,88 (мультиплет, 1Н), 7,48 (мультиплет, ЗН), 8,44 (мультиплет, 2Н), 8,78 (синглет, 2Н),

Время удерживания при газожидкост- ной хроматографии 12,24 мин,

(ХС) 4-Фтор-З-феноксибензил (RS) (1-метилциклопропил)пиримидин-5-ил -3,3

-диметилбутаноат по методу 3 (соединение Ms 204).

0250 МГц ПМР (CDCIs): 0,93 (2Н, мультиплет), 0,95 (синглет, 9Н), 1,35 (мультиплет, 2Н), 1,56 (синглет, ЗН), 3,3 (синглет, 1Н), 4,95 (дуплет, 1 Н), 5,50 (дуплет, 1 Н), 6,8-7,4 (мультиплет, 8Н), 8,61 (синглет, 2Н).

5 Время удерживания при газожидкостной хроматографии 12,65 мин.

Пример 21. Получение 2,3,5,6-тет- рафтор-4-(ацетилоксиметил)бензил (RS)-2- 2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил -3,3-ди

0 мет илбутаноата (соединение № 166) из 2,3,5,6-тетрафтор-4-(оксиметил)бензил-(Р 5)(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил 3 ,3-диметилбутаноата.

4-(Оксиметил)-2.3,5,6-тетрафторбензил

5 (1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил -3,3

-диметилбутаноат (0,066 г) растворяют в 2 мл сухого дихлорметана и охлаждают до 0°С. К перемешиваемому раствору добавляют 0,03 мл сухого триэтиламина.а затем

0 0,016 мл ацетилхлорида. Реакционную массу выдерживают час при 0°С, затем разбавляют дихлорметаном и малым объемом воды. Органическую фракцию отделяют, сушат и упаривают при пониженном давле5 нии, получают масло, которое очищают методом тонкослойной хроматографии на. силикагеле, используя в качестве элюента смесь 20:1 дихлорметана и этилацетата (об.), экстрагируют этилацетатом и получают це0 левое соединение в виде бесцветного масла (0,06 г).

ПМР (CDCIs): 1,00 (синглет, 9Н), 1,40. (синглет, 9Н), 2,10 (синглет, ЗН), 3,40 (синглет, 1Н), 5,12-5,30 (мультиплет, 4Н), 8,72

5 (синглет, 2Н).

Время удерживаания при газожидкостной хроматографии 10,56 мин,

Пример 22. Следующие соединения получают в соответствии с примером 21.

0 (I) 4-(2,2,2-Диметилпропионил)оксиме- тил-2,3,5,б-тетрафторбензил (RS)(1,1- диметилэтил)пиримидин-5-ил -3,3-диметил бутаноат (соединение N° 172).

ПМР (CDCIs): 1,00 (синглет, 9Н), 1,20

5 (синглет, 9Н). 1,40 (синглет, 9Н), 3,40 (синглет, 1Н). 5,12-5,30 (мультиплет, 4Н), 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 11,12 мин.

(II) 5- 2-Метилпропионил)оксиметил 2,3.5,6-тетрафторбензил (RS)(1,1ди)метилэтил)пиримидин-5-ил -3,3-диметил бутаноат (соединение № 173),

ПМР (): 1,00 (синглет, 9Н), 1,16 (дуплет, 6Н), 1,40 (синглет, 9Н), 2,50-2,60 (мультиплет, 1Н), 3,40 (синглет, 1Н), 5,12- 5,30 (мул широкий квартет, 2Н), 5,20 (широкий синглет, 2Н), 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хрйматографии 11,04 мин.

(Ill) 4-Хлорметил-2,3,5,6-тетрафторбен- зил (RS)(1,1-ДИметилэтил)пиримидин- ,3-диметилбутаноат (соединение № 1Й7) получают из метансульфонилхлорида.

ПМР (CDCIs): 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет, 9Н), 3,40 (синглет, 1Н), 4,68 (широ- кий синглет, 2Н), 5,12-5,30 (широкий квартет, 2 Н), 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 9,91 мин.

Пример 23. Получают 4-(метоксиме- тил)-2,3,5,6-тетрафторбензил (RS)(1,1- дйметилэтил)пиримидин-5-ил -3,3-диметил - бутаноат (соединение № 195) из 4-оксиме- ти,л-2,3,5,6-тетрафторбензил (RS)(1, 1- дйметилэтил)пиримидин-5-ил -3,3-диметил- бутаноата.

В 2 мл дихлорметана растворяют 0,064 г 4-оксиметил-2,3,5,6-тетрафторбензил (1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил -3,3-бут - айтиоата и полученный рамствор смешивают с 2 мл (50 мае./об. % водного раствора гидроксида натрия и 0,002 г кислого сульфате тетрабутиламмония (катализатор фазово- rq перехода). К энергично перемешиваемой смеси при комнатной температуре добавляют 0,2 мл метилйодида. Реакционную смесь перемешивают 24 ч, выдерживаюат в течение последующих 60 ч и затем разбавляют дихлорметаном. Органическую фракцию отделяют, промывают водой и сушат безвод- HbiM сульфатом магния. Растворитель упаривают при пониженном давлении и получают 0,073 г масла, которое очищают на колонке с силикагелем с элюентом - дихлор- м етаном/этилацетатом (20:1 об.). Получают 0,053 г целевого продукта в виде масла.

ПМР (): 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет, 9Н), 3,40 (синглет, ЗН), 3,48 (синглет, 1 И), 4,12-4,30 (широкий квартет, 2Н), 4,52 (ши- рЬкий синглет, 2Н), 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкост- ной хроматографии 10,82 мин.

Пример 24. Перечисленные ниже соединения получают в соответствии с методикой примера 23.

(1) Получают 4-(1,1-диметилэтил)окси- карбонипметоксиметил -2,3,5,6-тетрафтор - бензил (Н5)(1,1-диметилэтил)пирими дин-5-ил -3,3-диметилбутаноат (соединение № 165) из 1,1-диметилэтил-2-бромацетата.

ПМР (CDCIa): 1,00 (синглет, 9Н), 1,40 (синглет, 9Н), 1,5.0 (синглет, 9Н), 3,40 (синглет, 1Н), 4,02 (синглет, 2Н), 4,76 (широкий синглет, 2Н), 5,12-5,30 (широкий квартет, 2Н), 8,72 (синглет, 2Н).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 12,32 мин.

Пример 25. Стадии получения (+)-4- (метоксиметил)-2,3,5,6-тетрафторбензил 2- 2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил -3,3-ди метилбутаноата (соединение № 15 - оптически активная форма).

Первая стадия

Разделение на стереоизомеры (RS) (1,1-диметилэтил)-пиримидин-5-ил -3,3-ди- метилбутановой кислоты.

(+)(1,1-Диметилэтил)пиримидин-5 ,3-диметилбутановую кислоту (0,234 г) смешивают с (-)- а-метилбензиламином (0,071 г) в 5 мл этанола и смесь нагревают до полного растворения реагентов. Раствор хранят при температуре от -15° до -10° в течение пяти дней и получают твердый осадок, который отфильтровывают. Отфильтрованный осадок промывают малым объемом холодного этанола и перекристаллизовыва- ют из этанола, получают при фильтровании (-)-«-метилбензиламиновую соль. Твердый продукт суспендируют в толуоле (2М соляной кислоте) и нагревают при перемешивании 3 ч. Водный слой отделяют, экстрагируют дихлорметаном и органические фракции объединяют. Отгонкой .растворителей при пониженном давлении получают бесцветный твердый продукт (0,042 г). Анализом методов жидкостной хроматографии высокого разрешения на колонке циклобонд при использовании в качестве элюирующего растворителя ацетонитрила (вода) муравьиная кислота при соотношении 40/60/0,1 об. установлено, что продукт содержит более 85% (-)(1,1-диметилэтил)пиримидин-5- ,3-диметилбутановой кислоты.

Т. пл.224-227°С.

Оптическое вращение («)D. 1,0° ±0,1° (хлороформ).

Следуя той же процедуре и используя (+)- «-метилбензиламин, получают (+) (1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил -3,3-дйм - етилбутановую кислоту более 85% чистоты.

Т. пл.222,3-223.7°С.

Оптическое вращение (7)п 0.9° ± 0,1° (в хлороформе).

Стадия 2.

Оптически активные кислоты со стадии 1 подвергают этериф икации по методу 3, описанному в примере 19, и получают (+) и (-) изомеры 4-(метоксиметил)-2,3,5,6-тетраф- торбензил (1,1-диметилэтил)пирими

дин-5-ил -3,3-диметилбутаноата (соединение Ms 15 оптически активные формы).

(+) изомер (как показано, получают с более чем 95%-ой чистотой) имеет оптическое вращение (а)о 39,6° в хлороформе (25,3° в метаноле).

(-) изомер (при чистой более чем 85%) имеет оптическое вращение (а)о - 38,5° ± ±0,1° в хлороформе (24,5° в метаноле).

Пример 26. Стадии получения 2,3,5,6-тетрафтор-4-(метоксиметил)бензил- (Р5)(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил -З-метилбут-3-еноата (соединение № 202).

Стадия I,

Получение этил (1,1-диметилэ- тил)пиримидин-6-ил -3-метилбут-2-еноата.

К суспензии 6 г йодистого изопропилт- рифенилфосфания в сухом серном эфире отдельными порциями добавляют 5,5 мл 2,5-молярного раствора н-изобутиллития в гексане, поддерживая температуру в пределах (-10) ±(-20}°С. После перемешивания при этой температуре в течение часа порциями добавляют раствор этил (1,1-диме- тилэтил)пиримидин-5-ил -2-оксоацетата (3 г) в 15 мл сухого серного эфира. Перемешиваемой реакционной смеси позволяют нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 16ч. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют эти- лацетатом, объединенные органические экстракты промывают, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют, удаляя растворитель при пониженном давлении. В результате получают темно-коричневое масло, которое после хроматографической очистки насиликагелесэлюентомгексаном, содержащим 10% этилацетата (10 об.%) дает этил (1,1-диметилэтил)пиримидин-5- ил -3-метилбут-2-еноат (0,4 г) в виде прозрачного масла.

270 МГц ПМР (CDCIs): 1,23 (триплет, ЗН), 1,42 (синглет, 9Н), 1,75 (синглет, ЗН), 2,25 (синглет, ЗН), 4,15 (квартет, 2Н), 8,50 (синглет, 2Н).

Стадия 2.

Получение (1,1-диметилэтил)пири- мидин-6-ил -3-метилбут-2-еновой кислоты.

В течение 3 ч кипятят с обратным холодильником раствор 0,24 г едкого натра и 0,4 г этил (1,1-диметилэтил)пиримидин-5- ил -3-метилбут-2-еноата в 10 мл изопропа- нола и 2 мл воды. После охлаждения до комнатной температуры реакционную массу концентрируют упариванием раствори- теля при пониженном давлении, остаток растворяют в воде и экстрагируют этилаце- татом. Водную фазу подкисляют разбавленной соляной кислотой и эстрагируют этилацетатом. Объединенные органические

экстракты промывают водой, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют упариванием растворителя при пониженном давлении, получают (1,1-диметилэ- тил)пиримидин-2-ил -3-метилбут-2-еновую кислоту, содержащую небольшое количество ,1-диметилэтил)пиримидин-5- ил -3-метилбут-3-еновой кислоты, Сырой продукт используют без дополнительной очистки.

270 МГц ПМР (CDCIs): 1,42 (синглет, 9Н), 1,80 (синглет, ЗН), 2,33 (синглет, ЗН), 8,55 (синглет, 2Н).

Стадия 3.

Получение 2,3,5,6-тетрафтор-4-(меток- симетил)бензил (1,1-диметилэтил пири- мидин-5-ил -3-метилбут-2-еноата.

Проводят реакцию 0,25 г (1,1-диме- тилэтил)пиримидин-5-ил 3-метилбут-2-ено- вой кислоты с 0,24 г 2,3,5,6-тетрафтор-4-(ме- токсиметил)бензилового спирта в присутствии 1-этил -3- (3-диметиламинопропил) карбодиимида, следуя процедуре метода 2 по примеру 19.

Полученный продукт подвергают хроматографической очистке на силикагеле с элю- ентом-дихлорметаном, содержащим 20 об.% этилацетата. Получают 2,3,5,6-тетраф- тор-4-(метоксиметил)бензил (1,1-диме- тилэтил)пиримидин-5-ил -3-метилбут-2-ено- вую кислоту (0,18 г).

270 МГц ПМР(СОСЬ): 1,40(синглет, 9Н), 1,75 (синглет, ЗН), 2,25 (синглет, ЗН), 3,39 (синглет. ЗН), 4,55 (синглет, 2Н), 5,25 (синглет, 2Н), 8,45 (синглет, 2Н).

По данным спектра ПМР продукт содер- жит 30% 2,3,5,6-тетрафтор-4-(метоксиме- тил)бензил2- 2-(1,1-диметилэтил)пи- римидин-5-ил -3-метилбут-3-еноата.

Стадия 4.

Получение 2,3,5,6-тетрафтор-4-(меток- симетил)бензил (RS)(1,1-диметилэ- тил)пиримидин-5-ил -3-метилбут-3-еноата (соединение Ns 202).

К перемешиваемому раствору 0,05 г 2,3,5,6-тетрафтор-4-(метоксиметил)бензил (1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил -3 - метилбут-2-еноата в 1 мл сухого тетрагидро- эурана добавляют одномолярный раствор 0,125 мл) литийгексаметилдисилазида в сухом тетрагидрофуране, поддерживая температуру при этом -78°С.Спустя 30 мин одной порцией добавляют 0,01 г уксусной кислоты, перемешиваемой реакционной смеси дают возможность принять комнатную температуру и гасят реакцию водой. Экстракцией этилацетатом и упариванием растворителя при пониженном давлении получают 2,3,5,6-тетрафтор-4-(метоксиметил)бензил

(Н5)(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил

-3-метилбут-3-еноат(0,05 г).

270МГцПМР(): 1,38 (синглет, 9Н), 1,60 (широкий синглет, ЗН), 3,40 (синглет, ЗЙ), 4,25 (синглет, 1Н), 4,56 (синглет, 2Н), 4,90 (синглет, 1Н), 5,05 (синглет, 1Н), 5,27 (дуплет, 1 И), 5,33 (дуплет, 1 Н), 8,63 (синглет, 2Н).

Поданным ПМР продукт содержит 20% 2,,5,6-тетрафтор-4-(метоксиметил)бёнзил (Р$)-2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил -3

-мети л бут-3-ен оата.

Пример 27. Получение 7-4-(3-хлорп- роп-2-ен-1-ил)-2,3,5,6-тетрафторбензилово го спирта.

(I) Получение Е-1-хлор-3-иодопроп-1- ена.

Раствор 4,05 г 7-1,3-дихлорпропена и 6 г калийиодида в 75 мл сухого ацетона кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной темпера- туры (25°С) реакционную смесь выливают в йодный раствор тиосульфата натрия и затей экстрагируют серным эфиром. Органи- черкий слой промывают водой и рассолом, су(иат и растворитель отгоняют при пони- жадном давлении, получают 2,4 г Z-1-хлор- З-йодопроп-1-ена в виде оранжевого масла. Продукт сразу же используют на следующей стадии.

Время удерживания при ГЖХ 1,04 мин,

(II) Получение (3-хлорпроп-2-ен-1- ил)-2,3,5,б-тетрафторбензилокси тетрагид« ропирана.

В атмосфере сухого азота к раствору 1,7 г 2- 4-бром-2,3,5,6-тетрафторбензилокси|- те|рагидропирана в 10 мл сухого тетрагид- рофурана добавляют порциями 3 мл 2,5М раствора н-бутиллития в гексане, при этом температуру реакционной среды поддержи- ваЬт равной -78°С. Спустя 30 мин одной порцией добавляют комплекс бромид меди (I) - диметилсульфида (1,54 г), реакционной температуре дают возможность подняться до 0°С в течение 15 мин. После охлаждения до -70°С добавляют порциями раствор 2,03 г Ј-1-хлор-3-йодопроп-1-ена в 3 мл сухого тетрагидрофурана, реакционную смесь перевешивают в течение дополнительного часа при -70°С. После нагревания до комнатной температуры ( 25°С) к реакционной смеси добавляют водный хлорид аммония и эту смесь экстрагируют затем этилацетатом. После сушки упаривают растворитель при пониженном давлении и получают оранжевое масло. Остаток затем подвергают очист- ке на хроматографической колонке с си/1икагелем, используя аппаратуру Гилсона и осуществляя элюирование петролейным эфиром (с температурой кипения 40-60°С), содержащим 5 об.% серного эфира. В результате получают (3-хлорпроп-2-ен-1- ил)-2,3,5,6-тетрафторбензилокситетрагид- ропиран в виде смеси, которая преимущественно содержит Z-изомер.

ПМР (СОС1з): 1,5-1,8 (мультиплет, 6Н), 3,5 (мультиплет, 1Н), 3,65 (дуплет, 2Н), 3,90 (мультиплет, 1 Н), 4,60 (дуплет, 1 Н), 4,8 (мультиплет, 2Н), 5,8 (квартет, 1Н), 6,15 (мультиплет, 1Н).

Время удерживания при ГЖХ 5,98 мин.

(Ill) Синтез 2-4-(3-хлорпроп-2-ен-1-ил)- 2,3,5,6-тетрафторбензилового спирта.

Полученный на стадии (II)тетрагидропи- раниловый простой эфир растворяют в 30 мл метанола и к перемешиваемому раствору добавляют каталитическое вещество концентрированной соляной кислоты. После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают и сушат, растворитель отгоняют при пониженном давлении, получают Z-4-(3- хлорпроп-2-ен-1-ил)-2,3,5.6-тетрафторбен зиловый спирт (0,6 г) в виде бесцветного масла, которое при стоянии затвердевает.

ПМР (): 3,65 (дуплет, 2Н),4,8(синглет, 2Н), 5,85 (квартет, 1 Н), 6,2 (мультиплет, 1 Н).

ИК-спектр (пленка): 3640. 1490. 1300, 1250 и 1040см 1.

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 3,08 мин.

Пример 28. Получение 4-триметил- силил-2,3,5,6-тетрафторбензилозого спирта.

(I) Синтез 2- 4-триметилсилил-2,3,5,6- тетрафторбензилокси тетрагидропирана.

К раствору 1,5 г 2- 4-бром-2,3,5,6-тетра- гидробензилокси -тетрагидропирана в 43 мл сухого тетрагидрофурана порциями добавляют раствор (2,9 мл. 1,5М) н-бутиллития в гексане, поддерживая температуру -70°С в атмосфере сухого азота. После добавления последней порции основания появляется интенсивная пурпурная окраска. Порциями добавляют 1.6 мл хлортриметил- силана, высушенного над окисью алюминия, и окраска сразу же исчезает. Реакционную смесь затем выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат, отгоняют растворитель при пониженном давлении, получают 2-(4-триметилсил ил-2,3,5,6-тетрафторбенз илокси)тетрагидропиран. Этот сырой продукт имеющий 94%-ую чистоту по данным газовой хроматографии сразу же используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

90 МГц ПМР (CDCIa):. 0,5 (синглет, 9Н), 1,4-2,1 (мультиплет, 6Н), 3,4-4,4 (мультиплет, 2Н). 4.5-5.2 (мультиплет. ЗН).

Время удерживания при газохроматог- рафическом анализе 5,07 мин.

(И) Синтез 4-триметилсилил-2,3,5,6-тет- рафторбензилового спирта.

Сырой тетрагидропираниловый про- стой эфир со стадии (I) растворяют в 20 мл метанола и к перемешиваемому раствору добавляют 3 капли концентрированной соляной кислоты, После перемешивания в течение 16 ч при 25°С реакционную смесь выливают в этилацетат, промывают водой и рассолом и сушат. Упариванием растворителя при пониженном давлении получают желтое масло, которое подвергают хрома- тографической очистке на силикагеле, ис- пользуя петролейный эфир (фракции 40-60°С), содержащий серный эфир (10%, постепенно увеличилось до 40 об.%) в качестве элюента. В результате получают 0,79 г 4-триметилсил ил-2,3,5,6-тетрафторбензил- ового спирта.

90 МГц ПМР (): 0,4 (синглет, 9Н), 1,9 (триплет, 1Н), 4,8 (мультиплет, 2Н).

Время удерживания при газовой хрома- тографии 2,24 мин.

Пример 29. Получение 3,5-дифтор-4- метил-2-метилтиобензилового спирта.

Стадия 1.

Синтез метил 2,3,5-трифтор-6-метил- тио-4-(метоксиметил)бензоата.

К перемешиваемому раствору метилата натрия (получают растворением 0,23 г металлического натрия в 10 мл метанола) при комнатной температуре в течение 15 мин добавляют раствор 0,7 г метантиола в 10 мл метанола,Полученный раствор по каплям добавляют к перемешиваемому раствору метилового эфира 4-(метоксиметил)-2,3,5,6- тетрафторбензойной кислоты, перемешива- ние продолжают в течение последующих 2 ч при комнатной температуре и оставляют на ночь,

Реакционную массу выливают в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органи- ческие экстракты промывают водой и рассолом и сушат сульфатом магния. Упариванием растворителя при пониженном давлении получают 2 г масла, которое очищают методом жидкостной хроматографии высокого раз- решения, используя при этом в качестве элюента смесь гексана и серного эфира 9:1 об. Первый из элюированных продуктов является метиловым эфиром 4-(метоксиме- тил)-2-метилтио-3,5,6-трифторбензойной кислоты (1,5 г).

ПМР (): 4,48 (триплет, 2Н), 3,90 (синглет, ЗН), 3,32 (синглет, ЗН), 2,36 (синглет, ЗН).

Стадия 2.

Синтез 3,5-дифтор-4-метил-2-метилтио- бензилового спирта.

При комнатной температуре в атмосфере сухого азота растворяют в 2 мл сухого тетрагидрофурана 0,48 г метилового эфира 4-(метоксиметил)-2-метилтио-3,5,6-трифтор- бензойной кислоты. К перемешиваемому раствору по каплям добавляют раствор алю- могидрата линия (1 мл одномолярного раствора в ТГФ). Смесь перемешивают в течение получаса и затем выдерживают 18 ч. Раствор обрабатывают двумолярной соляной кислотой и экстрагируют дважды дих- лорметаном, сушат безводным сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении, получая 0,37 бледно-желтой жидкости, Продукт очищают на колонке с силикагелем смесью дихлорметана/этилацетата (50:1 об.) и пулучают 0,04 г целевого продукта.

Время удерживания при ГЖХ 2,78 мин.

Молекулярный ион 204.

Пример 30. Получение 4-(1,1-диме- тилэтил)тиометил -2,3,5,6-тетрафторбензи- лового спирта.

К перемешиваемому раствору 0,091 г лития (56-60% дисперсия в масле) в 2 мл сухого N.N-диметилформамида в атмосфере азота при комнатной температуре медленно добавляют 0,207 мл 2-метил-2-пропантиола. Через час раствор медленно добавляют к перемешиваемому раствору 0,456 г 4-бром- метил-2,3,5,6-тетрафторбензилового спирта в 2 мл сухого N.N-диметилформамида. После завершения добавления реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь об- рабатывют водой (10 мл) и экстрагируют серным эфиром (дважды по 15 мл). Объединенные органические фракции сушат безводным сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении, получают оранжевое масло. Масло очищают на колонке с силикагелем (Мерк 7729), элюируя смесью дихлор- метана.и этилацетата (100:2 об.), и получают целевой продукт в виде желтой камеди (0,233 г).

Время удерживания прпи ГЖХ4.57 мин.

ИК-спектр (пленка): 3366, 2964, 1657, 1488, 1366, 1288, 1168, 1092, 1019,942,848, 670см 1,

Пример 31. 4-(1-Метилэтил)тиоме- ,3,5.6-тетрафторбензиловый спирт получают в соответствий с методикой примера 30. используя 2-пропантиол.

Время удерживания при ГЖХ 4,19 мин.

ИК-спектр (пленка) 3417, 2921, 1462, 1376,1290.1016,943см 1.

Пример 32. Получение 4-метилтио- 2,3,5,6-тетрафторбензилового спирта.

В 250 мл толуола (сухого) растворяют 10 г 4-бромметил-2,3,5,6-тетрафторбензилово- го спирта и обрабатывают 2,8 г тиомочеви- ны. Реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в теме- ниё 2 ч, затем добавляют 1,5 г тиомочевины и ймесь кипятят в течение последующего часа. Реакционной массе позволяли охладиться до комнатной температуры и выдерживают 18ч, Твердый осадок (15 г) отфильтровывают и промывают толуолом и серным эфиром.

Этот твердый продукт добавляют к промышленному денатурированному этанолу (1CJO мл), содержащему 4,5 г гидроокиси натрия и 50 мл воды. Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в тече- ниэ 3 ч, затем охлаждают и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой и экстрагируют дважды дихлорметаном (по 100 мл). Щелочную водную фракцию подкисляют концентри- роранной соляной кислотой до рН 1 и отделившееся масло экстрагируют дважды дихлорметаном (по 120 мл), Органическую фракцию промывают водой и сушат безвод- ным сульфатом магния. Растворитель отгоняют в вакууме и получают 6,3 г масла, затвердевающего при стояний.

ИК-спектр (пленка): 3363, 2924, 2853, 1484,1392,1293,1250,1189,1094,1015,935, 894 и 663 .

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 2,8 мин.

Пример 33, Получение 4-(метилтио- метил)-2,3,5,6-тетрафторбензилового спир- та.

0,25 г 4-тиометил-2,3,5,6-тетрафторбен- зилового спирта смешивают с 0,306 г карбоната калия и 5 мл ацетона и кипятят с обратным холодильником. К кипящей смеси быстро добавляют 0,083 мл йодистого метила. Спустя 10 мин смесь фильтруют, отфильтрованный продукт промывают 5 мл ацфтона и фильтраты упаривают в вакууме, получая не совсем белый твердый продукт. Этот продукт растворяют в 5 мл дихлорме- тана и отфильтровывают нерастворимое вещество. Фильтраты упаривают при пониженном давлении и получают целевой продукт в виде не совсем белого твердого вещества (0,122 г).

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 3,50 мин.

ПМР(): 1,965 (триплет, 1Н),2,10(син- глет, ЗН), 3,75 (синглет, 2Н). 4,82 (дуплет, 2Н).

Пример 34. Следуя методике примера 32 и используя проп-2-ин-1-тиол, получают 4-(4-проп-2-ин-1-ил)тиометил -2,3,5,6- тетрафторбензиловый спирт. Время удерживания при ГЖХ 4,62 мин.

ИК-спектр (пленка): 330, 2955, 1703, 1657,1484,1426, 1288,1229, 1112,1031,945, 670, 642 .

Пример 35. Аналогично описанной методики для получения 4-(М,М-диэтилами- но мети л)-2,3,5,6-тетрафторбензи левого спирта получают 4-(пиперидин-1-ил)метил - 2,3,5,6-тетрафторбензиловый спирт.

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 3,71 мин.

ИК-спектр (пленка): 3379, 2974, 1483, 1383, 1281, 1199, 1042, 915, 869, 782, 748 и 637 .

Пример 36. Получение этилового эфира 4-(иодометил)-2,3,5,6-тетрафторбен- зойной кислоты.

Стадия 1.

В 50 мл тионилхлорида растворяют 5 г 4-(метоксиметил)-2,3,5,6-тетрафторбензой ной кислоты, кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 ч. Удаляют избыток тионилхлорида при пониженном давлении и получают 4-(метоксиме- тил)-2,3,5,6-тетрафторбензоилхлорид (3 г) в виде бледно-желтого жидкого вещества.

ИК-спектр (пленка): 2938, 1770, 1654, 1487, 1388, 1301, 1193, 1091, 1049, 937,846, 782,731,687см 1.

Стадия 2.

1 гхлорангидрида из стадии 1 растворяют в 5 мл сухого этанола и после того, как начальная экзотермическая реакция затихает, раствор перемешивают в течение 3 дополнительных часов при комнатной температуре, Избыток этанола упаривают при пониженном давлении и получают этиловый эфир 4-(метоксиметил) 2,3,5,6-тет- рафторбензойной кислоты (0,90 г) в виде желтого масла.

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 2,82 мин.

0,9 г сложного эфира из стадии 2 растворяют в 5 мл сухого ацетонитрила. обрабатывают 1,208 г иодида натрия в атмосфере сухого азота и получают желтый раствор. К перемешиваемому раствору по капляим добавляют 0,86 мл триметилсилилхлорида, и смесь, которая становится красно-коричневой, нагревают до 35-40°С. позволяют ей медленно охладиться до комнатной температуры и затем ее перемешивают в течение 18ч. Отбирают пробу и газожидкостной хро- матографический анализ показывает, что реакция завершена на 40%.

Еще добавляют 1,02 г иодида натрия и 0,8 мл триметилсилилхлорида и реакционную смесь кипятят в течение 3 ч. Смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и выдерживают 60 ч. Раствор вы

ливают в смесь этилацетата и воды, органическую фракцию отделяют и промывают водным раствором мета бисульфита натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фракцию сушат без- водным сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении, получают 1,07 г этилового эфира 4-(иодометил)-2,3,5,6-тет- рафторбензойной кислоты в виде оранжево-красного масла.

ИК-спектр (пленка): 2986, 1734, 1653, 1484, 1391, 1367, 1314. 1229, 1164. 1115, 1068, 1014, 974, 942,866, 746 .

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 4,05 мин.

Пример 37. Способом, аналогичным описанному в примере 36, получают 2-мети- лэтиловый эфир-4-(иодометил)-2,3,5,6-тет- рафторбензойной кислоты.

ИК-спектр (пленка): 2985, 1734, 1489, 1311,1234,1165,1103,1068,975,934.828см 1.

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 4,3.1 мин. Время удерживания промежуточного 1-метилэтил-4- (метоксиметил)-2,3,5.6-тетрафторбензоата 3,10 мин.

Пример 38, Получение 2,3,5,6-тет- рафтор-4-(1-метилэтокси)метил бензилово- го спирта.

К сухому изопропанолу (200 мл) при 40°С в атмосфере сухого азота добавляют 1 г натрия. После завершения растворения добавляют 10,9 Г 4-(бромметил)-2,3,5,б-тет- рафторбензилового спирта и реакционную массу перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду, подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат безвод- ным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток объединяют с продуктом аналогичной реакции и перегоняют при пониженном давлении, получают 2,3,5,6-тет- рафтор-4-(1-метилэтокси)метил бензилов - ый спирт (0,8 г).

Т, кип. 150-170°С/0,2 мм рт.ст.

60 МГц ПМР (): 1.20 (дуплет, 6Н), 2,80 (синглет, 1Н), 3,70 (септет, 1Н), 4,55 (синглет, 2Н), 5,72 (синглет, 2Н).

Пример 39. Получение 2,3,5-триф- тор-4-(этоксиметил)-6-метоксибензилового спирта.

К раствору 1,2 г 4-(этоксиметил)-2,3,5,6- тетрафторбензилового спирта в сухое диг- лиме добавляют раствор метилата натрия, приготовленного из 0,13 г натрия в 20 мл сухого метанола. Перемешиваемую реакционную смесь нагревают 4 ч при 90°С в

атмосфере сухого азота, после чего добавляют еще 0,1 г метилата натрия и нагревание продолжают в течение последующих 8 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в воду, подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат безводным сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Коричневый остаток подвергают хроматографической очистке на колонке с силикагелем, используя гексан с увеличивающимся количеством серного эфира (от 0 до 100 об.%) в качестве элюента, Получаемый сырой продукт вновь подвергают хроматографированию на сили- кагеле аналогичным образом, получая 0,3 г 2,3,5-трифтор-4-(этоксиметил)-6-метоксиб- ензилового спирта в виде бледно-желтого масла,

250 МГц ПМР (): 1,24 (триплет, ЗН), 2,10(широкий синглет, 1Н), 3,57 (дуплет, 2Н), 4,00 (дуплет, ЗН), 4,60 (триплет, 2Н), 4,75 (дуплет, 2Н).

Пример 40. Следуя методике примера 39, получают следующие спирты:

(I) 6-Метокси-4-(1-метиленокси)метил - 2,3,5-трифторбензиловый спирт, 60 МГц ПМР(): 1,15 (дуплет, 6Н), 2,50 (широкий синглет, 1Н), 3,60 (септет, 1Н), 3,85 (синглет, ЗН), 4,5 (синглет, 2Н), 4,6 (мультиплет, 2Н).

(II) 6-Метокси-4-(феноксиметил)-2,3,5- трифторбензиловый спирт, 250 МГц ПМР (CDCIs): 2,20 (широкий синглет, 1Н), 4,00 (дуплет, ЗН), 4,78 (дуплет, 2Н), 5,12 (триплет, 2Н), 7,0(мультиплет, ЗН), 7,30 (мультиплет, 2Н).

(III) 6-Этокси-4-(метоксиметил)-2,3,5- трифторбензиловый спирт.

90 МГц ПМР (): 1,40 (триплет, ЗН), 2,20 (широкий синглет, 1Н), 3,40 (синглет, ЗН), 4,25 (квартет, 2Н), 4,58 (триплет, 2Н), 4,80 (дуплет, 2Н).

(IV) 6-Этокси-4-(феноксиметил)-2,3,5- трифторбензиловый спирт.

250МГц 1Н ПМР (CDCIa): 2,10 (широкий синглет, 1 Н), 4,00 (дуплет, ЗН), 4,75 (дуплет, 2Н), 5,15(триплет, 2Н), 7,00(мультиплет, ЗН), 7,30 (мультиплет, 2Н),

(V) 2-Этокси-4-(этоксиметил)-3,4,5-триф- торбензиловый спирт.

90 МГц ПМР (): 1,20 (триплет, ЗН), 1,40 (триплет, ЗН), 2,40 (широкий синглет, 1Н), 3,55 (квартет, 2Н), 4,20 (квартет-дуплет, 2Н), 4,60 (триплет, 2Н), 4,75 (дуплет, 2Н).

Пример 41. Реакцией 4-(метоксиме- тил)-2,3,5,6-тетрафторбензилового спирта и метилата натрия в метаноле получают 4-(ме- токсиметил)-3-метокси-2.5,6-трифторбензи- ловый спирт.

ПМР (CDCb): 2,10 (широкий синглет, 1Н), 3,39 (дуплет, ЗН), 3,95 (дуплет, ЗН), 4,53 (дуплет, 2Н), 4,80 (триплет, 2Н).

П р и м е р 42. Получение 4-(2,2-дихлор- циклопропил)метил -2,3,5,6-тетрафторбен- зилового спирта.

4- Проп-2-ен-1-ил -2,3,5,6-тетрафторбе- нзиловый спирт (6,15 г) обрабатывают при комнатной температуре 3,4-дигидро-2Н-пи- рзном (2,813 г) и пара-толуолсульфокисло- той (0,005 г) в качестве катализатора.

Раствор перемешивают 4 ч и остаток дигидропирана удаляют упариванием при пониженном давлении. Тетрагидропирани- лбвый простой эфир получают в виде бесцветного жидкого остатка, который используют без последующей очистки.

ИК-спектр (пленка): 2945, 1639, 1486, 1350, 1275, 1202, 1184, 1120, 1028, 975, 906, 869 и 817 .

Время удерживания при ГЖХ равно 4,94 мин.

Стадия 2,

4-{(2,2-Дихлорциклопропил)метил -2,3,5,6- тетрафторбензилтетрагидропиран-2- иловый простой эфир.

1 г 4- лроп-2-ен-1-ил -2,3,5,6-тетрафтор- бензилтетрагидропиран-2-илового простого эфира обрабатывают 10 мл водного едкого натра (10 мас./об.%) и 0,5 г бензилт- рйэтиламмоний хлорида (в качестве катализатора фазового перехода).

К энергично перемешиваемой смеси добавляют 5 .мл хлороформа (свободного от этанола) и реакционную массу кипятят с об- ра;тным холодильником 6 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 100 мл дихлорметана в 100 м/1 воды. Органический слой отделяют, про- мывают водой (50 мл) и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают при пониженном давлении и получают коричневое масло, которое очищают хрома- тографически на силикагеле, элюируя н-гексаном/этилацетатом (25:1 об.), получают 0,44 г целевого продукта в виде бесцветного масла.

ПМР (СОС1з): 1,2-1,35 (триплет, 1Н), 1,45-2,00 (мультиплет, 8Н), 2,70-2,85 (муль- типлет, 1Н), 3,15-3,30 (мультиплет, 1Н), 3,45-3,65 (мультиплет, 1Н), 3,85-4,0 (мультиплет, 1Н), 4,50-4,60 (мультиплет, 1Н), 4,70- 4,90 (мультиплет, 2Н).

Время удерживания при газожидкост- ной хроматографии 7,90 мин.

Стадия 3.

4-(2,2 -Дихлорциклопропил)метил -2 ,3,5,6-тетрафторбензиловый спирт.

Смесь 5 мл метанола, 1 мл 2М соляной кислоты, 4-(2,2-дихлорциклопропил)метил - 2,3,5,6- тетрафторбензилтетрагидропйран -2-илового простого эфира кипятят с обратным холодильником 0,240 г в течение 3 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а затем азотропно удаляют воду из образца путем нагревания с толуолом (дважды по 10 мл), 0,15 г целевого продукта получают в виде оранжевого масла.

ИК-спектр (пленка): 3364, 2977, 1658, 1485, 1382, 1277, 1221, 1100, 1017,929,903, 842,759см 1,

Время удерживания при газожидкост- ной хроматографии равно 4,94 мин.

Пример 43. Получение 4-(циклопро- пилметил)-2,3,5,6-тетрафторбензилового спирта.

Стадия 1.

4-(Ци клоп ро пилметил)-2,3,5,6- тетрафторбензилтетрафторбензилтетраги - дропирак-2-иловый простой эфир,

0,43 г 4-(2,2-дихлорциклопропил)ме- ,3,5,6-тетрафторбензилтетрагидропи- ран-2-илового простого эфира, полученного на стадии 2 примера 42, обрабатывают 2 мл три-н-бутиловогидрида и 0,005 г азаизобу- тиронитрила (ЛИБН) (катализатор) в атмосфере азота. Перемешиваемый раствор нагревают до 110°С в течение 5 ч и добавляют 1 мл три-н-бутилоловогидрида и 0,005 г. катализатора. Смесь выдерживают при 110°С еще 5 ч и вновь добавляют 1 мл три- н-бутилоловогидрида и 0,0005 г катализатора. Продолжают нагревать в течение последующих 10 ч.

Реакционную массу охлаждают, сырой продукт выделяют на короткой колонке с силикагелем, и элюируют сначала н-гекса- ном для удаления оловоорганического остатка и затем н-гексаном-этилацетатом (25:1 об.). Получают два продукта, один из которых идентифицирован как 4-(2-хлор- циклопропил)метил -2,3,5.6-тетрафторбен- зилтетрагидропиран-2-иловый простой эфир (молекулярный ион 251), время удерживания при ГЖХ равно 6,41 и 6,85 мин, отвечающие смеси изомеров), другой как целевой 4-(ци клоп роли лметил)-2,3,5,6-тет- рафторбензилтетрагидропиран-2-иловый простой эфир, получаемый в виде бесцветной жидкости.

ИК-спектр (пленка): 2944. 1485, 1276, 1120, 1028см 1.

Время удерживаания при ГЖХ 5,36 мин,

Стадия 2.

4-Циклопропилметил-2,3,5,6-тетрафто - рбензиловый спирт.

Получают в соответствии со стадией 3 примера 42 из 4-(циклопропилметил)2,3,5,6-тетрафторбензилтетрагидропиран- 2-илового простого эфира. Время удерживания при ГЖХ равно 2,60 мин.

ИК-спектр (пленка): 3352, 1484, 1307, 1276,1138,1020,922,860см 1.

Пример 44, Получение 4-(проп-2- илиден)аминооксиметил}-2,3,5,6-тетрафто- рбензилового спирта,

В течение 2 ч кипятят с обратным холодильником 1,002 г 4-бромметил-2,3,5,6-тет- рафторбензилового спирта, 0,311 г ацетоноксима, 0,424 г трет-бутилата калия и 3 мл сухого диметоксиэтана. Реакционную массу разбавляют дихлорметаном и водой, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют дополнительно дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении, получают 0,835 г целевого продукта в виде оранжевого масла.

Время удерживания при ГЖХ равно 3,62 мин.

ИК-спектр (пленка): 3376, 2857, 1734, 1487, 1369, 1286, 1032, 892, 828 см 1.

Пример 45. Получение (триэтил- силил)пропан-3-ил -2,3,5,б-тетрафторбенз- иловый спирт.

1,04 г 4- проп-2-ен-1-ил -2,3,5,6-тетраф- торбензилтетрагидропиран-2-илового

простого эфира, приготовленного в соответствии со стадией 1 примера 42, обрабатывают 0,52 мл триэтилсилана, содержащего 5% платины на угле (катализатор, 0,05). Смесь помещают в ультразвуковую баню и выдерживают в ней 3 ч. Добавляют еще 0,1 мл триэтилсилана и смесь подвергается ультразвуковому воздействию в течение последующих 2 ч. Смесь разбавляют дихлорметаном и катализатор отфильтровывают. Растворитель упаривают при пониженном давлении и получают силилированный тет- рагидропираниловый простой эфир в виде масла.

Вермя удерживания при ГЖХ 9,31 мин.

Масло растворяют в 5 мл метанола и добавляют 1 мл разбавленной 2М водной соляной кислоты. Раствор выдерживают при комнатной температуре 18 ч, органиче- ские растворители отгоняют при пониженном давлении, воду удаляют азеотропно нагревом с пропан-2-олом (дважды), получая целевой продукт в виде масла (1,01 г).

ИК-спектр (пленка): 3335,2953,2876,1486, 1416, 1298, 1274, 1090, 1017, 890, 731 см 1.

Время удерживания при ГЖХ 6,56 мин.

Пример 46. Получение 1-метилцик- лопропанкарбонитрила.

(I) Получение хлорангидрида 1-метил- циклопропанкарбоновой кислоты.

К 40 г 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты в 300 мл хлороформа при перемешивании добавляют порциями 59,7 г окса- лилхлорида. Реакционную смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После этого летучие компоненты отгоняют при атмосферном давлении и получают 49 г бледно-желтой жидкости, в которой методом хроматографии установлено присутствие небольшего количества непро- реагированного оксалилхлорида. Продукт использовался без дополнительной очистки.

ИК-спектр (пленка): 2980, 1850, 1780, 1430,. 1300, 1285, 1055, 1080, 930см 1.

(II) Получение 1-метилциклопропанкар- боксамида.

К охлажденному до 0°С концентрированному водному раствору аммиака (300 мл) постепенно добавляют раствор хлорангидрида 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты (49 г) в 300 мл хлороформа. Реакционную смесь доводят до 20°С и образуется твердый осадок. Осадок растворяют в дополнительном количестве хлороформа. Органический слой отделяют, сушат безводным сульфатом магния и растворитель упаривают при пониженном давлении.Твердый остаток пере- кристаллизовывают из смеси хлороформа и н-гексана и получают 17,6 г 1-метилциклоп- ропанкарбоксамида в виде бесцветных кристаллов.

Т. пл. 148°С.

ИК-спектр (пленка): 3390, 3200, 1660, 1615, 1405, 1-245, 1110, 880см 1.

(ill) Получение 1-метилциклопропанкар- бонитрила.

Смесь 1-метил циклоп ропанкарбокса- мида (7 г) и избытка фосфорного ангидрида нагревют до 200°С. При нагревании из реакционной колбы непрерывно отгоняют 1-ме- тилциклопропанкарбонил, который конденсируют (2,3 г).

Т. пл. 126°С,

ИК-спектр (пленка): 2980, 2950, 2250, 1465, 1430, 1035, 955, 895см 1.

ПМР(СОС1з): 0,76(мультиплет, 2Н), 1,24 (мультиплет, 2Н), 1,40 (синглет, ЗН).

П р и м е р 47. Следуя методике примера 46, из 1-метилциклогексилкарбоновой кислоты получают 1-метилциклогексилкар- бонитрил.

(I) 1-Метил циклогексилкарбонилхлорид из 1-метилциклогексилкарбоновой кислоты и оксалилхлорида.

ИК-спектр (пленка): 2937, 2958, 1789, 1450, 1378, 1278, 1142 1047, 984, 932, 912, 951,838, 764 и 642 смЛ

(II) 1-Метилциклогексилкарбоксамид из хлорангидрида 1 -метилциклогексилкарбо- новЬй кислоты и концентрированного водного аммиака; 270 МГц ПМР (CDCIa): 1,17 (ЗН, синглет), 1,30-1,60 (мультиплет, ЗН), 1,90 (мультиплет, 2Н), 5,70 (широкий синглет, 1Н), 5,90 (широкий синглет, 1Н).

ИК-спектр (пленка): 3400, 3353, 2923, 1642, 1620, 1458, 1398см 1.

(III) 1-Метилциклогексилкарбонитрил из 1-метилциклогексилкарбоксамида и фосфорного ангидрида.-

60 МГц ПМР (СОС1з): 1,35 (синглет, ЗН), 1,2-2,0 (мультиплет, ЮН).

ИК-спектр (пленка): 2933, 2231, 2859 и 1451 .

Пример 48. Инсектицидная актив- ность соединений I.

Активность соединений определяют по отношению к различным насекомым-вредителям. Соединения используют в форме жидких составов, содержащих 500, 250 или 100 млн. долей мае. соединений. Составы готовят растворением соединения в ацетоне и разбавлением растворов водой до требуемой концентрации продукта с добавлением 0,01 мас.% смачивающего вещества, такого как Лиссапол X (торговая марка).

Методика испытаний по существу является одинаковой для всех насекомых и включает выдержку вредителей на среде, которая обычно является растением-хозяи- ном или пищей для насекомых, и обработку либо одной, либо обоих - среды и насекомых составом. Смертность вредителей оценивали за время, обычно меняющееся в интервале от одного до трех дней после обработки.

Для Musca Domestica (мухи комнатной) определяли эффект нокдаун. Подробности указаны в табл. 2.

Результаты испытаний приведены в табл. 3 для каждого продукта в виде показателя смертности, обозначаемого А, В или С, где А указывает на 80-100% смертность или нокдаун В соответствует 50-79% смертности или нокдауну и С означает, что смерт- ность или нокдаун ниже 50%. Все оценки поражения приведены для концентраций (млн. долей), указанных во второй колонке.

В табл. 2 вредители обозначают буквами. Виды вредителей, среда или пища и тип и продолжительность испытаний указаны в табл.1.

Испытания контакта включают обработку вредителей и среды. Испытания остаточный включают обработку среды перед заражением ее вредителями.

В табл. 3 представлены данные по ака- рицидной активности для нескольких пар соединений, получаемых по способу изобретения, и известных соединений.

Для сравнения в каждом случае выбирали такие пары соединений, которые имеют наиболее близкие, насколько это возможно, структурные формулы.

Результаты выражали в виде коэффициента активности по сравнению со стандартным химическим соединением. Коэффициент активности рассчитывался по формуле:

Коэффициент активности LDso стандартного соединения

LDso испытуемого соединения где LDso является концентрацией соединения, необходимой для получения 50% гибели целевого насекомого-вредителя.

Величина LDso рассчитывалась по следующей методике.

Фасоль обыкновенную, находящуюся на стадии распускания двух листьев, подвергали инвазии взрослыми особями Tetranychus urtical. Через 24 ч из инвазиро- ванных растений вырезали диски листьев и помещали их на агаровую основу в моногоршки. Эти горшки опрыскивали испытуемым соединением в Башне Поттера и тотчас после опрыскивания поверх листьев накладывали сетчатое кольцо для удержания клещей. Через три дня после обработки оценивали смертность целевых насекомых-паразитов. Каждое испытуемое соединение было применено в 5-ти различных дозах и каждая доза повторялась 3 раза. В целях сравнения в каждом испытании использовали стандартное химическое соединение. Таким соединением является бифенил. Величины LDso определялись для каждого соединения (испытуемого и стандартного) путем статистического анализа наблюдаемой смертности при 5 дозах применения.

Коэффициенты активностей усредненные, если проводилось несколько испытаний, представлены в табл. 1 для пар соединений, имеющих формулы А и В:

Формула А

а 1

С(СЬЫ3

R - р-сн-согх

iftiФормула В

СН( Р Ч СН-СО-Х

ы-7 г

В табл. 1 приведены также отношения столбец А/В активности соединения А настоящего изобретения к активности соответствующего известного соединения, полученных по формуле:

Отношение А/В

коэффициент активности соединения А

коэффициент активности соединения В

Как следует из указанного, соединения, получаемые по способу настоящего изобретения, являются более активными, чем известные.

Соединения I относятся к классу мало- токсичных соединений.

Формула изобретения

Способ получения производных слож- ных эфиров пиримидина общей формулы

0

5

0

5

илиденамино)оксиметил -, 4-(циклопропил- метил)-, 4-(метилтио)-, 4-(этоксиметил)-,4-(1- метилэтил)оксиметил)-, 4-(феноксиметил)-, 4-(2,2-дихлорциклопропил)метил -, (триэтилсилил)проп-1-ил - или 4-(проп- 2-ин- 1-ил)-2,3,5,6-тетрафторбензил, 3-феноксибензил, 1-циано-1-(3-феноксифе- нил)метил, 2-метил-З-фенилбензил, N-3, 4,5,6-тетрагидрофталимидометил, (6-фенок- сипирид-2-ил)метил, 1-(6-феноксипирид-2- ил)этил, 3-бензил, 4-фторбензил, 4-фтор-4-феноксибензил, 2-хлор-4-фторбен- зил, пентафторбензил, 1-циано-1-(4-фтор-3- феноксифенил)метил, 2,2,2-трифтор- 4-(б-феноксипирид-2-ил)этил, 3-(4-хлорфе- нокси)бензил, (4-хлорфенокси) пирид-2- , 3,5-дифтор-4-метил- 2-(метилтио) бензил, 2-метокси-4-(метоксиметил)-, 2- этокси-4(метоксиметил)-, 2-метокси-4-(эток- с и мети л)-, 2-этокси-4-(этоксиметил)-, 2-метокси-4-(1-метилэтил)оксиметил -, 2- этокси-4(1 -метилэтил)оксиметил -, 2-меток- си-4-(феноксиметил)- или 2-этокси-4-(фенок- симетил)-3,5,6-трифторбензил, 2,5,6-триф- тор-3-метокси-4-(метоксиметил)бензил:

X - кислород или сера, отличающий- с я тем. что кислоту общей формулы

Использование: в качестве инсектицид- ны и акарицидных средств в сельском хо- зяй;стве. Сущность изобретения: сложные эфйры пиримидина общей формулы с(сн,ъ Rr V ctVxp4 N{ где RI - Ci-Cs-алкил, трифтор- или хлорме- тил, хлор, фенил,2-хлорфенил, диметила- мийогруппа, 1-метилциклопропил или 1-метилциклогексил; Ну-4-(проп-2-ен-1-ил)- 4-(проп-2-ин-1-ил)-, 4-(3-хлорпроп-2-ен-1- ил)-, 4-метил-, 4-(метоксиметил)-, 4-бензил-, 4(4;-хлорбензилокси)метил -, 4-(гидроксиме- тил)-, 4-(1,1-диметилэтилоксикарбонил)ме- токсиметил -,4-(ацетилоксиметил) , 4-(хлорметил)-, 4-(н-пропил)-, 4-(метилтиоме- тил )-, 4-(этоксикарбонил)-т 4-(1-метилэ- тил)оксикарбони-л -, 4-(2,2-диметилпропаноил)оксиметил -,4-(1,1-диметил - этил)тиометил -, (Ы,Ы-диэтиламинометил)-, 4-(пиперидин-1-ил)метил -, 4-(N-npon-2- илиденамино)оксиметил -, 4-(циклопропил- метил)-, 4-(метилтио)-, 4-(этоксиметил)-. 4-(1-метилэтил)оксиметил -, 4-{феноксиме- тил)-, 4-(2,2-дихлорциклопропил)метил -, (триэтилсилил) проп -1-ил - или 4- (проп-2-ин-1-ил)-2,3,5,6-тетрафторбензил, 3- феноксибензил, 1-циано-1 -(3-фенокси- фенил)метил, 2-метил-З-фенилбензил, N- 3,4,5,6-тетрагидрофталимидометил, (6-фе- ноксипирид-2-ил)метил, 1-(6-феноксипирид-2-ил)этил, З-бензил-4- фторбензил, 4-фтор-4-феноксибензил, 2- хлор-4-фторбензил, пентафторбензил, 1-циано-1-(4-фтор-3-феноксифенил)метил, 2,2,2-трифтор -4-(6-фенокипирид-2-ил)этил, 3-(4-хлорфенокси)бензил, (4-хлорфе- нокси)пирид-2-ил этил, 3.5-дифтор-4-метил- 2- (метилтио) бензил, 2-метокси-4-(метокси- метил)-, 2-этокси-4-(метоксиметил)-. 2-ме- токси-4-(этоксиметил)-, 2-этокси-4-(этокси- метил)-. 2-метокси-4-(1-метилэтил) оксиметил -, 2-этокси-4-(1-метилэтил)окси- метил -, 2-метокси-4-(феноксиметил)- или 2- этокси- 4-(феноксиметил)-3,5,6- трифтор- бензил, 2,5,6- трифтор-3-метокси-4-(меток- симетил)бензил; X - кислород или сера. Реагент I: кислота общей формулы D N. R xJ-CH-COGX N ел с 00 о § со где Q - гидроксил или атом галогена. Реагент 2: спирт или тиоспмрт. Условия реакции: в среде органического растворителя в присутствии кислотного катализатора или дегидратирующего агента.

N

М снс-х 2

где RI - Ci-Cs-алкил, трифтор- или трихлор- метил, хлор, фенил, 2-хлорфенил, диметила- миногруппа, 1-метилциклопропил или 1-метилциклогексил;

R2 - 4-(проп-2-ен-1-ил)-, 4-(проп-2-ин-1- ил)-, 4-(3-хлорпроп-2-ен-1-ил)-, 4-метил-, 4- (метоксиметил)-, 4-бензил-, 4-(4-хлорбен- зилокси)метил -, 4-(гидроксиметил)-, 4-(1,1- диметилэтилоксикарбонил)метоксиметил -, 4-(ацетилоксиметил)-, 4-(хлорметил)-, 4-(н- пропил)-, 4-(метилтиометил)-, 4-(этоксикар- бонил)-, 4-(1-мети л этил)окси карбон , 4-(2,2-диметилпропаноил)оксиметил -, 4- (2-метилпропаноил)оксиметил -, -4-(1-ме- тилэтил)тиометил -, 4-(1,1-диметил- этил)тиометил -, 4-(М,М-диэтиламинометил)- 4-(пиперидин-1-ил)метил -. 4-(М-проп-2

Q-c-сн-чГ д

с(снъ

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

R2V,

где RI и RZ имеют указанные значения, где при Q - ОН или ОМе,

где Me - катион щелочного металла, Y - ОН, SH, Hal. Ts, Ms или при Q - Hal Y - ОН, SH или Q - Ci-Ce-алкоксил, Y - ОН.

в присутствии кислотного катализатора или дегидратирующего агента, когда Q - ОН, a Y - ОН или SH, или в присутствии основания, когда О - Hal, a Y - ОН или SH.

Т а б л и ц а 1

Таблица2

Обозначения:

ЕОЗ 2-метил-З-фенилбензил

Е05 4-(проп-2-ен-1-ил)-2,3,5,6-тетрафторбензил

Е09 б-феноксипирид-2-ил-метил

Е11 1-(6-феноксипирид-2-ил)этил

Е12 4-(проп-2-ин-1-ил)-2,3,5,6-тетрафторбензил

Е15 4-(метоксиметил)-2,3,5,6-тетрафторбензил

Е16 2-метокси-4-(метоксиметил)-2,5,6-трифторбензил

Е25 4-фтор-З-феноксибензил

Продолжение табл. 2

ТаблицаЗ