1
(21)4356907/04
(62)4355157/04
(22)25.11.88
(23)26.01.88
(31)007319
(32)27.01.87
(33) US
(46) 30.09.91.Бюл. Мг 36
(71)Пфайзер Инк (US)
(72)Юхпинг Лианг Чен ) (53)547.789.61.07(088.8)
(56) Патент США № 4416891, 6i. 424-270, опублик. 1983.
Патент США № 4479947, кл. 424-203, опублик. 1984.
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ 6/3-ЙЗАМЕЩЕННЫЙ БЕНЗИМИДАЗОЛИЛ-2Н5КИДРОКСИ МЕТИЛПЕНИЦИЛЛАНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к получению гетероциклических соединений, в частности сложных эфиров 6 (замещенный бензимидазолил-2)-(5)-гидрокси метилпеницилл- ановых кислот общей ф-лы
« н оп Л ,S .-снз
V -C -J J-CH3
R,(f COOR7
где Ri - пропаргил, винил, фторметил или метилтиометил; R2 - легко гидролизуемая In vivo сложноэфирная группа, выбранная из 3-фталидила, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен- 4-илметила и группы общей Ј-лы -СН(Кз)-ОС(0)- R4 или -CH(CH3)-0-C(0)-0-R4, где Rs H или метил; R4 - Ci-d-алкил.Г или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, которые могут найти применение в медицине. Цель - разработка способа получения указанных соединений. Получение ведут реакцией соответствующей свободной кислоты с эквимолярным количеством галогенида ф-лы RaHal, где R2 указано; Hal - В г, CI и I, в инертном по отношению к реакции растворителе (диметилформамид) при 25°С до тех пор, пока реакция по существу не завершится. 2 табл.
Изобретение относится к способам получения пенамовых антибиотиков, а именно сложных эфиров 6/Незамещенный бензими- дазолил-2)-(8 )-гидрокси метилпеницилла - новых кислот или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, которые могут быть использованы в медицине в качестве антибактериальных агентов.
Цель изобретения - получение пенамовых антибиотиков, обладающих повышенной степенью гидролиза и оральной адсорбцией In vivo.
Спектры ПМР и С -ЯМР измеряли при 60, 250 и 300 МГц в случае растворов в
дейтерохяороформе (СОС1з), оксиде дейтерия (DaO), пердейтероацетоне (СОзСОСОз) или пердейтеродиметилсульфоксиде (DMCO-de) и положения пиков выражали в миллионных долях, отсчитывая смещение от стандарта - тетраметилсилана.
Пример 1. Пивалоилоксиметил 6
/Н2-(1-винилбензимидазолил)-(5)-гидро- кси метилпеницилланат
(R2 - (CH3)sCC02CH2-Ri CH2 CH-)
Хлорметилпивалат (0,2 мл, 1,4 ммоль) и
590 мг (1,43 ммоль) 6/Ј{2-(1-винилбензимидазояил)-(3)-гидрокси метилпеницилланата
калия добавляют к 10 мл диметилформамида и полученный в результате раствор перемешивают в течение ночи.Реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром (100 мл) и эфир промывают(3x50 мл) водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и выпаривают с получением 580 мг желтого масла, которое подвергают хрома- тографической очистке на 20 г силикагеля с использованием смеси этилацетат - хлороформ (1:9) в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, объединяют и концентрируют с образованием 424 мг продукта.
ЯМР-спектр (300 мГц, СОС1з) имеет следующие полосы поглощения: млн.д.: 1,16 (синглет, 9Н); 1,36 (синглет, ЗН), 1,58 (синг- лет, ЗН); 4,44 (синглет, 1Н); 4, 59 (двойной дублет, J 4 Гц.и 12 Гц, 1 Н); 5,26-5,44 (муль- типлет, 2Н); 5,5 (дублет, J 4 Гц, 1Н); 5,66 (дублет, J 12 Гц, 1 Н); 5,77 (АВ-квартет дв 4 Гц, 2Н); 7,1-7,3 (мультиплет, ЗН); 7,44 (мультиплет, 1Н); 7,62 (мультиплет, 1Н).
Пример 2. 5-Метил-2-оксо-1,3-диок- солен ил-метил (1-винилбензимида- золилН5)-гидрокси1-метилпеницилланат (R,-CH,-Ј-J CH2,R,-CH2CH
Используя в качестве исходных веществ 411 мг(0,1 ммоль) (1-винилбензимида- золил)-(3)-гидрокси метилпеницилланата калия и 193 мг (0,1 ммоль) 4-бромметил-5- метил-2-оксо-1,3-диоксолена и применяя методику, описанную в примере 1, выделяют 280 мг целевого продукта в виде желтого твердого вещества.
ЯМР-спектр (300 Мгц, CDCIs) имеет следующие полосы поглощения, млн.д.: 1,32 (синглет, ЗН); 1,6(синглет, ЗН);2,15(синглет, ЗН);4,44 (синглет, 1 Н); 4,52 (двойнойдублет, J 6 и 10 Гц, 1Н); 4,86 (АВ-квартет, J 12 Гц, 2Н); 5,3 (мультиплет, 1Н); 5,41 (дублет; J 10 Гц, 1Н); 5,53 (дублет, J 6 Гц, 1Н); 5,64 (мультиплет, 1Н); 7,16-7,3 (мультиплет, ЗН); 7,48-7,56 (мультиплет, 1Н); 7,6- 7,7 (мультиплет, 1Н).
Пример 3. 1-(Этоксикарбонилокси)- (R) и (5}-этил 6 (1-винилбензимидазо- лил)-(5)гидрокси | метилпеницилланат
О
()COCH(CH3)-; Я.,
Следуя методике примера 1, из 1,0 г (2,43 ммоль) 6/Н2-(1-винилбензимидазолил)- (5)-гидрокси метилпеницилланата калия и 0,33 мл (2,43 ммоль) а-хлордиэтилкарбоната получают 496 мг оранжевого масла. После хроматографической очистки на 100 г силикагеля получают 162 мг сложного эфира,
имеющего (5)-стереохимию в эфирной части структуры и 180 мг соответствующего (R)- изомера, загрязненного некоторым количеством (5)-изомера.
ЯМР-спектр (300 МГц, СОС1з) (3 изоме- ра имеет следующие полосы поглощения, млн.д.: 1,28 (триплет, ЗН); 1,43 (синглет, ЗН); 1,55 (дублет, ЗН); 1,6 (синглет, ЗН); 4,19 (квартет, 2Н); 4,41 (синглет, 1Н); 4,55 (двойной дублет, J 4 и 12 Гц, 1 Н); 5,33 (дублет, J 10 Гц, 1Н); 5,43 (дублет, J - 12 Гц); 5,56 (дублет, J 4 Гц, 1 Н); 5,68 (дублет, J -16 Гц, 1Н); 6,75 (квартет, 1Н); 7,2-7,4 (мультиплет, ЗН); 7,5-7,6 (мультиплет, 1 Н); 7,7-7.8 (мультиплет, 1Н).
ЯМР-спектр (300 МГц, ) (Я)-изоме- ра имеет следующие полосы поглощения, млн.д.: 1,28 (триплет, 1Н); 1,43 (синглет. ЗН); 1,55 (дублет, ЗН); 1,60 (синглет, ЗН); 4,19 (квартет, 2Н); 4,41 (синглет, 1Н); 4,55 (двойной дублет, 1Н); 5,33 (дублет, 1Н); 5,43 (дублет, 1Н); 5,56 (дублет, 1Н); 5,68 (дублет, 1Н); 6,75 (квартет, 1Н); 7,2-7,4 (мультиплет, ЗН); 7,5-7,6 (мультиплет, 1Н); 7,7-7,8 (мультиплет, 1Н).
Пример 4. 1-(Этоксикарбонило- кси)-(3)-этил 6 (1-винилбензимидазо- лил)-(3)окси метилпенициллинат (соль толуол сульфоновой кислоты).
К 50 мг полученного в соответствии с примером 3 продукта, растворенного в 25 мл эфира, добавляют 17,6 мг сухой толу- олсульфоновой кислоты в 3 мл эфира и перемешивают полученную реакционную смесь в течение 10 мин. Твердую фракцию отфильтровывают под азотом и сушат, получая 42 мг продукта.
Спектр ЯМР (300 МГц, ) имеет следующие пики, млн.д.: 1,26 (триплет, ЗН); 1,4 (синглет, ЗН); 1,52 (дублет, ЗН); 1,58 (синглет, ЗН); 2,32 (синглет, ЗН); 3,72 (дублет, 1Н); 4,17 (квартет, 2Н); 4,41 (синглет, 1Н); 4,89 (два дублета, J 4 и 10 Гц, 1Н); 5.38 (дублет, J 4 Гц, 1Н); 5,59 (дублет, J 10 Гц, 1Н); 5,9-6,0 (мультиплет. 2Н); 6,71 (квартет, 1Н); 7,12 (дублет. 2Н); 7,18-7,3 (мультиплет, 1Н); 7,5-7,7 (мультиплет, ЗН); 7.74 (дублет. 2Н); 7,7-7,8 (мультиплет, 1Н); 7,8-7,9 (мультиплет, 1Н).
П р и м е р 5. 1-(Этоксикарбонилок- си(-(3)-этил 6 (1-виниябензимидазо- лил)-(3)-окси метилпеницилланат (соль метансульфоновой кислоты).
К 100 мг полученного согласно примеру 3 продукта, растворенного в 25 мл эфира, добавляют 19,2 мг метансульфоновой кислоты в 1 мл эфира. После перемешивания в течение 30 мин твердый остаток отфильтровывают под азотом и сушат, получая 93 мг продукта.
Спектр ЯМР (300 МГц, CDCb) имеет следующие пики, млн.д.: 1,27 (трип лет, ЗН); 1,41 (синглет, ЗН); 1,53 (дублет, ЗН); 1,6 (синглет, ЗН); 2,83 (синглет, ЗН); 3,72 (дублет, 1Н); 4,18 (квартет, 2Н); 4,42 (синглет, 1Н); 4,86 (два дублета, J б и 10 Гц, 1Н); 5,44 (дублет, J - 6 Гц, 1Н); 5,56 (дублет, J 10 Гц, 1Н); 5,9-6,1 (мультиплет, 2Н); 6,7-6,8 (мультиплет, 1Н); 7,2-7.3 (мультиплет, 1Н); 7,5-7,7 (мультиплет, 1Н); 7,9-8,0 (мультиплет, 1Н),
Пример 6. Используя описанный в примере 1 способ и исходя из соответ- ствующей соли калия и галогенида, получают сложные эфиры, приведенные в табл. 1.Соединения по изобретению также представляют собой нетоксичные антибак- териальные агенты in vivo. Для определения такой активности мышей подвергают острому экспериментальному инфицированию путем внутрибрюшинного инокулирования стандартизированной культуры испытуемо- го организма, суспендированной в 5%-ном свином желудочном муцине. Тяжесть инфицирования стандартизируют таким образом, чтобы мышь получила летальную дозу микроорганизма (летальная доза представ- ляет собой минимальное количество иноку- лята микроорганизма, требуемое для достижения 100%-ной смертности инфицированных, не подвергнутых .действию лекарства, контрольных мышей). Испытуемое соединение применяют с различными уровнями дозировок перорально или внутри- брюшинно на группах инфицированных мышей. К концу испытания оценивают активность путем подсчета числа выживших особей среди обработанных животных при заданной дозировке.
Активность выражают в виде процентного количества животных, выживших при данной дозе, или рассчитывают как РДзо (доза, защищающая 50% животных от инфицирования). Результаты представлены в табл. 2.
Соединения по изобретению, в которых R2 представляет собой остаток сложноэфир- ной группы, легко гидролизуемой In vivo, представляют собой антибактериальные агенты In vivo.
При использовании In vivo соединения по изобретению могут быть применены орально или парэнтерально. При применении оральным путем дневная дозировка составляет 10-20 мг на 1 кг живого веса. Ежедневная парэнтеральная дозировка составляет 10-40 мг на 1 кг веса тела. Вспомогательные вещества, используемые для па- рэнтеральных инъекций, могут быть водного происхождения, например, вода, изотонический раствор, изотоническая декстроза, раствор Рингера, или неводного происхождения, например жирные масла растительного происхождения (хлопковое, арахисовое, кукурузное или сезамовое), ди- метилсульфоксид и другие неводные вспомогательные соединения, которые не оказывают вредного влияния на терапевтическую эффективность препарата и нетоксичны в используемом объеме или при используемых соотношениях (глицерин, пропиленгликоль, сорбит). Кроме этого, можно использовать композиции, пригодные для не запланированного приготовления растворов перед применением. Такие композиции могут включать жидкие разбавители, например пропиленгликоль, диэ- тилкарбонат, глицерин, сорбит, буфферные агенты, гиалуронидазу, местные анестезирующие вещества и неорганические соли с целью обеспечения требуемых фармакологических свойств. Такие соединения можно также объединять с различными фармацевтически применимыми инертными носителями, включающими твердые разбавители, водные в спомагательные агенты, нетоксичные органические растворители в виде капсул, таблеток, лепешек, сухих смесей, суспензий, растворов, эликсиров и растворов или суспензий для парэнте- рального применения. Как правило, такие соединения используют в различных дозировочных формах с концентрациями 0,5-80 вес.% в расчете на общий вес композиции.
Результаты биологических испытаний представлены в табл. 2.
Данные, приведенные в табл. 2, показывают степень гидролизата сложных эфиров по предлагаемому способу при оральном применении на крысах. На практике подходящий сложный эфир орально дают крысам. Затем у крысы берут кровь и исследуют ее с помощью жидкостной хроматографии с высоким давлением. Измерив площадь под кривой до точки, где в колонке идет свободная кислота, можно определить степень оральной абсорбции и гидролиза (биологическую ценность). Поскольку указанные сложные эфиры имеют либо малую антибактериальную активность, либо не имеют ее вообще, важно, чтобы эти сложные эфиры не только адсорбировались, но и чтобы они превращались In vivo в соответствующие антибактериальные кислоты.
Известные соединения гидролизуются с получением 45% пенициллина через 6 ч после введения. Его биологическая ценность примерно такая же, как и для соединений по предлагаемому способу, но кроме того, свободные кислоты, вырабатываемые при гидролизе In vivo сложных эфиров по изобретению, эффективны против устойчивых бактерий.
Формула изобретения Способ получения б /Незамещенный бензимидазолил-2Н5)-гидроксиЗметилпен- ициллановых кислот общей формулы
А . 7°нн н
f а -СООНг
где RI - пропаргил, винил, фторметил или метилтиометил;
Ra - легко гидролизуемая In vivo сложноэфирная группа, выбранная из 3- фталидила, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен- 4-илметила и группы общей формулы
R3 ОСН3 О
III|II
-СН-О-С-Кд uy7i/-CH-0-C-0-R
S ..СН3
-- -s л
TZJ ,
..AI
где Ra - водород или метил;
R4 - С1-С4-алкил,
или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, отличающий- с я тем, что ось основания с кислотой общей формулы
$ .СН3
СООН.
0
с
6
5
где RI имеет указанные значения,
подвергают взаимодействию с эквимо- лярным количеством галогенида общей формулы
R2Hal,
где Ra имеет указанные значения;
Hat - Зром, хлор или йод, в инертном по отношению к реакции растворителе, таком как диметилформамид, при температуре около 25°С до тех пор, пока реакция по существу не завершится.
CHjSCHj
СНг-ОгС-С2Н5
C11,SCH,
CHzOfCC(CH,)s
CHjSCHj
СИ(СН ОгССНз
CB4C-CHCH OjCCzHg
О
Hrt
ovb
СНз
m Хсн3
Y
(CDCIi) 1,14 (триплгт, ЗН); 1,42 (синглет, ЗН); 1,64 (синглет, ЗП); 2,06 (синглет, ЗН); 2,36 (квартет, 2Н) 4,49 (сннглет, 1Н); 4,5 (двойкой дублет, 1Н); 5,36 (квартет, 2H)j 5,58 (дувлет, Ш); 5,66 (дублет, 1Н); 5,78 (АВ-квартет, 2Н); 7,13-7,36 (мульти- плет, 2Н); 7,36-7,56 (мультиплвт, 1Н); 7,56-7,78 (мультнплет, 1Н)
(CDClj):1,2 (синглет, 9Н); 1,42 (синглет, 3H)j 1,62 (сингяет, JH); 2,03 (синглет, ЗН); 4,45 (синглет, 1Н); 4,Д9 (двойной дублет, 1Н); 5,37 (ЛВ-квартет, 2Н); 5,51 (дувлет, 1Н); 5,62 (дувлет, 1Н); 5,8 (АВ-квартет, 2К); 7,12-7,36 (нультиплет, 2Н); 7,36-7,55 (мультиплет, Ш); 7,55-7,75 (мультиплет, 1Н).
(С11С13):1,43 (сннглет 0,5 х ЗН); 1,44 (синглет, 0,5 х ЗН); 1,49 (дублет, 0,5 х ЗЯ); 1,52 (дувлет, 0,5 х 3H)j 1,62 (синглет, 0,5 х ЗЦ); 1,64 (синглет, 0,5 х ЗН); 2,06 (сняглет, ЗИ); 4,42 (сннглет, 0,5 х 1Н); 4,46 (синглет, 0,5 х 1Н); 4,5 (двойкой дублет 1Н); 5.34 (квартет, 2Н); 5,56 (дублет, 1Н); 5,62 дублет, 0,5 х Ш); 5,64 (дуб- лет 0,5 х Ш); 6,76-6,93 (мультиплет, 1Н); 7,14-7,34 (мультиплет, 2Н); 7,34-7,54 (нуль-: типлет, 1Н); 7,54-7,73 (мультиплет, 1Н).
(CDC13):1,43 (синглет, ЗН); 1,66 (сикглет, ЗН); 2,12-2,45 (мультиплет, ЗН); 4,48 (синглет, 1Н); 4,49 (двойной дувлет, 1Н); 5,14 (2 квартета, ,Т « 4 Гц, 2Н) j 5,61 (дублет, 1Н); 5,64 (дублет, 1Н);,5,8 (квартет, 2Н)j 7,2-7,36 (мультиплет, 2Н); 7,41-7,5 (мультиплет, tH); 7,67-7,74 (нультиплет, Ш)
(CDC13):1,49 (синглет, 0,5 х ЗН)j 1,52 (синглет, 0,5 х ЗН); 1,62 (синглет, 0,5 х ЗН); 1,64 (сикглет, 0,5 х ЗК); 2,37 (нультиплет, 1Н); 4,42-4,72 (мультиплет, 2Н); 4,54 (синглет, 0,5 х 1Н); 4,57 (синглет, 0,5 х 1Н); 4,92-5,3 (мультиплет, 2Н); 5,54 (публет, 0,5 х 1Н); 5,56 (дублет, 0,5 х 1Н); 5,58 (лублет, 0,5 х 1Н); 5,62 (дувлет, 0,5 х 1И); 7,18-7,37 (мультиплет, 2Н); 7,37-7,53 (иультиготет, 2Н); 7,53-7,9 (мультиплет, 4Н); 7,9-3,04 (мультипяет, 1Н)
(СПС13):1,38 (синглет, ЗН); 1,66 (сииглет, ЗН); 2,2 (сииглет, ЗН); 2,32-2,42 (мультиплет, IH); 4,44-4,56 (мультиплат, 2Н) ; 4,92 (квартет, 211)} 5,12 (два квартета, J - 4 Гц, 2Н); 5,58 (дувлет, 1Н); 5,64 (дублет, НО; 8,2-8,38 (муяьтиплет, 2Н); 8,38-8,5 (мультиплвт, 1Н); 8,6-8,76 (мультиплет, 1И)
(CDClj):1,4 (сингяет, ЗН),66 (сингяет, ЗН); 2,2 (синглет, ЗН); 4,44 (двойной дубI
FCH,
-CH(CH3)Q,CCHa
FCH,,
CHs04CCaH«
FCH,
FCH,
сн2огсс(си3)3
FGK.
f.
0
CtUCH OCOCjH
CH3SCH2
Л
CH3SCHt
о
CH(CH9)OCOCgH.c
Продолжение табл.1
лет, 1Н); 4,49 (синглет, 1Н); 4,91 (квартет, 2Н); 5,61 (дублет, 1Н); 5,65 (дублет, 1Н); 6,1-6,54 (мультиплет, 2H)j 7,26-7,5 (мульти- нлет, ЗН); 7,66-7,79 (мультиплет, 1Н)
(CDC13):1,43 (синглет, 0,5 х ЗН); 1,49 (синглет 0,5 х ЗН); 1,54 (дублет, 0,5 х ЗН); 1,56 (дублет, 0,5 х 311); 1,66 (синглет, 0,5 х ЗН); 1,68 (синглет, 0,5 х JH); 2,08 (синглет, 0,5 х ЗН); 2,09 (сикглет, 0,5 х ЗН); 4,46 (синглет, 0,5 х 311); 4,44 (двойной дублет, 1Н); 4,51 (синглет, 0,5 х ПО; 4,62 (дублет, 1Н); 4,66 (дублет, 1Н); 6,12-6,6 (мультиплет, 2Н) ; 6,84-6,98 (мультиплет, 1Н); 7,26-7,5 (мультиплет, 4Н)
(CDC13): 1,13 (триплет; ЗН); 1,46 (синглет, ЗН); 1,68 (синглет, ЗН); 2,4 (квартет, 2Н); 4,45 (двойной дублет, 1Н); 4,51 (синглет, 1Н); 5,61 (дублет, 1Н); 5,64 (дублет, 1Н); 5,8 (квартет, 2Н); 6,12-6,6 (мультиплет, 2Н); 7,2-7,58 (мультиллет, ЗН) и 7,58-7,8,(мультиплет, 1Н);
(CDC)9): 1,5 (синглет, 0,5 х ЗН); 1,54 (сннг- лет, 0,5 х ЗН); 1,62 (синглет, 0,5 х ЗН); 1,65 (синглет, 0,5 х ЗН); 4,41 (двойной дублет, 0,5 х 1Н); 4,44 (двойной дублет, 0,5 х 1Н 4,52 (синглет, 0,5 х 1Н); 4,55 (синглет, 0,5 х 1Н); 5,52-5,68 (мультиплет, 2Н); 6,1-6,5 (мультиплет, 2Н); 7,16-8,0 (мультиплет, 8Н)
(СЗС13 :1,2 (синглет, 9Н); 1,44 (синглет, ЗН); 1,64 (синглет, ЗН); 4,44 (двойной дублет, 4Н); 4,48 (синглет, 1Н); 5,6 (дублет, 1Н); 5,64 (дублет, 1Н); 5,8 (АД-квартет, 2Н); 6,1-6,6 (мультиплет, 2Н); 7,24-7,8 (мультиплет 4Н)
(CDC1g):-1,22-1,36 (мультиплет, ЗН); 1,36-1,74 (мультиплет, 9Н); 3,4-3,73 (мультиплет, 2Н); 4,4-4,52 (мультиплет, 2Н); 4,46-5,66 (мультиплет, 2Н); 6,1-6,58 (мультиплет, 2R) 6,7-6,82 (мультиплет, 1Н); 7,2-7,56 (мультиплет,.ЗН); 7,56-8,01 (мультиплет, 1Н);
(CDC13):4,48 (синглет, 0,5 х ЗН); 1,52 (сингле 0,5 х ЗН); 1,6 (синглет, 0,5 х ЗН); 1,64 (синглет, 0,5 х ЗН); 2,07 (синглет, ЗН); 2,89 (дублет, 1Н); 4,47-4,68 (мультиплет, 2Н); 5,4 (АВ-квартет, 2Н)} 5,54-5,76 (мультиплет, 2Н); 7,2-7,84 (мультиплет, 8Н); 7,94 (дублет, 1Н)
(СПС13Ы,31 (триплет, 0,5 х ЗН); 1,32 (трипле 0,5 х ЗН); 1,47 (синглет, 0,5 х ЗН); 1,48 (синлет, 0,5 х ЗН); 1,56 (дублет-; 0,5 х ЗН)} 1,58 (дублет, 0,5 х ЗН); 1,64 (синглет, 0,5 х ЗН); 1,66 (синглет, 0,5 х ЗН); 2,09 (синглет, ЗН); 4,14-4,29 (мультиплет, 2Н); 4,45 (синглет, 0,5 х 1Н); 4,5 (синглет, 0,5 х 1Н); 4,53 (двойной Дублет, 1Н); 5,3 (дублет, 13) ; 5,44-5 (мультиплет, ЗН); 6,79 (триплет, 1Н); 7,3 (трилет, 1Н); 7,4 (дублет, 1Н); 7,74 (дублет, 1Н)
гШПЕПИ
CH4CSCHСНгОгСС(СН,)3
I
Продолжение табл.1
сн,
CH(CHj)Oj,CCH
Ј1Л;П J
CHjCPCH
CH(CH,)OCOCtHs
0
CH(CH.)OCOCH(C1U)
CH-CHa
снгсн(сн,)5
CH-CH,
CH-CH.
CH(CH5)OCOCjlls
(CDC1з):1,187 (синглет, 9Н); 1,43 (сингпет, ЗН); 1,66 (синглет, ЗН); 2,33 (мультиплет, 1Н); 4,5 (синглет, 1Н);4,5 (двойной дублет, J 4 и 8 Гц, 1Н); 5,2 (АП-клартет, 3 10 Гц, 211); 5,7 дублет, J 8 Гц, 1Н); 5,Я (АЗ-квартет. J « 5,5 Гц, 2Н); 7,3-7,37 (мультиплет, 2Н); 7,5-7,53 (мультиплет, j 1Н); 7,75-7,77 (мулътиплет, 1IU
(CDClj):1,42 (синглет, 0,5 х ЗН); 1,43 (синглет, 0,5 х ЗН); 1,49 (дублет, 0,5 х ЗН); 1,51 (дублет, 0,5 х ЗН); 1,62 (синглет, 0,5 х ЗН); 1,64 (синглет, 0,5 х ЗН); 2,05 (синглет, 0,5 х 311); 2,06 (синглет, 0,5 х ЗН); 2,34 (мультиплет, 111); 4,4 (0,5 х 1Н, синглет); 4,45 (синглет, 0,5 х 1Н); 4,46 (двойной дублет, 1Н); 4,В4-5,24 (мультиплет, 2Н); 5,48-5,66 (мультипяет, 2Н); 6,78-6,9 (мультиплет, 1Н); 7,2-7,3 (мультиплет, 2Н); 7,4 (дублет, 1Н); 7,66 (дублет, 1Н)
(CDClj):1,44 (синглет, 0,5 х ЗН); 1,46 (синглет, 0,5 х 311); 1,56 (дублет, 0,5 х ЗН); 1,58 (дублет, 0,5 х ЗН); 1,64 (синглет, 0,5 х ЗН); 1,66 (синглет, 0,5 х 311); 2,38 (мультиплет, 1Н); 4,2.1 (квартет, 0,5 х 211); 4,22 (квартет, 0,5 х 2Н); 4,44 (синглет, 0,5 х 1Н); 4,49 (синглет, 0,5 х 1Н); 4,5 (двойной дублет, Л 4 и Н Гц, 111); 4,9-5,26 (мультиплет, 2Н); 5,48-5,66 (муяьтиплет, 2Н); 6,7-6,82 (мультиплет, 1Н); 7,1-7,3 (мультиплет, 2Н); 7,4 (дублет, , 1Н); 7,64 (дублет, IH)
(СПС1Э):1,26 (дублет, 0,5 х 6Н); 1,28 (дублет, 0,5 х 6Н); 1,42 (синглет, 0,5 х ЗН); 1j43 (синглет, 0,5 х ЗН); 1,53 (дублет, 0,5 х ЗН); 1,55 (дублет, 0,5 х ЗН); 1,6 (синглет, 0,5 х ЗН); 1,62 (синглет, 0,5 х ЗН); 2,35 (мультиплет, 1Н); 4,4 (синглет, 0,5 х 1Н); 4,45 (сннглет, 0,5 х 1Н); 4,46 (двойной дублет, J 4 и 10 Гц, 1Н); 4,76-4,92 (мультиплет, 1Н); 4,92-5,24 (мультиплет, 2Н); 5,46-5,64 (мультиплет, 2Н); 6,66-6,8 (мультиплет, 1Н); 7,1-7,3 (мультиплет, 211); 7,37 (дублет, 1Н); 7,62 (дублет, 1Н)
(СГСЦ): 1,58 (синглет, ЗН); 1,69 (синглет, ЗН); 2,94 {сикглет, 311); 2,96 (синглет, ЗН); 3,14 (дублет, 1Н); .4,51 (синглет, 1Н); 5,43 (двойной дублет, J - 4,5 и 10 Гц, 1Н); 4,79 (квартет, J -14,5 Гц, 2Н); 5,32 (дублет, 1Н); 5,47 (двойной дублет, J 4 и 10 Гц, 1Н); 5,59 (дублет, J « 4,5 Гц, 1H)j 5,68 (дублет, 1Н); 7,2-7,4 (мультиплет, ЗН); 7,56-7,58 (мультиплет, 1Н); 7,71-7,74 (мультиплет, 1Н)
(CDC1}):1,45 (сннглет, 0,5 х ЗН) 1,49 (синглет, 0,5 х ЗН); 1,58 (синглет, 0,5 х ЗН); 1,61 (синглет, 0,5 х ЗН); 4,51 (синглет, 0,5 х 1Н); 4,54 (синглет, 0,5 х 111); 4,43-4,64 (мультиплет, 1Н); 5,28-5,7 (мультиплет, 4Н); 7,2-8,7 (мультиплет, ЮН)
(CDC13):1,09 (триплет, ЗН); 1,33 (синглет, 0,5 х ЗН) ; J.38 (сикглет, 0,5 х ЗП)$ 1,40 (синглет, 0,5 х ЗН); 1,47 - 1,50 (мультиплет, ЗН) 1,57 (синглет,
(Г,5 х ЗН); 1,59 (синглет, 0,5 х ЗН); 2,3 ивартет, 2Н); 4,39 (синглет, 0,5 х 1Н); 4,44 (синглет, 0,5 х 1И); 4,57 (двойкой дублет-, 1Н); 5,26-5,44
Продолжение табл.1
Т
СН-СН2
сн(сн3)огсснэ
СН°СН4
- CHzOj,CC4Hs.
Результаты испытаний активности in vivo слоясных эфиров пеницшшановых кислот формулы
Н ОНН
П.. | -П.
v-tr5 33
er -cojB,
Продолжение табл.1
I
(мультиплет, 2Н); 5,52 (дублет, 3 4,5 ГЦ, 0,5 х 1Н); 5,53 (дублет, .Т 4,5 Гц, 0,5 х 1H)j 5,67 (дублет, 1Н); 6,78-6,9 (мультиплет, 1IO; 7,16-7,22 (мультиплет, ЗИ)} 7,4-7,5 (мультиплет, 111); 7,6-7,7 (мультиплет, 1Н)
(CDClj):1,39 (синглет, 0,5 х ЗН); 1,4 (синглет, 0,5 х ЗН); 1,48 (дублет, 0,5 х ЗН); 1,49 (дублет, 0,5 х ЗН); 1,53 (синглет, 0,5 х ЗН); 1,6 (синглет, 0,5 х ЗН); 2,04 (синглет, ЗН); 4,39 (синглет, 0,5 х 1Н(; 4,44 (синглет, 0,5 х 1Н); 4,57 {двойной дублет, .1 16 Гц, 1Н); 5,32-5,43 (мультиплет, 2H)j 5,52-5,54 (мультиплет, 1Н); 5,67 (дублет, 1Н); 6,84-6,87 (мультиплет, 110; 7,23-7,31 (мультиплет, ЗН); 7,48-7,50 (мультиплет, 1Н); 7,66-7,69 (муяьти- плет, 1Н)
(СОС1з):1,12 (триплет, ЗН); 1,37 (синглет, ЗК);
1,59 (синглет, ЗН); 2,36 (квартет, 2Н); 4,45 (сингл
1Н); 4,58 (двойной лУблет, J 6 и 10 Гц, IH); 4,77
(синглет, Ш); 5,3-5,46 (мультиплет, 2Н); 5,52
(дублет, J 6 Гц, 1Н); 5,6-5,9 (мультиплет, ЗН);
7,1-7,3 (мультиплет, 2Н); 7,4-7,5 (мультиплет,
1Н); 7,6-7,7 (мультиплет, 1Н)
Таблица 2
