Способ получения производных пиридо /1,2- @ / пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей с металлами Советский патент 1985 года по МПК C07D471/04 A61K31/519 A61P37/08 

Изобретение относится к способу получения новых производньж пиридо .(1,2-Q) пиримидина, обладающих ценны ми антиаллергическими свойствами и которые могут найти применение в медицине. Известна реакция введения циклопропанового цикла взаимодействием с диметилсульфоксоний метилидом в инертном органическом растворителе при 0-50° С 1 . Цель изобретения - способ получения новых производных пиридо (1,2-С|) пиримидина, обладающих ценньгми фарма кологическими свойствами, Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения произйодных пиридо (1,2-а) пиримидина общей формулы 1: О RlOOC-| 2 CH-R, где R - водород, С -С -алкил или (2-ди-С4-С4.-алкш1амино) этил Rj, - водород или С -С -алкил; Rj - незамещенные фурил, тиенил . или пиридил, или замещенные метилом, незамещенный фенил шти фенил, замещенный галогеном, гидроксилом или одни тремя заместителями из числа С -С -алкила или С -С алкоксилаили их фармацевтически приемлемых со лей с металлами, соединение общей фо мулы 11: О. RlOOC У СН СН-КЗ «де R, - Rj имеют указанные значения подвергают взаимодействию с диметилсульфоксоний метилидом с последующим выделением в свободном виде или в виде соли с металлом, или этерификацией соединения общей формулы I, где R/I - водород, для получения соединения общей формулы, где R имеет другие указанные значения, или гидролизом соединения общей формулы 1, где R, - алкил, в соединение общей формулы I, где R - водород. Предлагаемый способ осуществляют в инертном органическом растворитее, таком как диметилформамид, диметилсульфоксид, диоксан или их смеси, при 0-50 С. Обычно используют 1 -3, чаще 1-1,5 моль диметш1сульфо соний метилида на 1 моль соединения общей формулы II. Исходные соединения общей формулы II могут быть получены по схеме, включающей циклизацию соединения общей формулы RZ / RiOOC м Т . R/,OOC RiOOC ЙН ., .С где R, и R, имеют указанные значения; Rf водород или алкил, образующееся соединение общей формулы . RjOOC N Ш, Ri - СНО(V) где R и Ri имеют указанные значения, обрабатывают альдегидом общей- формулы V/ где R имеет указанные значения. Циклиза-ция соединения формулы IIJ может осуществляться, например, в присутствии кислотного катализатора, такого как полифосфорная кислота (под полифосфорной кислотой имеется в виду смесь равньрс весовых количеств 99%-ой Н5Р04. и PtOr) соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, серная кислота, пара-толуолсульфокислота при 50-250 С. Эта реакция циклизации может протекать в среде органического растворителя, выбранного из числа растворителей, включающего алифатический спирт, содержащий 1-6 атомов углерода, диметилформамид, диоксан, тетрагидрофуран, бензол, толуол, ксилол, уксусную кислоту, этиленгликоль, монометиловый эфир и их смеси, но желательно, чтобы данная реакция протекала при отсутствии растворителя .Соединения, получаемые по предлагаемому способу, обладают айтиаллергическим действием и могут найти применение для профилактики и лечения заболеваний аллергического характера, например бронхиальной астмы аллергического ринита, сенной лихорадки, крапивницы и дерматоза. Антиаллергическое действие соединений, получаемых по предлагаемому способу, определяют на крысах по тесту пассивной кожной анафилаксии (РСА). Оче важной особенностью соединений общей формулы I является то, что они прояв ляют высокое антиаллергическое действие также при пероральном введении В таблице представлены показатели активности, полученные при испытании РСА на крысах при пероральном введении соединений общей формулы I, полу ченных по предлагаемому способу, обозначенных как К 13808, FCE 20509, К 13830, FCE 20099, FCE 20183, FCE 20461 и FCE 20188, в сопоставлении с хорошо известным противоаллергическим лекарственным препаратом динатрий хромогликат (DSCG). Показатели активности выражены в величинах К, определяемых как доза активного соединения, способная снизить наполовину активность сьшоротки, используемой для аллергического действия где В - доза соединения, являющегося антагонистом, иг/кг; DR - коэффициент дозы: антилогагрифмы расстояния между логарифмическими функциями эффек та дозы сыворотки с антагонистом и без антагониста. В данном случае принят показатель Kg, поскольку эта величина не зависит ни от дозы лекарства, ни от концентрации антитела, используемой JtuiH вызывания аллергической реакции. Чем ниже значение Kg, тем сильнее антиаллергическое действие. В таблице соединения, соответствующие предлагаемому способу, иденти фицированы под следую цими кодовыми обозначениями: К 13830; 2-транс-(2-фенш1Этения)-З-этил-6,7-метилен-4-окЬо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-7-карбоновая кислота;FCE 20188: 2-транс-(фенш1Этш1ен)-З-пропил-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-й) пиримидин-7-карбоновая кислота; FCE 20509: 2-транс-Г2-(3-метоксифенил)-этенил1-3-этш1-6,7-метилен-4-ОКСО-4Н-ПИРИДО (1,2-а) пиримидин-7-карбоновая кисПота; СЕ 20461: 2-транс- 2-(2,3-диметоксифенил)-этенел -3-пропил-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-ci) пиримйдин-7-карбоновая кислота. Антиаллергическое действие определяется, например, путем ингибирования вызванной Jj Е ана яшаксии (РСА), с использованием гомоцитотропиых антител, образу« цихся в организме крыс. Испытуемые соединения вводятся :через .за 15 мин до ввода антигена, для каждой дозы используемся по меньшей мере 6 крыс. Кроме того, соеди.нения, получаемые по предлагаемому способу, обладают противоязвенным действием, что подтверждается ингибированием язвы у крыс, вызванной стрессом, при погружении в водяную баню с температурой 25 С на 40 мин. Кроме амтиаллергического действия, соединения общей формулы f, в особенности соединения, в которых R| представляет собой водород или метил, обладают антидиабетической активностью. Соединения обладают низкой токсичностью и высоким терапевтическим инексом. Так, например, доза LD50 2-транс-(2-фе1шлэтенил)-З-прогош-4-оксо-4Н-пир що (1,2-fct) пиримидин-7 -карбоновой кислоты, определяемая путем однократного перорального вве дения в течен ие семи дней возрастаю щих доз, превьшает 800 мг/кг..Аналогичной токсичностью обладают и другие соединения общей формулы 1, Пример 1. Иодид триметилсульфоксония (0,7 г) смешивают с 50%-ным гидридом натрия (0,15 г) в диметилформамиде (30 мл) при переме шивании при комнатной температуре, перемешивание продолжают 1 ч, затем к реакционной смеси добавляют раствор метилового эфира 2-транс-(2-фенилэтенил)-3-этш1-4Н пиридо (1,2-«) пиримидин-7-карбоновой кислоты, с т.пл. 214-216°С (0,82 г) в диметилформамиде (20мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре 3ч, затем ее разбавляют смесью лед - во да и фильтруют. После перекристалли зации осадка с фильтра из ацетона получают метиловый эфир 2-транс-(2-фенилэтенил)-3-этил-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-«) пиримидин -7-карбоновой кислоты с т.пл. 194195 G (0,58 г),, который кипятят с 1%-ным раствором едкого калия в 95%ном этаноле (11 мл) 15 мин. После и охлаждения реакционную смесь подкис ляют уксусной кислотой, упаривают в вакууме и разбавляют смесью лед-вод образующийся осадок отфильтровывают и промьгоают водой до нейтральной реакции. После перекристаллизации из ацетона получают 0,34 г 2-транс-(2-фенилэтенил)-З-этил-6,7-метилен-4-ОКСО-4Н-ПИРИДО (1,2-й|) пиримидин-7-кар6оновой кислоты с т.пл. 215216°С; спектр ЯМР (СРзСООВ)(Г: 1,22 (мультиплет) и 2,93 (мультиплет) (6,7-CHt протоны), 1,36 (триплет) (), 2,93 (мультиплет) (СН,СН 5,51 (дублет дублетов) (С-6 протоны 7,01 (дублет) (С-9 протоны), 7,31 (дублет) (Н, виниловьй протон), 7,63 (СН-синглет) (фенильные протоны), 7,76 (дублет) (Нв виниловый протон), (дублет)(С-8 протон). Аналогично получают следующие соединения: 2-транс-(2-фенго1Этенил)-3-метил-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,,2-«) пиримидин-7-карбоновую кислоту с т.пл. 222-224 С, спектр ЯМР (СК5СООВ)(У: 1,18 (триплет) и 2,84 (дубл. дубл.) (6,7 метиленовые протоны), 5,44 (дубл.дубл.) (С-6 протон), 6,95 (дубл.) (С-9-протон), 8,18 (дубл.) (С-8 протон); 2-транс-(2-фенилэтенил)-3-пропнп-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-i.i) пиримидин-7-карбоновую кислоту с ,т. пл. 160° С, спектр ЯМР (CF, GOOD) ,($ : 1,13 (триплет) (6,7-метиленовьй протон и -CHiCH CHj), 1,60-2,00 (мультиплет) (-СН СНгСН,;), 2,76-3,02 (мультиплет) (-CH CHjCHj), 5,47 (дублет дублет) (С-б протон), 6,97 (дублет) (С-9 протон), 7,26 (дублет) (Н, виниловьй протон), 7,38-7,80 (мультиплет) (Н виниловый протон и фенильные протоны), 8,20 (дублет) (С-8 протон); 2-транс- ( 2-фенШ1этенил) -6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-«) пиримидин-7-карбоновую кислоту с т.пл. 205-210с (разл.); 2-транс-(2-фёнилэтенил)-3-бутил-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-0() пиримидин-7-карбоновую кислоту с т.пл. (разл.), спектр ЯМР (CFsCOOD)J: 1,00 (мультиплет) (6,7 метиленовый проток) ,2,90 (мультиплет) (6,7-мётиловый протон и -CHj-CHji-CHi СНз), 5,66 (дублет дублет) (С-8протон), 6,95 (дублет) (С-9 протон), (дублет) (С-8 протон); 2-транс-(2-фенилэтенил).-3-пентил-6., 7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) 1иримидин-7-карбоновую кислоту. I Пример 2. Иодид триметилсульфоксония (1,0 г) смешивают с 50%ным гидридом натрия (0,22 г) в диметилформамиде (30 мл) и продолжают перемешивание при комнатной температуре 30 мин, после чего в реакционную смесь добавляют раствор метилового эфира 2-транс- t2-(3-метоксифенил) этенил -3-эти;1-4-оксо-4Н-Пиридо(1,2-0|) пйримидин-7-карбоновой кислоты с т.пл.- 177-179с (1,27 г) в диметилформамйде (20 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч, затем ее разбавляют смесью ледвода, и образующийся осадок отфйпьтровьгаают в результате получают 1,19 г метилового эфира 2-транс- 2-(3-метоксифенил)- этенип1-Э-этил-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-) пиримидин-7-карбоновой кислоты с т.пл. 184-188 С, который кипятят с 0,5%-ным раствором едкого калия в 95%-ном этаноле (40 мл) 15 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой, подкисляют уксусной кислотой, образующийся осадок отфильтровывают, после кристаллизации из смеси хлористый метилен - метанол по лучают 2-транс-С2-(3-метоксифенил) этенил}-3-этил-6,7-метилен-4-оксо-4Н-ПИРИДО 1,2-а пиримидин-7-карбоновую кислоту (0,65 г) с т.пл. 184, 188 С, спектр ЯМР (CFj СООО)сГ: 1,22 (дубл. дубл.) (один из 6,7-метиленовых протонов), 1,36 (триплет) (-СН,,-СН), 2,96 (мультиплет) (-CHt-CH, и 6,7-ме1иленовьй протон), 4,12 (сингг лет) (ООН,), 5,50 (дублет дублет) (С-6 протон), 7,03 (дублет) (С-9 про тон), 7,36 (дублет) (Н -виниловый протон), 7,68 (дубле-в) (Н -виниловый протон), 7,18-7,70 (мультиплет) (4фенильные протоны), 8,26 (дублет) (С-8 протон). 16 Гц; , 2-транс- 2-(2-метилфенш1)-этенш1 -З-этил-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пирид6 (1,2-С() пиримидин-7-карбоновую кислоту с т.пл. 225-227С; 2-транс-С2-(3-метш1фенил)-этенш1 -3-ЭТШ1-6,7-метш1ен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-7-карбоновую кислоту с т.пл. 165 С (разл.); 2-транс- 2-(3-метилфенш1)-этенш1 -3-пропил-6,7-метш1ён-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-7-карбоновую кислоту с т.пл. 140с (разл.); 2-транс-{1г-(4-фторфенил)-этенш1 -З-этил-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-й) пиримидин-7-карбоновую кислоту; , 2-транс- 2-(4-фторфенил)-этенш13-8-пропил-б,7-метилен-4-оксо-4Н-пи-ридо (1,2-«) пиримидин-7-карбоновую кислоту; 2-транс-112- (4-метилфенил) этенил -3-ЭТШ1-6,7-метш1ен-4-оксо-4Н-Шфи до (1,2-с«) пиримидин-7-карбоновую кислоту с т.пл. 225-235°С (разл.); 2-транс- 2-(4-метилфенил)-этенил7 -3-пропил-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пир1Вдо-(1,2-о) пиримидин-7-карбоновую кислоту,, с т.пл. 140-150с (разл.); 2-транс- 2-(2-метоксифенил)-зтенилДЗ-зтш1-6,7-метш1ен-4-оксо-4Нпиридо (1,2-«) Пиримидин-7-карбоновую киспо- с т.пл. 208-210с; 2-транс(2-(2-метоксифенил)-этенил -З-прошш-6,7-метилен-4-оксо-4Нпирндо (1,2-d) пиримидин-7-карбоновую кислоту с т.пл. 130 С (разл,); 2-транс 2-(2-метш1феншг)-этенил5-З-прошт-6,7-метш1ен-4-оксо-4Н-пи1ридо (1,2-01) пиримидин-7-карбоновую кислоту с т.пл. (разл.), спектр ЯМР (CFjCOOD),: 1,12 (мультиплет) (6,7 - метиленовый протон и CHjCH CH.,) 1,73 (мультиплет) (), 2,47 (синглет) (-СН,), 2,87 (мультиплет) (6,7 - метиленовый протон и -CHj CHjCHj), 5,46 (дублет дублет) (С-6 протон), 6,94 (дублет) (С-9протон), 7,16 (дублет) (Н виниловый протон), 7,96 (дублет) (Н,(-виниловый протон), 8,19 (дублет) (С-3 протон) 16 Гц; 2-транс-С2-(3-метоксифенил)-этенил -З-пропил-б,7-метш1ен-4-оксо-4Н-ПИРИДО (1,2-а) пиримидин-7-карбоновую кислоту с т.пл. 130 С (разл), спектр ЯМР (CFgCOOD).,: 1,13 (мультиплет) (6,7-метш1еновый протон и -CH CHj-CHj), 2,83 (мультиплет) ,(6,7-метиленовый протон и ,), 5,46 (дублет дублет) (С-6-протон), 6,97 (дублет) (С-9 протон), 7,18 . (дублет) (Н. виниловый протон), 7,64 I (дублет) (Не виниловый протон), 8,21 (дублет) (C-J5 протон), (, 16 Гц; 2-транс-f2-(З-зтоксифенил)-зтенил -3-зтил-6,7-метилён-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-сО пиримидин-7-карбоновую кислоту с т.пл. 188-190 С; 2-транс- 2-(3-этоксифенил)-этенил} -З-прошш-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-е) пиримидин-7-карбоновую кислоту с т.пл. 97-102 С (разл.); 2-транс- {5-(2,3-д1метоксифенил)-этенкл}-3-этш1-6,7-метипен-4-оксо-4Н-пирнцо (1,2-«) пиримидин- -карбоновую кислоту с т.пл. 188-190 С; 2-транс-Г2-(2,3-диметоксифенил)этенип}-3-пропил-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-61) пиримидин-7-карбоновую кислоту с т.пл. 100-110 С (разл.); 2-транс-Г2-(2,5-диметокснфенил)-этенил}-З-пропил-б,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-л1) пиримидин-7-карбоновую кислоту с т.пл. 170-173с, спектр ЯМР (СР4СООВ),(У: 1,20 (мультиплет) (6,7 - метиленовый протон), 2,89 (мультиплет) (6,7 - метиленовый протон и -CHiCfijCHs), 5,48 (дублет дублет) (С-6 протон), 7,0 (дублет) (С-9 протон), 7,45 (дублет) (Н виниловый протон), 7,98 (дублет) (Н виниловый протон), 8,22 (дублет) (С-8 протон), JH HP - 16 Гц; 2-транс-р-(2,5-диметоксифенил)-этенилЛ-З-этип-6,7-метилен-4-оксо-j -ДН-пиридо (1,2-00 пиримидин-7 -карбоновую кислоту с т.пл. 192-195°С; 2-транс- 2(2-метокси-3 этоксифенил)-этенилЗ-3-этш1-6,7-метилен-4-оксо-АН-пиридо (1,2-й) пиримидин-7-карбоновую кислоту с т.пл. 180-185 (разд.); 2-транс- 2-(метокси-3-этоксифенил -этенил}-3 пропш1-6,7-метилен-4-оксо -4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-Т- карбо новую кислоту с т.пл. 141 143С;. 2-транс- (2 этокси-3-метоксифенил)-этенилЗ-3-этш1-6,7-метилен-4-ОКСО-4Н-ПИРИДО (1,2-е) пиримидин-7-карбоновую кислоту; ,. 2-транс- 2-(2-этокси-3-метоксифенил)- этенил -З-пропил-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-ы) пиримидин-7-карбоновую кислоту с т.пл. 181-. 183° С; 2-транс-С2-(2-этокси-5-метоксифенил)-этенил -З-этил-6,7-метилен-4-рксо-4Н-пиридо (1,2-(а) пиримидин-7-карбоновую кислоту; 2-транс- 2-(2-этокйи-5-метоксифенид)-этенил1-З-пропил-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин -7-карбоновую кислоту; 2-транс- 2(2,3,4-триметоксифенш1)-этенил :-3-э ил-6,7-метилен-4-ОКСО-4Н-ПИРИДО (1,) пиримидин-7 1 ,.L. -i. . -карбоновую кислоту; 2-транс С2-(2,4,5-триметоксифенил) -этенил}-З-этил-6,7-метилен- 4-оксо-4Н-ПИРЙДО (1,2-ы) пиримидин-7-Kap6o новую кислоту; 2-транс С2-(2,4,5-триметоксифенил) -этенил -З-пропил-6,7-метилен-4-оксо 4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-7-карбо новую кислоту с т.пл. 224-226С; 2-транс- 2-(3,4,5 триметоксифенил -зтенил -3-этил-6 7-метш1ен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-;«) пиримидин-7-карбо новую кислоту; 2-транс-12-(3,4 5-триметоксифенил гэтенил -З-пропил-6,7-метш1ен-4-ок7 со-4Н-пиридо (1,2-И) пиримидин-7-карбоновую кислоту; 2-транс- 2-(2,4-диметилфенил)-этенил -3-пропил-6,7-метш1ен-4-оксо-4Нпиридо (1,2-d) пиримидин-7-карбоновую кислоту с Т.П.П. 184-186 С; 2-транс- 2-(3,4-диметоксифенип)-этенил -З-пропил-б,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-d) пиримидин-7-карбоновую кислоту с т,пл« 208-209 С; 2-транс-t2-(4-мeтoкcифёншI)-этенил -З-пропил-6,7-метилен-4-оксо-4Н пиридо (1,2-0) пиримидин-7-карбоновую кислоту с т.пл. 180-190°С; 2-трансХ2-(4-метоксифенил)-этенил -З-этил-6,)-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-0) пиримидин-7-карбоновую кислоту с т.пл. 235-237°С; 2-транс-Е2-(2-этоксифенил)-этенил -З-пропил-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо-(1,2-О) пиримидин-7-карбонрвую кисло-ву с т.пл. 178-180° С; 2-транс- 2-(3,5-диметоксифенил)-этенил -З-пропил-6,7-метилен-4-окСО-4Н-пиридо (1,2-с) пиримидин-7-карбоновую кислоту с т.пл. 170180с (разл.); 2-транс- 2-(2,5-диметилфенил)-этенил}-3-пропш1-6,7-метилен-4-оксо-4Нпиридо С1,2-«) пиримидин-7-карбоновую кислоту с т.пл. 150 С (с разл.); . 2-транс- 2-(2,4-диметилфенил)-этенил} -З-этил-6 ,7-метилен-4-оксо-4Нпиридо (1,2-d) пиримидин-7-карбоновую кислоту; 2-транс- 2-(2,5-диметилфенил)-этенил2-3-этил-6,7-мётилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-7-карбоновую кислоту с т.пл. 205-207С; f 2- ( 2-метилфенш1) -э тенил -З-бутил-6,7-метш1ен-4-оксо- 4Н-пириди (1,2-с|) пиримидин-7-карбоновую кислоту с т.пл. 240 С (раэл); 2-транс- 2-(3-метоксифенил)-этенил -З-бутйл-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-е) пиримидин-7-карбоновуш кислоту с т.пл. 156-158 С; 2-транс- С2-(2,3-диметоксифенил)-этенил -З-бутил-6,7-метилен-4-оксо|-4Н-пнридо (1,2-0) пиримидин-7-карбоновую кислоту с т.пл. 197-198°С; 2-транс-Г2-(2-метокси-3-этоксифенил5-этенил1-3-бутил-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо 1,2-d) пиримидин-7-карбоновую кислоту с т.пл. 155157С;2-трайс- 2-(2,3-диметоксифенил)-этенил -З-пропил-6,7-метш1ен-4-оксо-ЛН-пиридо (1,2-й)пиримидин-7-карбоновую кислоту с т.пл. 177-179 С. Пример 3. Осуществляя процесс таким же образом, -как в примере 8, и используя в качестве исходных реагентов соответствующие 2-гетероарнлэтенильные произвЬдные, получают нижеследующие соединения: 2-транс-р-(2-тиенил)-этенш1 -3этил-6 f7-метилвк-4-оксо-4Н-пкридо (1,2-а) пйримидин-7-карбоновую кислоУ -11115 2-транс- 2-(2-тиенил)-этенил -3-пропил-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-7 карбоновую кисло ту с т.пл. 157-162 С (разл.); -. 2-транс- С2-(2-пириДил)-этенил -3этил-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридй (1,2-а) пиримидин-7-карбоновую кисло ту; 2-транс- 2-(5-метил-2-тиенил)-эте нил}-3-этил-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридр (1,2-й) пиримидин-7-карбоновую кислоту; 2-транс 2-(5-метил-2-тиенш:)-этенил -3-пропил-6,7-метйлен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-Oi) пиримидин-7-карбоновую кислоту; . 2-транс-С2-(5-метил-2-тиeншI)-этe нил -3-пpoпил-6,7-мeтилeн-4-oкco-4Hпиридр (1,2-е) пиримидин-7-карбоновую кислоту; 2-транс- 2-(5-метил-2-фурил)-этенил-3-эткл 6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-7-карбоновую кислоту; 2-транс- 2-(5-метил-2-фурш1)-этенил -3-пропил-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-с1) пиримидин-7-карбоновую кислоту; 2-транс- 2-(6-метил-2-пиридил)-этенил -3-этил-6,7-метилен-4-оксо-4Н-ПИРИДО (1,2-а) пиримидин-7-карбо новую кислоту; 2-транс- 2-(6-метил-2-пиридил)-этенил} -З-пропил-б, 7-метш1ен-4-оксо -4Н-ПИРИДО (1,2-и) пиримидин-7-карбоновую кислоту. Пример 4. Осуществляя процесс таким же образом, как в приме-г pax 2 и 3, используя в качестве ис,ходных продуктов соответствующие 2-арШ1этенш1- и 2-гетероарш1этенип производные, получ1ают следующие соединения:2-транс-С2-(2-метш1фенил)-этенш1| -6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-й I пиримидин-V-карбоновую кислоту с ,т.пл. 179-182с; 2-транс- С2-(3-мвтш1фенил)-этенш9 -т|-6 7-мвтилен-4-оксо-4Н-пиридо (t,2-a кислоту с T.im / / Н XJ 2-транс (4-метш1фенил)-этенил}-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-« пиримидин-7-карбонов кислоту с т.пл,, 190-194 С; 2-транс- 2-(2-метоксифенил)-этенил}-6,7-метш1ен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-с|) пиримидин-7-карбоноБую кислоту с т.пл. 150 С (разл.); 2-транс- С2-(3-метоксифенил)-этенил -6,7-метштен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-с) пиримидин-7-карбоновую кислоту с т.пл. 204 С (раэл.); 2-транс- 2-(4-метоксифенил)-этенил -6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-й) пиримидин-7-карбоновую кислоту с т.пл. 95-110 (разл.); 2-транс- 2-(3-хлорфенил)-этенил1-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-7-карбоновую кислоту с т.пл. 205-210°С (разл.); 2-транс- Г2-(3-оксифенил)-этенил1 -6,7-мет1шен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-0) пиримидин-7-карбоновую кислоту; 2-транс-С2-(4-Ы,Н-диметиламинофенид)-этенилЗ-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримцдин-7-карбоновую кислоту; 2-транс-С2-(2,4-диметилфенШ1)-этенил)-6,7-метш1ен-4-оксо-4Н-пиридо ,(1,) пиримидин-7- карбоновую киспоту с т.пл. 199-202° С; 2-транс- 2-(2,5-диметилфенил)-этеН1 л}-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-с1) пиримидин-7-карбоновую кислоту с т.пл. 195-200 С; 2-транс-(-(2,3-диметоксифенил)этенил5-6,7-метш1ен-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а) пиримиди 1-7-карб,оновую кислоту;2-транс- 2-(2,5-диметоксифенил)-этенил :-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин 7-карбоиовую кислоту; 2-1ранс- Г2- (2,3,4-триметоксифенил) -этенилЗ -6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-0) пиримидин-7-.карбоновую кислоту с т.пл. 180-182С; 2-транс-С2-(2-тиенил)-этенилД-6,7-метш1ен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-с) пиримцдин-7-карбоновую кислоту; 2-транс- Г2-(2-фурил)-этенип |-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-fi«) пйримидин-7-карбоновую кислоту; 5- ( 2-метилфенйл) -этенил} -З-метил-6,7-метилен74-оксо-4Н-пи- jwciujt-u,/-метилен-н-оксочп-ПИ- радо (1,2-«) пиримидин-7-карбоновую кислоту с т.пд. 240°С (разл.); 2-транс-С2-(3-метш1фенил)-этенил -З-метил-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-7-карбоновую кислоту с т.пп. 190-205с (разл.); 2-транс-12-(4-метилфенил)-з тенил -З-метил-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-ci) пиримидин-7-карбоновую кислоту с т.пл. 260-265 С (разл.), 2-транс- 2-(2-метоксифенил)-этенил}-3 метил-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-с|) пиримидин-7-карбоновую кислоту с т.пл. 200-205 С (разл. 2-транс- 2-(3-метоксифенил)-этенилД-З-метил-б,7-метш1ен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-с) пиримидин-7-карбоно-..-,. --gвую кислоту с т.пл. 200-205 С (разл. 2-транс-С2-(4-метоксифенш1)-э.те-нил -З-метил-6,7-метш1ен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-7-карбоновую кислоту с т.пл. 234-238 С; 2-транс- 2-(2-хлорфенш1)-этенил -З-метил-6,7-метнлен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-tt) пиримидин-7-карбоновую кислоту; 2-транс- С2-(3-хлорфенил)-этенил -3-метш1-6,7-меТи.пен-4-оксо-4Н-пирид .() пиримидин-7-карбоновую кисло ту; 2-транс-С2-: (4-хлорфенил)-этенилЗ-3-метш1-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пирйдо (1,2-) пиримидин-7-карбоновую кислоту; 2-транс- 2-(З-оксифенил)-этенил -З-метил-6,7-метилен-4-окса-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-7-карбоновую кислоту; 2-транс- 2-(4-оксифенш1)-зтенш1 -З-метил-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пирйдо (1,2-ci) пиримидин-7-карбоновую кислоту;. 2-транс- 2-(4-N,N-димeтилaминoфeнил)-этенилЗ-3-метш1-6,7-метилен-4оксо-4Н-пирйдо (1,2-а) пиримидин-7-карбоновую кислоту; 2-транс- 2-(4-N,N-диэтипаминофенил)-этенил -З-метил-6,7-метилен-4-ОКСО-4Н-ПИРИДО (1,2-й) 1Шримидин-7-карбоновую кислоту; 2-транс- 2- (2,4-Д1 1етилфенил)-эте нилЗ-3-метил7б,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-с() пиримидин-7-карбоновую кислоту с т.пл. 220-223 С (разл. 2-транс- 2-(2f5-диметш1фенил)-этенш13 3-метшт-6,7-MeTmieH-4-okco-4Н-пиридо (Т,2-С|) пиримидин-7-карбо новую кислоту с т.пл. 235-240 С (разл); 2-транс- 12-(2,3-димeтoкcифeншJ).-этенилЦ-З-метил-б, 7-метш1ен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-о) пиримидин-7-карбоновую кислоту с т.пл. 207-209 С (разл.); 2-транс- С2-(2,4-диметоксифенш1)-этенил7 3-метил-6,7-метш1ен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-о) пиримидин-7-карбоновую кислоту; 2-транс- 2-(2-,5-диметоксифеннл)-этенил -3-метил-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-ci) пиримидин-7-карбоновую кислоту с т.пл. 171-174 С (разл.); 2-транс-12- ( 3, 4 диметоксифенш1) -. -этенш13-3-метил-6,7-метилен-4-оксо 4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-7-карбоновую кислоту с т.пл. 207-210 С (разл.); 2-транс-(.2-(3,5-диметоксифенил)-этенил -3-метил-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-с) пиримидин-7-карбоновую кислоту; 2-транС-f2-(2,3,4-триметоксифенил) -этенил}-З-метил-6,7-метш1ен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-й) пиримидин-7-карбоковую кислоту; 2-транс- 2-(2,4,5-триметоксифенил) этеиил -3-метш1-6,7-метШ1ен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-с) пиримидин-7-карбоновую кислоту; 2-тpaнc- 2-(3,4-5-тpимeтoкcифeнил) -этeнилЗ-3-мeтил-6 ,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-ct) пиримидин-7-карбоновую кислоту с т.пл. 175-180с (разл.); 2-транс-Г2-(2-тиенш1)-этенШ1}-3-метил-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-и) пиримвдин-7-карбоновую кислоту с т.пл. 208-211°С (разл.); 2-транс- С2-(2-фурил)-этенил}-3-метил-6,7-метилен-4-о.ксо-4Н-пиридо (1,2-ot) пиримидин-7-карбоновую кислоту. Пример 5. Иодид триметилсульфоксония (2,3 г) смешивают с 50%-ным гидридом натрия (0,5 г) в диметилфърмамиде (30 мл) и перемешивание-при комнатной температуре продолжают 1 ч, затем к реакционной смеси добавляют раствор 2-(диэтиламино)-этилового эфира 2 транс-| 2(2,3-диметоксифенил)этил -З-этил-4-ОКСО-4Н-ПНРИДО (1,2-а) пиримидин-7-карбоновой кислоты (3,5 г) в диметилфйрмамиде (20 мл), Перемешивание при комнатной температуре продолжают 90 мин, затем смесь раэбавляют водой и экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают водой и выпаривают досуха в вакууме. Остаток (2,9 г) очищают на колонке с силикагелем используя ацетон в качестве эяюента, получают 1,9 г 2-(диэтиламино)этилового зфиpa 2-транс- 2-(2,3-циметокснфенил) этенил -З-этил-6,7-метилен-4-оксо-АН-пиридо (1,2-сг) пиримидин-7-карбоновой кислоты в виде масла, спектр ЯМР (DMSOd,),S: . (триплет) сн, - сн. СНг - СНз 1 ,30 (мультипл.) (6,7-метилено|вый протон и - ), 2,54 (кварyCHj-pH, тет) (-Н.,„ .. ,2,70 (триплет) CHj-GHj (-О-СН -СН i-N) , 2,4-2,8 (мультиплет (6,7-метиленевый протон-СН -СН) , 3,81 (сингл) (-ОСН,), 3,83 (сингл.) (-ОСН,), 4,2 (триплет) (O-CH -CHi-N 4,78 (дубл, дубл.) (С-6 протон), 6,38 (дубл.) (С-9 протон), 7,18 (дубл.) (С-8 протон), 7,39 (дубл) (Нр-винил, протон), 8,07 (Н -винил, протон), 7,18-7,46 (мультиплет) (фенильные протоны). Пример 6. 2-транс- .2-(3-метоксифенил)этенил -З-этил-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пи5идо (1,2-ci) пиримидин-7-карбоновуюкисло гу (|,2г смешивают с хлористым тионилом (0,6 мл) в диоксане (12 мл), а затем кипятят 1 ч, после чего смесь упаривают досуха в вакууме. Остаток обрабатывают избыточным количеством метанола при 50 С 30 мин, после чего раствор упаривают в вакууме, остаток разбавляют смесью лед - вода. После фильтрации осадка получают 1,2 г метилового эфира 2-транс- 2-(3-метокси фенил)этенил -З-этил-б,7-метйлен-4-ОКСО-4Н-ПИР1ЗДО (1,2-ct) пиримидин-7-карбоновой кислоты с т.йл. 14314бЧ. Пример 7. 2-транс-(2-фенил этенил)-3-метил-6,7-метилен-4-оксо-4Н-ПИРИДО (1,2-а) пиридин-7-карбоновую кислоту (0,8 г) смешивают с метилиодидом (0,55 г) и безводным KjCGj (0,65 г) в диметилформамиде (7 мл) при перемешивании при комнатной температуре в течение 4 ч. После разбавления смесью лед - вода образующийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовьшают из ацетона, получают 0,5 г метилового эфира 2-транс-(2-фенШ1этенил)-3-метнп-6,7-метипен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-) пиримидуш-7-карбоновой кислоты с т.пл. 164-165с. АналоГ гчно получают следующие соединения:метиловый эфир 2-транс-(2-фенил-. этенил)-3-этил-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-о|) пиримидин-7-карбоновой кислоты с т.пл. 194-195 С; мстиловьвй эфир 2-транс-(2-фенш1этенил)-3-бутил-6,7-метилен-4-оксот -4Н-ПИРИДО (1,2-с|) пиримидин-7-карбоновой кислоты с т.пл. 112-113С; метиловый эфир 2-транс-f2-(2,5-диметоксифенил)этенил -3-пропил-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-е) пиримидин-7-карбоновой кислоты с т.пл. 117-120С; метиловый эфир 2-транс-С2-(3-меIтоксифенил)этеншт -З-этил-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-ci) пиримидин-7-карбоновой кислоты с т.пл. 143-146 С. Пример 8. Аналогично примерам 6 и 7 и используя соответственно этанол или этил иодид, получают следующие соединения: этиловый эфир 2-транс-(2-фенилэтенил)-3-этил-6,7-метилен-4-оксо-4НПиридо (1,2-е.) пиримидин-7-карбоновой кислоты; кислоты; этиловьй эфир 2-транс- 2-(2-метипфенил)-этенил -З-этил-6,7-метилен-4-ОКСО-4Н-ПИРИДО (1,2-а) пиримидин-7-карбоновой кислоты; этиловый эфир 2-транс- 2-(3-метоксифенил)-этенил -З-этил-6,7-метилен-4-ОКСО-4Н-ПИРИДО (1,2-с) пиримидин-7-карбоновой кислоты с т.пл. 123125° С; этилов)1Й эфир 2-транс-С2-(2-метилфенил)-этенш1 -З-пропил-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-сл) пиримидин-7-карбоновой кислоты. Пример 9. Аналогично примерам 6 и 7 получают иэопропиловые. н-гексиловые и н-рктиловые эфиры следующих соединений: 2-транс-(2-фенилэтенил)-3-этил-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,) пиримидин-7-карбоновой -кислоты; 2-транс-f2-(2-метилфенил)-этенил -З-зтил-б,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пйримидин-7-карбоновой кислоты; 2-транс- 2-(2-метилфенш1)-этенил -3-пропш1-6,7-метилен-4-окс.о-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-7-ка боновой кислоты; 2-транс- С2-(3-метоксифенил)-этенил}-3-этил-6, 7-мeтилeн 4-oкco-4J -пиpидo 1, пиримидин-7-карбоновой кислоты. Пример 10. 2-транс-С2-(2-метилфенил)-этенил}-3-пропил-4-окс -4И-ПИРИДО (1,2-а) ПИРИМИДИН-7-карбоновую кислоту (3,6 г) смешивают с 1-хлор-2-(диэтиламине)этаном (2,7 t и безводным К200-} (2,8 г) в диметил формамиде (40 мл) при перемешивании при 50 С и вьщерживают 8 ч при пере мешивании и этой же температуре. По ле разбавления водой образующийся осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции, после перекристаллизации из изопропиловог эфира получают 2,1 г 2-диэтиламиноэтилового эфира 2-транс- 2-(2-метш1 фенш1)-этенш1 -3-пропил-4-оксо-4Нгпиридо (1,) пиримидин-7-карбоновой кислоты. Аналогично получают следующие соединения: 2-(диэтиламино)-этиловый эфир 2-транс- 2-(2-метилфенил)-этенил -З-пропил-6,7-метилен-4-6ксо-4Н-пиридо (1,2-0) пиримидин-7-карбоновой кислоты; 2-(диэтиламино)этш1овьй эфир 2-транс- 2-(2-метилфенш1)-этенш1 -3-этил-6,7-метш1ен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-У-карбоновой кислоты;2(диэтиламино)этиловьй эфир 2-транс- 2-(3-метоксифенил)-этенил}-З-этил-6,7-ме ;ш1ен-4-оксо-4Н-пирид (1,2-а) ,пиримидин-7-карбоновой кислоты;2-(диэтиламино)этиловый эфир 2-транс- 2-(2,3-диметоксифенил)этенШ1 -3-этил-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-7-карбоновой кислоты. ЯМР (DMSO ,97 (трипл.). СН - СН, N .. СН - CHj , 0,95-1,30 (мультипл.) (6,7 метилен. протон и -CHi-CHj), 2,54 (квартет) ( П, 2,70 (трипл.) CHj (-О-СН -СН.,-N) , 2,4-2,8 (мультипл.) (6,7-метилен. протон и ), 3,81 (синглет) (-ОСН,), 3,88 (сингл) (-ОСН), 4,22 (трипл) (0-CH4 -CHi-Ji 4,78 (дубл. дубл.) (С-6-протон), 6,38 (дубл.) (С-9 протон), 7,18 (дубл.) (С-8 протон), 7,39 (дубл.) (Н„-винил протон), ,07 (1 -винил, протон), 7,18 - 7,46 (мульт.) (фенил, протоны). Пример 11. 2-транс- 2-(2,3-диметоксифенил)-этенил |-3-этил-4-ОКСО-4Н-ПИРИДО (1,2-а) пиримидин-7-карбоновую кислоту (1,2 г) смешивают с хлористым тионилом (0,6 мл) в диоксане (20 мл) и затем кипятят 3ч, после чего смесь упаривают в вакууме. Остаток растворяют в диоксане (60 мл), и в этот раствор вносят 2-(диэтиламино) этанол (1,2 г) и перемешивают 20 ч при комнатной температуре.. После разбавления водой осадок отфильтровывают, растворяют в ацетоне (100 мл) и обрабатывают стехиометрическим количеством раствора хлористого водорода в простом эфире, образующийся осадок отфильтровывают, промывают этиловым эфиром и растворяют в воде. После подщелачивания карбонатом калия, фильтра.ции и кристаллизации из ацетона получают 0,6 г 2-(диэтиламино) этилового эфира 2-транс-С2-(2,3-диметоксифенил)-этенш1 |-3-этш1-4-Оксо-4Н-пиридо (1,2-С() пиримидин-7-карбоновой кислоты с т.лл. 148-150с. Аналогично получают 2-(диэтиламино)этиловый эфир 2-транс- 2-(2,3-диметоксифеннл)-этенш1 /-3-этил-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) иримИдин-7-карбоновой кислоты, спектр МР (DMSO d6): 0,97 (триплет) CHj-CHj 0,95-1,30 (мультипл.) , (6,7-метш1еновый.протон и ), ,54 (квартет) /.-/CHi-CHji о -,п .-CHjv (триплет) (0-CH4 -CH7,-N.), 2,4-2,8 (мультиплет) (6,7-метиленовьй проон и -СН5.-СНз), 3,81 (сингл) (-ОСНз), 3,88 (сингл.), (ОСИ,). ,22 (трипл.) (-O-CHj-CHi-NX), 4,78 (дубл. убл.) (С-6 протон), 6,38 (дубл.) С 9-протон), 7,18 (дубл.) (С-8 проон), 7,39 (дубл.) (Н -виниловый проон), 8,07 (Н -виниловый протон), ,18 - 7,46 (мультиплет) (фенильные ротоны). , П р и м а р 12. 2-транс-С2-(2метилфенил)-этенйл -З-пропнл-4-оксо4Н-ПИРИДО-(1,2-м) пиримидин-7-кар19 115804520

боновую кислоту (5 г) обрабатываютнилД-3-пропил-А-оксо-4Н-пиридо

раствором бикарбоната натрия (1,25 г)(1,2-а) пиримидин-7-карбоновой кисв воде (15 мл) при до полноголоты (3,9 г) с т.пл. 300 С.

растворения осадка. После охлажде-Аналогично получают натриевую

ния до 5°С образуется осадок, кото-5 соль 2-транс- 2-(3-метоксифенил)-эт«

рый отфильтровывают и промываютнил1-3-этил-6,7-метилен-4-оксо-ДНсмесью лед-вода. Получают натриевую-пиридо (1,2-с) пиримидин-7-карбоносоль 2-транс-С2-(2-метилфенил)-эте-вой кислоты, т.пл. (разл.).

Способ получения производных пиридо